Flutamide

La flutamide è un antiandrogeno non steroideo orale del gruppo delle anilidi. Il carcinoma prostatico è sensibile agli androgeni e risponde a un trattamento che contrasta gli androgeni o ne elimina la fonte, ad esempio la castrazione. Negli studi sugli animali la flutamide ha potenti effetti antiandrogenici e, somministrata insieme a castrazione chirurgica o medica, sopprime sia l’attività androgenica testicolare sia quella surrenalica.

Meccanismo d’azione

• Blocco del recettore degli androgeni: la flutamide si lega al recettore degli androgeni e blocca l’azione del testosterone, sia quello endogeno sia quello somministrato.
• Inibizione della captazione degli androgeni: agisce inibendo la captazione degli androgeni e/o il legame nucleare dell’androgeno nei tessuti bersaglio, e inibisce la sintesi di DNA stimolata dal testosterone nella prostata.
• Livelli ormonali: nei pazienti non castrati, la flutamide tende ad aumentare le concentrazioni plasmatiche di testosterone ed estradiolo.
• Uso prima del trattamento radicale: negli studi clinici sulla flutamide con agonisti dell’LHRH come terapia neoadiuvante del carcinoma prostatico localizzato prima di chirurgia radicale o radioterapia, non è stato dimostrato un aumento della sopravvivenza, ma le dimensioni del tumore si sono ridotte, la morbilità e le sequele chirurgiche sono diminuite e la progressione della malattia è stata ritardata.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la flutamide è ben assorbita dopo somministrazione orale e il cibo non influisce sull’assorbimento.
• Metabolismo: la conversione in metaboliti è rapida ed estesa; almeno sei sono stati identificati nel plasma fino a 8 ore dopo una dose. Il principale metabolita plasmatico è un derivato alfa-idrossilato biologicamente attivo (2-idrossiflutamide), che rappresentava il 23% della radioattività plasmatica un’ora dopo la somministrazione e raggiunge il picco circa 2 ore dopo la dose. Il CYP1A2 è il principale enzima che converte la flutamide in questo metabolita attivo. Il principale metabolita urinario è il 2-ammino-5-nitro-4-(trifluorometil)fenolo.
• Distribuzione: la flutamide è legata per il 94–96% alle proteine plasmatiche e il suo metabolita attivo per il 92–94%.
• Eliminazione: l’emivita plasmatica del metabolita attivo è di circa 6 ore negli adulti e di 8 ore nei volontari sani anziani. Circa il 45% di una dose viene escreto nelle urine e il 2% nelle feci durante i primi due giorni, e il metabolismo e l’escrezione sono sostanzialmente completi entro due giorni. La flutamide non viene rimossa dalla dialisi.
• Popolazioni speciali: la compromissione renale o epatica può modificare la farmacocinetica della flutamide e la dose necessaria, ma i requisiti non sono stati stabiliti.

Carcinoma prostatico avanzato in cui è indicata la soppressione degli effetti del testosterone:

• Trattamento iniziale: in associazione a un agonista dell’LHRH.
• Terapia adiuvante: nei pazienti trattati con un agonista dell’LHRH o sottoposti a castrazione chirurgica.

• Ipersensibilità alla flutamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni riportate più spesso con la flutamide da sola negli studi clinici sono ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, talvolta con galattorrea; scompaiono quando il trattamento viene interrotto o la dose ridotta. Con un agonista dell’LHRH, le reazioni più frequenti sono vampate di calore, diminuzione della libido, impotenza, diarrea, nausea e vomito. Ad eccezione della diarrea, queste si verificano con una frequenza simile anche con i soli agonisti dell’LHRH, e l’elevata frequenza di ginecomastia osservata con la sola flutamide si riduce notevolmente nell’associazione. La flutamide comporta un basso rischio cardiovascolare, significativamente inferiore a quello del dietilstilbestrolo. L’RCP elenca le reazioni separatamente per la flutamide da sola e per la flutamide con un agonista dell’LHRH.

Flutamide da sola

Molto comuni (≥1/10): ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, talvolta con galattorrea.

Comuni (≥1/100, <1/10): aumento dell’appetito; insonnia; diarrea, nausea, vomito; affaticamento; disfunzione epatica transitoria.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): herpes zoster; edema, ecchimosi, linfedema; sindrome simil-lupica; anoressia; ansia, depressione; capogiro; visione offuscata; disturbo gastrico, dolore di tipo ulceroso, bruciore di stomaco, stipsi; prurito; cefalea, debolezza, malessere, sete, dolore toracico.

Molto rari (<1/10.000): neoplasia mammaria nell’uomo (sono stati segnalati due casi di tumore maligno della mammella); epatite; fotosensibilità.

Non nota: prolungamento dell’intervallo QT.

Anche la diminuzione della libido e la riduzione della conta spermatica sono elencate per la flutamide da sola; la tabella dell’RCP ne riporta le frequenze.

Flutamide con un agonista dell’LHRH

Molto comuni (≥1/10): vampate di calore, diminuzione della libido, impotenza; diarrea, nausea, vomito.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): anemia, leucopenia, edema, trombocitopenia; anoressia; depressione, ansia; sonnolenza, stato confusionale, nervosismo; ipertensione; disturbi gastrointestinali aspecifici; ittero; eritema; sintomi neuromuscolari; sintomi genitourinari; ginecomastia; irritazione in sede di iniezione; test di funzionalità epatica anomali, aumento dell’azoto ureico ematico e della creatinina sierica.

Molto rari (<1/10.000): anemia emolitica, anemia macrocitica, metemoglobinemia, solfemoglobinemia; iperglicemia e peggioramento del diabete mellito; malattia polmonare interstiziale; ittero colestatico, encefalopatia epatica, necrosi epatica, decessi dopo grave danno epatico; fotosensibilità, eritema, ulcerazione, eruzioni bollose, necrolisi epidermica; cambiamento del colore delle urine in ambra o giallo-verde.

• Anticoagulanti orali: nei pazienti in trattamento a lungo termine con anticoagulanti orali, il tempo di protrombina è aumentato dopo l’inizio della monoterapia con flutamide. Si raccomanda uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina e la dose dell’anticoagulante può richiedere un aggiustamento.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT o possono causare torsioni di punta: l’uso insieme alla flutamide richiede un’attenta valutazione, perché anche la terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. L’RCP cita, tra gli altri, gli antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide), gli antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina e gli antipsicotici.
• Teofillina: sono state riportate concentrazioni plasmatiche di teofillina più elevate nei pazienti che ricevevano flutamide. La teofillina è metabolizzata principalmente dal CYP1A2, il principale enzima che converte la flutamide nel suo metabolita attivo 2-idrossiflutamide.
• Cibo: le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

La flutamide si assume per via orale ed è destinata solo agli uomini.

Dose raccomandata

• 250 mg (una compressa) tre volte al giorno, a intervalli di 8 ore.
• Con un agonista dell’LHRH: iniziare la flutamide 1–3 giorni prima dell’agonista dell’LHRH determina una maggiore riduzione dell’incidenza e della gravità della riacutizzazione sintomatica dell’agonista. Si raccomanda pertanto di iniziare con una compressa tre volte al giorno contemporaneamente all’agonista dell’LHRH oppure 24 ore o più prima di esso, e poi di continuare con la stessa dose.
• Con radioterapia o chirurgia: l’RCP consiglia di iniziare la flutamide otto settimane prima della radioterapia e di continuare per tutta la sua durata, oppure dodici settimane prima della prostatectomia.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale o epatica: la flutamide è ampiamente metabolizzata nel fegato ed eliminata principalmente dai reni. La compromissione può alterarne la farmacocinetica e la dose necessaria, ma i requisiti posologici non sono stati stabiliti. Non viene rimossa dalla dialisi.
• Donne e bambini: la flutamide non è indicata nelle donne e l’RCP non fornisce una posologia pediatrica.

Danno epatico e monitoraggio della funzione epatica

• Prima del trattamento: la flutamide non deve essere iniziata nei pazienti le cui transaminasi sieriche superano da 2 a 3 volte il limite superiore della norma.
• Che cosa è stato riportato: anomalie delle transaminasi e ittero colestatico, nonché necrosi epatica ed encefalopatia epatica. Le alterazioni epatiche sono state in genere reversibili dopo la sospensione del trattamento o la riduzione della dose, ma sono stati segnalati decessi dopo grave danno epatico in pazienti trattati con flutamide.
• Monitoraggio: in tutti i pazienti devono essere considerati test periodici della funzione epatica. Gli esami di laboratorio appropriati devono essere eseguiti mensilmente durante i primi 4 mesi, periodicamente in seguito e al primo sintomo o segno di disfunzione epatica (ad esempio prurito, urine scure, perdita di appetito persistente, ittero, dolorabilità nella parte superiore destra dell’addome o sintomi simil-influenzali inspiegabili).
• Quando interrompere: la flutamide deve essere interrotta se il paziente presenta evidenza di laboratorio di danno epatico o ittero (in assenza di metastasi epatiche confermate da biopsia), o se le transaminasi sieriche superano da 2 a 3 volte il limite superiore della norma, anche nei pazienti senza sintomi.

Solo per gli uomini

La flutamide è indicata solo nei pazienti di sesso maschile.

Livelli ormonali, conta spermatica, ritenzione di liquidi e colore delle urine

• Nei pazienti che non hanno subito castrazione medica o chirurgica, la flutamide tende ad aumentare testosterone ed estradiolo plasmatici, e durante il trattamento a lungo termine si deve considerare la determinazione della conta spermatica.
• Può verificarsi ritenzione di liquidi, per cui la flutamide viene usata con cautela nelle cardiopatie.
• Le urine possono cambiare colore, dall’ambra al giallo-verde.

Intervallo QT

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con anamnesi di prolungamento del QT o fattori di rischio per esso, e in quelli che assumono medicinali che potrebbero prolungarlo, il medico valuta il beneficio rispetto al rischio, compresa la possibilità di torsioni di punta, prima di iniziare la flutamide.

Gravidanza, allattamento e fertilità

L’RCP indica che queste sezioni non sono applicabili, perché la flutamide non è indicata nelle donne. Per gli uomini, la riduzione della conta spermatica è elencata tra gli effetti indesiderati (vedere sopra).

Eccipienti

• Lattosio: ogni compressa contiene 221,7 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
• Sodio: ogni compressa contiene meno di 23 mg (1 mmol) di sodio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

L’RCP indica che questa sezione non è applicabile. Capogiro, sonnolenza e visione offuscata sono elencati tra gli effetti indesiderati rari.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Le compresse sono confezionate in blister di PVC-PVDC/alluminio da 50 o 84 compresse. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx). La flutamide si assume a casa, quindi viene fornita al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Il monitoraggio della funzione epatica (mensile durante i primi 4 mesi, poi periodico) fa parte del trattamento.