Flutamide

Le flutamide est un antiandrogène non stéroïdien oral du groupe des anilides. Le cancer de la prostate est sensible aux androgènes et répond à un traitement qui s’oppose aux androgènes ou supprime leur source, par exemple la castration. Dans les études chez l’animal, le flutamide a de puissants effets antiandrogéniques et, administré avec une castration chirurgicale ou médicale, il supprime à la fois l’activité androgénique testiculaire et surrénalienne.

Mécanisme d’action

• Blocage du récepteur des androgènes : le flutamide se lie au récepteur des androgènes et bloque l’action de la testostérone, qu’elle soit endogène ou administrée.
• Inhibition de la captation des androgènes : il agit en inhibant la captation des androgènes et/ou la liaison nucléaire de l’androgène dans les tissus cibles, et il inhibe la synthèse d’ADN stimulée par la testostérone dans la prostate.
• Taux hormonaux : chez les patients non castrés, le flutamide tend à augmenter les concentrations plasmatiques de testostérone et d’estradiol.
• Utilisation avant un traitement radical : dans les essais cliniques du flutamide avec des agonistes de la LHRH en traitement néoadjuvant du carcinome localisé de la prostate avant une chirurgie radicale ou une radiothérapie, une augmentation de la survie n’a pas été démontrée, mais la taille de la tumeur a diminué, la morbidité et les séquelles chirurgicales ont été réduites et la progression de la maladie a été retardée.

Pharmacocinétique

• Absorption : le flutamide est bien absorbé après administration orale, et les aliments n’affectent pas l’absorption.
• Métabolisme : la conversion en métabolites est rapide et importante ; au moins six ont été identifiés dans le plasma jusqu’à 8 heures après une dose. Le principal métabolite plasmatique est un dérivé alpha-hydroxylé biologiquement actif (2-hydroxyflutamide), qui représentait 23 % de la radioactivité plasmatique une heure après l’administration et atteint son pic environ 2 heures après la dose. Le CYP1A2 est la principale enzyme qui convertit le flutamide en ce métabolite actif. Le principal métabolite urinaire est le 2-amino-5-nitro-4-(trifluorométhyl)phénol.
• Distribution : le flutamide est lié à 94–96 % aux protéines plasmatiques et son métabolite actif à 92–94 %.
• Élimination : la demi-vie plasmatique du métabolite actif est d’environ 6 heures chez l’adulte et de 8 heures chez les volontaires sains âgés. Environ 45 % d’une dose sont excrétés dans les urines et 2 % dans les fèces pendant les deux premiers jours, et le métabolisme et l’excrétion sont pratiquement terminés en deux jours. Le flutamide n’est pas éliminé par dialyse.
• Populations particulières : une insuffisance rénale ou hépatique peut modifier la pharmacocinétique du flutamide et la dose nécessaire, mais les besoins n’ont pas été établis.

Carcinome de la prostate avancé pour lequel la suppression des effets de la testostérone est indiquée :

• Traitement initial : en association à un agoniste de la LHRH.
• Traitement adjuvant : chez les patients traités par un agoniste de la LHRH ou ayant subi une castration chirurgicale.

• Hypersensibilité au flutamide ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus souvent rapportées avec le flutamide seul dans les études cliniques sont une gynécomastie et/ou une sensibilité mammaire, parfois avec galactorrhée ; elles disparaissent à l’arrêt du traitement ou après réduction de la dose. Avec un agoniste de la LHRH, les réactions les plus fréquentes sont les bouffées de chaleur, la baisse de la libido, l’impuissance, la diarrhée, les nausées et les vomissements. À l’exception de la diarrhée, elles surviennent aussi avec les agonistes de la LHRH seuls à une fréquence similaire, et le taux élevé de gynécomastie observé avec le flutamide seul diminue fortement dans l’association. Le flutamide comporte un faible risque cardiovasculaire, significativement inférieur à celui du diéthylstilbestrol. Le RCP énumère les réactions séparément pour le flutamide seul et pour le flutamide avec un agoniste de la LHRH.

Flutamide seul

Très fréquents (≥1/10) : gynécomastie et/ou sensibilité mammaire, parfois avec galactorrhée.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : augmentation de l’appétit ; insomnie ; diarrhée, nausées, vomissements ; fatigue ; dysfonctionnement hépatique transitoire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : zona ; œdème, ecchymoses, lymphœdème ; syndrome de type lupus ; anorexie ; anxiété, dépression ; sensations vertigineuses ; vision trouble ; gêne gastrique, douleur de type ulcéreux, brûlures d’estomac, constipation ; prurit ; céphalées, faiblesse, malaise, soif, douleur thoracique.

Très rares (<1/10 000) : néoplasme mammaire chez l’homme (deux cas de tumeur maligne du sein ont été rapportés) ; hépatite ; photosensibilité.

Fréquence indéterminée : allongement de l’intervalle QT.

La baisse de la libido et la diminution du nombre de spermatozoïdes figurent aussi pour le flutamide seul ; le tableau du RCP en donne les fréquences.

Flutamide avec un agoniste de la LHRH

Très fréquents (≥1/10) : bouffées de chaleur, baisse de la libido, impuissance ; diarrhée, nausées, vomissements.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : anémie, leucopénie, œdème, thrombocytopénie ; anorexie ; dépression, anxiété ; somnolence, confusion, nervosité ; hypertension ; troubles gastro-intestinaux non spécifiques ; ictère ; érythème ; symptômes neuromusculaires ; symptômes génito-urinaires ; gynécomastie ; irritation au site d’injection ; anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation de l’azote uréique sanguin et de la créatinine sérique.

Très rares (<1/10 000) : anémie hémolytique, anémie macrocytaire, méthémoglobinémie, sulfhémoglobinémie ; hyperglycémie et aggravation du diabète sucré ; pneumopathie interstitielle ; ictère cholestatique, encéphalopathie hépatique, nécrose hépatique, décès après une lésion hépatique grave ; photosensibilité, érythème, ulcération, éruptions bulleuses, nécrolyse épidermique ; changement de la couleur des urines en ambre ou en jaune-vert.

• Anticoagulants oraux : chez les patients sous anticoagulants oraux au long cours, le temps de prothrombine a augmenté après l’instauration d’une monothérapie par flutamide. Une surveillance étroite du temps de prothrombine est recommandée, et la dose de l’anticoagulant peut devoir être ajustée.
• Médicaments qui allongent l’intervalle QT ou peuvent provoquer des torsades de pointes : leur utilisation avec le flutamide demande une évaluation attentive, car le traitement par privation androgénique peut aussi allonger l’intervalle QT. Le RCP cite, entre autres, les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques.
• Théophylline : des concentrations plasmatiques de théophylline plus élevées ont été rapportées chez des patients recevant du flutamide. La théophylline est principalement métabolisée par le CYP1A2, la principale enzyme qui convertit le flutamide en son métabolite actif, le 2-hydroxyflutamide.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments.

Le flutamide se prend par voie orale et est réservé aux hommes.

Dose recommandée

• 250 mg (un comprimé) trois fois par jour, à intervalles de 8 heures.
• Avec un agoniste de la LHRH : débuter le flutamide 1–3 jours avant l’agoniste de la LHRH entraîne une plus grande réduction de l’incidence et de la gravité de la poussée symptomatique de l’agoniste. Il est donc recommandé de commencer un comprimé trois fois par jour, soit en même temps que l’agoniste de la LHRH, soit 24 heures ou plus avant celui-ci, puis de poursuivre à la même dose.
• Avec une radiothérapie ou une chirurgie : le RCP conseille de commencer le flutamide huit semaines avant la radiothérapie et de le poursuivre pendant toute sa durée, ou douze semaines avant la prostatectomie.

Populations particulières

• Insuffisance rénale ou hépatique : le flutamide est largement métabolisé dans le foie et éliminé principalement par les reins. Une insuffisance peut modifier sa pharmacocinétique et la dose nécessaire, mais les besoins en dose n’ont pas été établis. Il n’est pas éliminé par dialyse.
• Femmes et enfants : le flutamide n’est pas indiqué chez la femme, et le RCP ne donne aucune posologie pédiatrique.

Atteinte hépatique et surveillance de la fonction hépatique

• Avant le traitement : le flutamide ne doit pas être débuté chez les patients dont les transaminases sériques dépassent 2 à 3 fois la limite supérieure de la normale.
• Ce qui a été rapporté : anomalies des transaminases et ictère cholestatique, ainsi que nécrose hépatique et encéphalopathie hépatique. Les modifications hépatiques étaient généralement réversibles après l’arrêt du traitement ou la réduction de la dose, mais des décès ont été rapportés après une lésion hépatique grave chez des patients traités par flutamide.
• Surveillance : des tests périodiques de la fonction hépatique doivent être envisagés chez tous les patients. Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés tous les mois pendant les 4 premiers mois, puis périodiquement, et dès le premier symptôme ou signe de dysfonctionnement hépatique (par exemple démangeaisons, urines foncées, perte d’appétit persistante, jaunisse, sensibilité dans la partie supérieure droite de l’abdomen ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués).
• Quand arrêter : le flutamide doit être arrêté si le patient présente des signes biologiques de lésion hépatique ou un ictère (en l’absence de métastases hépatiques confirmées par biopsie), ou si les transaminases sériques dépassent 2 à 3 fois la limite supérieure de la normale, même chez les patients sans symptômes.

Réservé aux hommes

Le flutamide est indiqué uniquement chez les patients de sexe masculin.

Taux hormonaux, numération des spermatozoïdes, rétention hydrique et couleur des urines

• Chez les patients n’ayant pas subi de castration médicale ou chirurgicale, le flutamide tend à augmenter la testostérone et l’estradiol plasmatiques, et la détermination de la numération des spermatozoïdes doit être envisagée pendant un traitement au long cours.
• Une rétention hydrique peut survenir ; le flutamide est donc utilisé avec prudence en cas de maladie cardiaque.
• Les urines peuvent changer de couleur, de l’ambre au jaune-vert.

Intervalle QT

Le traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT. Chez les patients ayant des antécédents d’allongement du QT ou des facteurs de risque d’allongement du QT, et chez ceux qui prennent des médicaments pouvant l’allonger, le médecin évalue le bénéfice par rapport au risque, y compris le risque de torsades de pointes, avant de débuter le flutamide.

Grossesse, allaitement et fertilité

Le RCP indique que ces rubriques ne s’appliquent pas, car le flutamide n’est pas indiqué chez la femme. Chez l’homme, la diminution de la numération des spermatozoïdes figure parmi les effets indésirables (voir ci-dessus).

Excipients

• Lactose : chaque comprimé contient 221,7 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• Sodium : chaque comprimé contient moins de 23 mg (1 mmol) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le RCP indique que cette rubrique ne s’applique pas. Les sensations vertigineuses, la somnolence et la vision trouble figurent parmi les effets indésirables rares.

Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Les comprimés sont présentés en plaquettes PVC-PVDC/aluminium de 50 ou 84 comprimés. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le flutamide se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. La surveillance de la fonction hépatique (tous les mois pendant les 4 premiers mois, puis périodiquement) fait partie du traitement.