Flutamida

La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo oral del grupo de las anilidas. El cáncer de próstata es sensible a los andrógenos y responde a un tratamiento que contrarresta los andrógenos o elimina su fuente, por ejemplo la castración. En estudios en animales, la flutamida tiene potentes efectos antiandrogénicos y, administrada junto con la castración quirúrgica o médica, suprime tanto la actividad androgénica testicular como la suprarrenal.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor de andrógenos: la flutamida se une al receptor de andrógenos y bloquea la acción de la testosterona, tanto la propia del organismo como la administrada.
• Inhibición de la captación de andrógenos: actúa inhibiendo la captación de andrógenos y/o la unión nuclear del andrógeno en los tejidos diana, e inhibe la síntesis de ADN estimulada por la testosterona en la próstata.
• Concentraciones hormonales: en los pacientes que no han sido castrados, la flutamida tiende a elevar las concentraciones plasmáticas de testosterona y estradiol.
• Uso antes del tratamiento radical: en ensayos clínicos de flutamida con agonistas de la LHRH como tratamiento neoadyuvante del carcinoma de próstata localizado antes de la cirugía radical o la radioterapia, no se demostró un aumento de la supervivencia, pero el tamaño del tumor disminuyó, la morbilidad y las secuelas quirúrgicas se redujeron y la progresión de la enfermedad se retrasó.

Farmacocinética

• Absorción: la flutamida se absorbe bien tras su administración por vía oral, y los alimentos no afectan a la absorción.
• Metabolismo: la conversión en metabolitos es rápida y extensa; se identificaron al menos seis en el plasma hasta 8 horas después de una dosis. El principal metabolito plasmático es un derivado alfa-hidroxilado biológicamente activo (2-hidroxiflutamida), que representó el 23 % de la radiactividad plasmática una hora después de la administración y alcanza su máximo unas 2 horas después de la dosis. La CYP1A2 es la principal enzima que convierte la flutamida en este metabolito activo. El principal metabolito urinario es el 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometil)fenol.
• Distribución: la flutamida se une en un 94–96 % a las proteínas plasmáticas y su metabolito activo en un 92–94 %.
• Eliminación: la semivida plasmática del metabolito activo es de unas 6 horas en adultos y de 8 horas en voluntarios sanos de edad avanzada. Aproximadamente el 45 % de una dosis se excreta en la orina y el 2 % en las heces durante los dos primeros días, y el metabolismo y la excreción están prácticamente completos en dos días. La flutamida no se elimina mediante diálisis.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal o hepática puede modificar la farmacocinética de la flutamida y la dosis necesaria, pero no se han establecido los requisitos.

Carcinoma de próstata avanzado en el que está indicada la supresión de los efectos de la testosterona:

• Tratamiento inicial: en combinación con un agonista de la LHRH.
• Tratamiento adyuvante: en pacientes que están siendo tratados con un agonista de la LHRH o que han sido sometidos a una castración quirúrgica.

• Hipersensibilidad a la flutamida o a alguno de los excipientes.

Las reacciones notificadas con más frecuencia con flutamida sola en los estudios clínicos son ginecomastia y/o sensibilidad mamaria, a veces con galactorrea; desaparecen al suspender el tratamiento o al reducir la dosis. Con un agonista de la LHRH, las reacciones más frecuentes son sofocos, disminución de la libido, impotencia, diarrea, náuseas y vómitos. Salvo la diarrea, estas también aparecen con los agonistas de la LHRH solos con una frecuencia similar, y la elevada tasa de ginecomastia observada con flutamida sola disminuye mucho en la combinación. La flutamida conlleva un riesgo cardiovascular bajo, significativamente menor que el del dietilestilbestrol. La ficha técnica enumera las reacciones por separado para la flutamida sola y para la flutamida con un agonista de la LHRH.

Flutamida sola

Muy frecuentes (≥1/10): ginecomastia y/o sensibilidad mamaria, a veces con galactorrea.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): aumento del apetito; insomnio; diarrea, náuseas, vómitos; fatiga; disfunción hepática transitoria.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): herpes zóster; edema, equimosis, linfedema; síndrome similar al lupus; anorexia; ansiedad, depresión; mareo; visión borrosa; molestias gástricas, dolor de tipo ulceroso, ardor de estómago, estreñimiento; prurito; cefalea, debilidad, malestar general, sed, dolor torácico.

Muy raros (<1/10.000): neoplasia de mama en varones (se notificaron dos casos de tumor maligno de mama); hepatitis; fotosensibilidad.

Frecuencia no conocida: prolongación del intervalo QT.

La disminución de la libido y la disminución del recuento de espermatozoides también figuran para la flutamida sola; la tabla de la ficha técnica indica sus frecuencias.

Flutamida con un agonista de la LHRH

Muy frecuentes (≥1/10): sofocos, disminución de la libido, impotencia; diarrea, náuseas, vómitos.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): anemia, leucopenia, edema, trombocitopenia; anorexia; depresión, ansiedad; somnolencia, confusión, nerviosismo; hipertensión; trastornos gastrointestinales inespecíficos; ictericia; eritema; síntomas neuromusculares; síntomas genitourinarios; ginecomastia; irritación en el lugar de la inyección; pruebas de función hepática anormales, aumento del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica.

Muy raros (<1/10.000): anemia hemolítica, anemia macrocítica, metahemoglobinemia, sulfohemoglobinemia; hiperglucemia y empeoramiento de la diabetes mellitus; enfermedad pulmonar intersticial; ictericia colestásica, encefalopatía hepática, necrosis hepática, muertes tras una lesión hepática grave; fotosensibilidad, eritema, ulceración, erupciones ampollosas, necrólisis epidérmica; cambio del color de la orina a ámbar o amarillo verdoso.

• Anticoagulantes orales: en pacientes en tratamiento prolongado con anticoagulantes orales, el tiempo de protrombina aumentó después de iniciar la monoterapia con flutamida. Se recomienda una vigilancia estrecha del tiempo de protrombina, y puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT o pueden causar torsade de pointes: su uso junto con flutamida requiere una evaluación cuidadosa, porque el tratamiento de privación de andrógenos también puede prolongar el intervalo QT. La ficha técnica menciona, entre otros, los antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida), los antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), la metadona, el moxifloxacino y los antipsicóticos.
• Teofilina: se han notificado concentraciones plasmáticas de teofilina más altas en pacientes que recibían flutamida. La teofilina se metaboliza principalmente por la CYP1A2, la principal enzima que convierte la flutamida en su metabolito activo 2-hidroxiflutamida.
• Alimentos: los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

La flutamida se toma por vía oral y es solo para hombres.

Dosis recomendada

• 250 mg (un comprimido) tres veces al día, a intervalos de 8 horas.
• Con un agonista de la LHRH: iniciar la flutamida 1–3 días antes del agonista de la LHRH produce una mayor reducción de la incidencia y la gravedad de la exacerbación sintomática del agonista. Por ello se recomienda iniciar un comprimido tres veces al día, bien al mismo tiempo que el agonista de la LHRH, bien 24 horas o más antes, y continuar después con la misma dosis.
• Con radioterapia o cirugía: la ficha técnica aconseja iniciar la flutamida ocho semanas antes de la radioterapia y continuar durante toda su duración, o doce semanas antes de la prostatectomía.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal o hepática: la flutamida se metaboliza ampliamente en el hígado y se elimina principalmente por los riñones. La insuficiencia puede alterar su farmacocinética y la dosis necesaria, pero no se han establecido los requisitos de dosis. No se elimina mediante diálisis.
• Mujeres y niños: la flutamida no está indicada en mujeres, y la ficha técnica no da una posología pediátrica.

Daño hepático y vigilancia de la función hepática

• Antes del tratamiento: no debe iniciarse la flutamida en pacientes cuyas transaminasas séricas superen entre 2 y 3 veces el límite superior de la normalidad.
• Lo que se ha notificado: anomalías de las transaminasas e ictericia colestásica, así como necrosis hepática y encefalopatía hepática. Las alteraciones hepáticas fueron en general reversibles tras suspender el tratamiento o reducir la dosis, pero se han notificado muertes tras una lesión hepática grave en pacientes tratados con flutamida.
• Vigilancia: debe considerarse la realización de pruebas periódicas de la función hepática en todos los pacientes. Deben realizarse las pruebas de laboratorio adecuadas mensualmente durante los primeros 4 meses, periódicamente después y ante el primer síntoma o signo de disfunción hepática (por ejemplo, picor, orina oscura, pérdida de apetito persistente, ictericia, dolor a la palpación en la parte superior derecha del abdomen o síntomas gripales inexplicados).
• Cuándo suspender: la flutamida debe suspenderse si el paciente presenta evidencia analítica de lesión hepática o ictericia (en ausencia de metástasis hepáticas confirmadas por biopsia), o si las transaminasas séricas superan entre 2 y 3 veces el límite superior de la normalidad, incluso en pacientes sin síntomas.

Solo para hombres

La flutamida está indicada solo en pacientes varones.

Concentraciones hormonales, recuento de espermatozoides, retención de líquidos y color de la orina

• En los pacientes que no se han sometido a castración médica o quirúrgica, la flutamida tiende a elevar la testosterona y el estradiol plasmáticos, y debe considerarse la determinación del recuento de espermatozoides durante el tratamiento a largo plazo.
• Puede producirse retención de líquidos, por lo que la flutamida se usa con precaución en las cardiopatías.
• La orina puede cambiar de color, de ámbar a amarillo verdoso.

Intervalo QT

El tratamiento de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT. En pacientes con antecedentes de prolongación del QT o con factores de riesgo de la misma, y en los que toman medicamentos que podrían prolongarlo, el médico sopesa el beneficio frente al riesgo, incluida la posibilidad de torsade de pointes, antes de iniciar la flutamida.

Embarazo, lactancia y fertilidad

La ficha técnica indica que estos apartados no son aplicables, porque la flutamida no está indicada en mujeres. En los hombres, la disminución del recuento de espermatozoides figura entre los efectos adversos (véase más arriba).

Excipientes

• Lactosa: cada comprimido contiene 221,7 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
• Sodio: cada comprimido contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

La ficha técnica indica que este apartado no es aplicable. El mareo, la somnolencia y la visión borrosa figuran entre los efectos adversos raros.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. Los comprimidos se presentan en blísteres de PVC-PVDC/aluminio de 50 u 84 comprimidos. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). La flutamida se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica. La vigilancia de la función hepática (mensual durante los primeros 4 meses y después periódica) forma parte del tratamiento.