Флутамід

Флутамід — пероральний нестероїдний антиандроген із групи анілідів. Рак передміхурової залози чутливий до андрогенів і відповідає на лікування, яке протидіє андрогенам або усуває їхнє джерело, наприклад кастрацію. У дослідженнях на тваринах флутамід має потужну антиандрогенну дію, а при застосуванні разом із хірургічною чи медикаментозною кастрацією пригнічує андрогенну активність як яєчок, так і надниркових залоз.

Механізм дії

• Блокада андрогенового рецептора: флутамід зв’язується з андрогеновим рецептором і блокує дію тестостерону — як власного, так і введеного.
• Пригнічення захоплення андрогенів: діє, пригнічуючи захоплення андрогенів та/або ядерне зв’язування андрогену в тканинах-мішенях, а також пригнічує стимульований тестостероном синтез ДНК у передміхуровій залозі.
• Рівні гормонів: у пацієнтів, яким не проводили кастрацію, флутамід має тенденцію підвищувати концентрації тестостерону та естрадіолу в плазмі.
• Застосування перед радикальним лікуванням: у клінічних дослідженнях флутаміду з агоністами ЛГРГ як неоад’ювантної терапії локалізованої карциноми передміхурової залози перед радикальною операцією або променевою терапією підвищення виживаності не було показано, але розмір пухлини зменшувався, захворюваність і хірургічні наслідки знижувалися, а прогресування захворювання уповільнювалося.

Фармакокінетика

• Всмоктування: флутамід добре всмоктується після перорального прийому, а їжа не впливає на всмоктування.
• Метаболізм: перетворення на метаболіти відбувається швидко й у значному обсязі; щонайменше шість із них було виявлено в плазмі до 8 годин після прийому дози. Основний метаболіт у плазмі — біологічно активне альфа-гідроксильоване похідне (2-гідроксифлутамід), яке через одну годину після прийому становило 23 % радіоактивності плазми і досягає піку приблизно через 2 години після прийому дози. CYP1A2 — основний фермент, що перетворює флутамід на цей активний метаболіт. Основний метаболіт у сечі — 2-аміно-5-нітро-4-(трифторметил)фенол.
• Розподіл: флутамід на 94–96 % зв’язаний з білками плазми, а його активний метаболіт — на 92–94 %.
• Виведення: період напіввиведення активного метаболіту з плазми становить близько 6 годин у дорослих і 8 годин у здорових добровольців літнього віку. Близько 45 % дози виводиться із сечею і 2 % — з калом протягом перших двох днів, а метаболізм і виведення по суті завершуються протягом двох днів. Флутамід не виводиться при діалізі.
• Особливі групи пацієнтів: порушення функції нирок або печінки може змінювати фармакокінетику флутаміду та необхідну дозу, але потреби не встановлені.

Поширена карцинома передміхурової залози, при якій показане пригнічення ефектів тестостерону:

• Початкове лікування: у комбінації з агоністом ЛГРГ.
• Ад’ювантна терапія: у пацієнтів, які отримують лікування агоністом ЛГРГ або яким проведено хірургічну кастрацію.

• Гіперчутливість до флутаміду або до будь-якої з допоміжних речовин.

Реакції, про які в клінічних дослідженнях повідомляли найчастіше при застосуванні самого флутаміду, — гінекомастія та/або болючість молочних залоз, іноді з галактореєю; вони зникають після припинення лікування або зниження дози. При застосуванні з агоністом ЛГРГ найчастіші реакції — припливи жару, зниження лібідо, імпотенція, діарея, нудота й блювання. За винятком діареї, вони трапляються і при застосуванні самих агоністів ЛГРГ з подібною частотою, а висока частота гінекомастії, що спостерігається при застосуванні самого флутаміду, у комбінації значно знижується. Флутамід несе низький серцево-судинний ризик, значно нижчий, ніж у діетилстильбестролу. У SmPC реакції перелічено окремо для самого флутаміду та для флутаміду з агоністом ЛГРГ.

Лише флутамід

Дуже часті (≥1/10): гінекомастія та/або болючість молочних залоз, іноді з галактореєю.

Часті (≥1/100 до <1/10): підвищений апетит; безсоння; діарея, нудота, блювання; втомлюваність; минуще порушення функції печінки.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): оперізувальний герпес; набряк, екхімози, лімфедема; вовчакоподібний синдром; анорексія; тривога, депресія; запаморочення; нечіткість зору; дискомфорт у шлунку, біль виразкового типу, печія, запор; свербіж; головний біль, слабкість, нездужання, спрага, біль у грудях.

Дуже рідкісні (<1/10 000): новоутворення молочної залози в чоловіків (повідомлялося про два випадки злоякісної пухлини молочної залози); гепатит; фоточутливість.

Частота невідома: подовження інтервалу QT.

Зниження лібідо та зменшення кількості сперматозоїдів також зазначені для самого флутаміду; частоту цих реакцій наведено в таблиці SmPC.

Флутамід з агоністом ЛГРГ

Дуже часті (≥1/10): припливи жару, зниження лібідо, імпотенція; діарея, нудота, блювання.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анемія, лейкопенія, набряк, тромбоцитопенія; анорексія; депресія, тривога; сонливість, сплутаність свідомості, нервозність; артеріальна гіпертензія; неспецифічні шлунково-кишкові розлади; жовтяниця; еритема; нервово-м’язові симптоми; сечостатеві симптоми; гінекомастія; подразнення в місці ін’єкції; відхилення результатів печінкових проб від норми, підвищення азоту сечовини крові та креатиніну сироватки.

Дуже рідкісні (<1/10 000): гемолітична анемія, макроцитарна анемія, метгемоглобінемія, сульфгемоглобінемія; гіперглікемія та погіршення перебігу цукрового діабету; інтерстиційне захворювання легень; холестатична жовтяниця, печінкова енцефалопатія, некроз печінки, смертельні випадки після тяжкого ушкодження печінки; фоточутливість, еритема, виразкування, бульозні висипання, епідермальний некроліз; зміна кольору сечі на бурштиновий або жовто-зелений.

• Пероральні антикоагулянти: у пацієнтів, які тривало приймали пероральні антикоагулянти, протромбіновий час збільшився після початку монотерапії флутамідом. Рекомендується ретельний контроль протромбінового часу, а дозу антикоагулянта може знадобитися скоригувати.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT або можуть спричиняти тахікардію типу «пірует»: одночасне застосування з флутамідом потребує ретельної оцінки, оскільки терапія андрогенної депривації також може подовжувати інтервал QT. У SmPC, серед іншого, названо антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід), антиаритмічні засоби класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин та антипсихотичні засоби.
• Теофілін: повідомлялося про вищі концентрації теофіліну в плазмі в пацієнтів, які отримували флутамід. Теофілін метаболізується переважно CYP1A2 — основним ферментом, що перетворює флутамід на його активний метаболіт 2-гідроксифлутамід.
• Їжа: таблетки можна приймати як з їжею, так і без неї.

Флутамід приймають внутрішньо, він призначений лише для чоловіків.

Рекомендована доза

• 250 мг (одна таблетка) тричі на добу з інтервалом 8 годин.
• З агоністом ЛГРГ: початок прийому флутаміду за 1–3 дні до агоніста ЛГРГ призводить до більш вираженого зменшення частоти й тяжкості симптоматичного загострення, спричиненого агоністом. Тому рекомендується починати прийом по одній таблетці тричі на добу або одночасно з агоністом ЛГРГ, або за 24 години чи більше до нього, а потім продовжувати в тій самій дозі.
• З променевою терапією або операцією: у SmPC рекомендовано починати прийом флутаміду за вісім тижнів до променевої терапії та продовжувати протягом усього її курсу або за дванадцять тижнів до простатектомії.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок або печінки: флутамід значною мірою метаболізується в печінці та виводиться переважно нирками. Порушення функції може змінювати його фармакокінетику та необхідну дозу, але потреби в дозі не встановлені. Він не виводиться при діалізі.
• Жінки та діти: флутамід не показаний жінкам, а в SmPC немає режиму дозування для дітей.

Ушкодження печінки та контроль функції печінки

• Перед лікуванням: не слід починати прийом флутаміду в пацієнтів, у яких сироваткові трансамінази перевищують верхню межу норми у 2–3 рази.
• Про що повідомлялося: відхилення показників трансаміназ і холестатична жовтяниця, а також некроз печінки та печінкова енцефалопатія. Зміни в печінці, як правило, були оборотними після припинення лікування або зниження дози, але в пацієнтів, які отримували флутамід, повідомлялося про смертельні випадки після тяжкого ушкодження печінки.
• Контроль: у всіх пацієнтів слід розглянути періодичні дослідження функції печінки. Відповідні лабораторні дослідження слід проводити щомісяця протягом перших 4 місяців, далі періодично, а також при першому симптомі або ознаці порушення функції печінки (наприклад, свербіж, темна сеча, стійка втрата апетиту, жовтяниця, болючість у правій верхній частині живота або незрозумілі грипоподібні симптоми).
• Коли припиняти: прийом флутаміду необхідно припинити, якщо в пацієнта є лабораторні ознаки ушкодження печінки або жовтяниця (за відсутності метастазів у печінці, підтверджених біопсією), або якщо сироваткові трансамінази перевищують верхню межу норми у 2–3 рази, навіть у пацієнтів без симптомів.

Лише для чоловіків

Флутамід показаний лише пацієнтам чоловічої статі.

Рівні гормонів, кількість сперматозоїдів, затримка рідини та колір сечі

• У пацієнтів, яким не проводили медикаментозну чи хірургічну кастрацію, флутамід має тенденцію підвищувати рівні тестостерону та естрадіолу в плазмі, а при тривалому лікуванні слід розглянути визначення кількості сперматозоїдів.
• Може виникати затримка рідини, тому флутамід застосовують з обережністю при захворюваннях серця.
• Колір сечі може змінюватися — від бурштинового до жовто-зеленого.

Інтервал QT

Терапія андрогенної депривації може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів з подовженням інтервалу QT в анамнезі або факторами ризику його подовження, а також у тих, хто приймає препарати, що можуть його подовжувати, лікар перед початком прийому флутаміду зіставляє користь і ризик, включно з можливістю розвитку тахікардії типу «пірует».

Вагітність, годування груддю та фертильність

У SmPC зазначено, що ці розділи не застосовні, оскільки флутамід не показаний жінкам. У чоловіків зменшення кількості сперматозоїдів указане серед побічних ефектів (див. вище).

Допоміжні речовини

• Лактоза: кожна таблетка містить 221,7 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати цей препарат не слід.
• Натрій: кожна таблетка містить менше ніж 23 мг (1 ммоль) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на водіння

У SmPC зазначено, що цей розділ не застосовний. Запаморочення, сонливість і нечіткість зору зазначені серед рідкісних побічних ефектів.

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Таблетки випускаються в блістерах із ПВХ-ПВДХ/алюмінію по 50 або 84 таблетки. Зберігати в недоступному для дітей місці.

5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Флутамід приймають удома, тому його постачають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом. Контроль функції печінки (щомісяця протягом перших 4 місяців, далі періодично) є частиною лікування.