Флутамид

Флутамид — пероральный нестероидный антиандроген из группы анилидов. Рак предстательной железы чувствителен к андрогенам и отвечает на лечение, которое противодействует андрогенам или устраняет их источник, например кастрацию. В исследованиях на животных флутамид оказывает выраженное антиандрогенное действие, а при совместном применении с хирургической или медикаментозной кастрацией подавляет андрогенную активность как яичек, так и надпочечников.

Механизм действия

• Блокада андрогенового рецептора: флутамид связывается с андрогеновым рецептором и блокирует действие тестостерона — как собственного, так и вводимого.
• Подавление захвата андрогенов: действует, подавляя захват андрогенов и/или ядерное связывание андрогена в тканях-мишенях, а также подавляет стимулируемый тестостероном синтез ДНК в предстательной железе.
• Уровни гормонов: у пациентов, не подвергавшихся кастрации, флутамид имеет тенденцию повышать концентрации тестостерона и эстрадиола в плазме.
• Применение перед радикальным лечением: в клинических исследованиях флутамида с агонистами ЛГРГ в качестве неоадъювантной терапии локализованной карциномы предстательной железы перед радикальной операцией или лучевой терапией повышение выживаемости не было показано, но размер опухоли уменьшался, заболеваемость и хирургические последствия снижались, а прогрессирование заболевания замедлялось.

Фармакокинетика

• Всасывание: флутамид хорошо всасывается после приёма внутрь, и пища не влияет на всасывание.
• Метаболизм: превращение в метаболиты происходит быстро и в значительной степени; не менее шести из них были выявлены в плазме до 8 часов после приёма дозы. Основной метаболит в плазме — биологически активное альфа-гидроксилированное производное (2-гидроксифлутамид), которое через один час после приёма составляло 23 % радиоактивности плазмы и достигает пика примерно через 2 часа после приёма дозы. CYP1A2 — основной фермент, превращающий флутамид в этот активный метаболит. Основной метаболит в моче — 2-амино-5-нитро-4-(трифторметил)фенол.
• Распределение: флутамид на 94–96 % связан с белками плазмы, а его активный метаболит — на 92–94 %.
• Выведение: период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет около 6 часов у взрослых и 8 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. Около 45 % дозы выводится с мочой и 2 % — с калом в течение первых двух дней, а метаболизм и выведение по существу завершаются в течение двух дней. Флутамид не удаляется при диализе.
• Особые группы пациентов: нарушение функции почек или печени может изменять фармакокинетику флутамида и необходимую дозу, но потребности не установлены.

Распространённая карцинома предстательной железы, при которой показано подавление эффектов тестостерона:

• Начальное лечение: в комбинации с агонистом ЛГРГ.
• Адъювантная терапия: у пациентов, получающих лечение агонистом ЛГРГ или перенёсших хирургическую кастрацию.

• Гиперчувствительность к флутамиду или к любому из вспомогательных веществ.

Реакции, о которых в клинических исследованиях сообщалось чаще всего при применении одного флутамида, — гинекомастия и/или болезненность молочных желёз, иногда с галактореей; они исчезают после прекращения лечения или снижения дозы. При применении с агонистом ЛГРГ наиболее частые реакции — приливы жара, снижение либидо, импотенция, диарея, тошнота и рвота. За исключением диареи, они встречаются и при применении одних агонистов ЛГРГ с аналогичной частотой, а высокая частота гинекомастии, наблюдаемая при применении одного флутамида, в комбинации значительно снижается. Флутамид сопряжён с низким сердечно-сосудистым риском, значительно более низким, чем у диэтилстильбэстрола. В SmPC реакции перечислены отдельно для одного флутамида и для флутамида с агонистом ЛГРГ.

Один флутамид

Очень частые (≥1/10): гинекомастия и/или болезненность молочных желёз, иногда с галактореей.

Частые (≥1/100 до <1/10): повышенный аппетит; бессонница; диарея, тошнота, рвота; утомляемость; преходящее нарушение функции печени.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): опоясывающий герпес; отёк, экхимозы, лимфедема; волчаночноподобный синдром; анорексия; тревога, депрессия; головокружение; нечёткость зрения; дискомфорт в желудке, боль язвенного типа, изжога, запор; зуд; головная боль, слабость, недомогание, жажда, боль в груди.

Очень редкие (<1/10 000): новообразование молочной железы у мужчин (сообщалось о двух случаях злокачественной опухоли молочной железы); гепатит; фоточувствительность.

Частота неизвестна: удлинение интервала QT.

Снижение либидо и уменьшение количества сперматозоидов также указаны для одного флутамида; частота этих реакций приведена в таблице SmPC.

Флутамид с агонистом ЛГРГ

Очень частые (≥1/10): приливы жара, снижение либидо, импотенция; диарея, тошнота, рвота.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анемия, лейкопения, отёк, тромбоцитопения; анорексия; депрессия, тревога; сонливость, спутанность сознания, нервозность; артериальная гипертензия; неспецифические желудочно-кишечные расстройства; желтуха; эритема; нервно-мышечные симптомы; мочеполовые симптомы; гинекомастия; раздражение в месте инъекции; отклонения результатов печёночных проб от нормы, повышение азота мочевины крови и креатинина сыворотки.

Очень редкие (<1/10 000): гемолитическая анемия, макроцитарная анемия, метгемоглобинемия, сульфгемоглобинемия; гипергликемия и ухудшение течения сахарного диабета; интерстициальное заболевание лёгких; холестатическая желтуха, печёночная энцефалопатия, некроз печени, случаи смерти после тяжёлого повреждения печени; фоточувствительность, эритема, изъязвление, буллёзные высыпания, эпидермальный некролиз; изменение цвета мочи на янтарный или жёлто-зелёный.

• Пероральные антикоагулянты: у пациентов, длительно получавших пероральные антикоагулянты, протромбиновое время увеличилось после начала монотерапии флутамидом. Рекомендуется тщательный контроль протромбинового времени, и дозу антикоагулянта может потребоваться скорректировать.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT или способные вызывать тахикардию типа «пируэт»: одновременное применение с флутамидом требует тщательной оценки, поскольку терапия андрогенной депривации также может удлинять интервал QT. В SmPC, среди прочих, названы антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотические средства.
• Теофиллин: у пациентов, получавших флутамид, сообщалось о более высоких концентрациях теофиллина в плазме. Теофиллин метаболизируется главным образом CYP1A2 — основным ферментом, превращающим флутамид в его активный метаболит 2-гидроксифлутамид.
• Пища: таблетки можно принимать как с пищей, так и без неё.

Флутамид принимают внутрь, он предназначен только для мужчин.

Рекомендуемая доза

• 250 мг (одна таблетка) три раза в сутки с интервалом 8 часов.
• С агонистом ЛГРГ: начало приёма флутамида за 1–3 дня до агониста ЛГРГ приводит к более выраженному снижению частоты и тяжести симптоматического обострения, вызываемого агонистом. Поэтому рекомендуется начинать приём по одной таблетке три раза в сутки либо одновременно с агонистом ЛГРГ, либо за 24 часа или более до него, а затем продолжать в той же дозе.
• С лучевой терапией или операцией: в SmPC рекомендуется начинать приём флутамида за восемь недель до лучевой терапии и продолжать на протяжении всего её курса либо за двенадцать недель до простатэктомии.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек или печени: флутамид в значительной степени метаболизируется в печени и выводится главным образом почками. Нарушение функции может изменять его фармакокинетику и необходимую дозу, но потребности в дозе не установлены. Он не удаляется при диализе.
• Женщины и дети: флутамид не показан женщинам, и в SmPC нет режима дозирования для детей.

Повреждение печени и контроль функции печени

• Перед лечением: не следует начинать приём флутамида у пациентов, у которых сывороточные трансаминазы превышают верхнюю границу нормы в 2–3 раза.
• О чём сообщалось: отклонения показателей трансаминаз и холестатическая желтуха, а также некроз печени и печёночная энцефалопатия. Изменения печени, как правило, были обратимы после прекращения лечения или снижения дозы, но у пациентов, получавших флутамид, сообщалось о случаях смерти после тяжёлого повреждения печени.
• Контроль: у всех пациентов следует рассмотреть периодические исследования функции печени. Соответствующие лабораторные исследования следует проводить ежемесячно в течение первых 4 месяцев, далее периодически, а также при первом симптоме или признаке нарушения функции печени (например, зуде, тёмной моче, стойкой потере аппетита, желтухе, болезненности в правом верхнем отделе живота или необъяснимых гриппоподобных симптомах).
• Когда прекращать: приём флутамида необходимо прекратить, если у пациента имеются лабораторные признаки повреждения печени или желтуха (при отсутствии метастазов в печени, подтверждённых биопсией), либо если сывороточные трансаминазы превышают верхнюю границу нормы в 2–3 раза, даже у пациентов без симптомов.

Только для мужчин

Флутамид показан только пациентам мужского пола.

Уровни гормонов, количество сперматозоидов, задержка жидкости и цвет мочи

• У пациентов, которым не проводилась медикаментозная или хирургическая кастрация, флутамид имеет тенденцию повышать уровни тестостерона и эстрадиола в плазме, а при длительном лечении следует рассмотреть определение количества сперматозоидов.
• Может возникать задержка жидкости, поэтому флутамид применяют с осторожностью при заболеваниях сердца.
• Цвет мочи может изменяться — от янтарного до жёлто-зелёного.

Интервал QT

Терапия андрогенной депривации может удлинять интервал QT. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или факторами риска его удлинения, а также у принимающих препараты, которые могут его удлинять, врач перед началом приёма флутамида сопоставляет пользу и риск, включая возможность развития тахикардии типа «пируэт».

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

В SmPC указано, что эти разделы неприменимы, поскольку флутамид не показан женщинам. У мужчин сниженное количество сперматозоидов указано среди побочных эффектов (см. выше).

Вспомогательные вещества

• Лактоза: каждая таблетка содержит 221,7 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать этот препарат не следует.
• Натрий: каждая таблетка содержит менее 23 мг (1 ммоль) натрия, то есть по существу не содержит натрия.

Влияние на вождение

В SmPC указано, что этот раздел неприменим. Головокружение, сонливость и нечёткость зрения указаны среди редких побочных эффектов.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Таблетки выпускаются в блистерах из ПВХ-ПВДХ/алюминия по 50 или 84 таблетки. Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Флутамид принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. Контроль функции печени (ежемесячно в течение первых 4 месяцев, затем периодически) входит в состав лечения.