Flutamid

Flutamid ist ein orales nichtsteroidales Antiandrogen aus der Gruppe der Anilide. Prostatakrebs ist androgenempfindlich und spricht auf eine Behandlung an, die den Androgenen entgegenwirkt oder ihre Quelle beseitigt, zum Beispiel die Kastration. In Tierstudien hat Flutamid starke antiandrogene Wirkungen, und zusammen mit einer chirurgischen oder medikamentösen Kastration gegeben unterdrückt es sowohl die testikuläre als auch die adrenale Androgenaktivität.

Wirkmechanismus

• Blockade des Androgenrezeptors: Flutamid bindet an den Androgenrezeptor und blockiert die Wirkung sowohl des körpereigenen als auch des verabreichten Testosterons.
• Hemmung der Androgenaufnahme: Es wirkt, indem es die Androgenaufnahme und/oder die nukleäre Bindung von Androgen in den Zielgeweben hemmt, und es hemmt die durch Testosteron stimulierte DNA-Synthese in der Prostata.
• Hormonspiegel: Bei Patienten, die nicht kastriert wurden, neigt Flutamid dazu, die Plasmakonzentrationen von Testosteron und Östradiol zu erhöhen.
• Anwendung vor einer radikalen Behandlung: In klinischen Studien mit Flutamid und LHRH-Agonisten als neoadjuvanter Therapie bei lokalisiertem Prostatakarzinom vor einer radikalen Operation oder Strahlentherapie ließ sich kein Anstieg des Überlebens nachweisen, aber die Tumorgröße nahm ab, Morbidität und chirurgische Folgeerscheinungen gingen zurück, und das Fortschreiten der Erkrankung wurde verzögert.

Pharmakokinetik

• Resorption: Flutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert, und Nahrung beeinflusst die Resorption nicht.
• Metabolismus: Die Umwandlung in Metabolite erfolgt rasch und in großem Umfang; bis zu 8 Stunden nach einer Dosis wurden im Plasma mindestens sechs identifiziert. Der wichtigste Plasmametabolit ist ein biologisch aktives alpha-hydroxyliertes Derivat (2-Hydroxyflutamid), das eine Stunde nach der Einnahme 23 % der Plasmaradioaktivität ausmachte und etwa 2 Stunden nach der Dosis seinen Höchstwert erreicht. CYP1A2 ist das wichtigste Enzym, das Flutamid in diesen aktiven Metaboliten umwandelt. Der wichtigste Urinmetabolit ist 2-Amino-5-nitro-4-(trifluormethyl)phenol.
• Verteilung: Flutamid ist zu 94–96 % an Plasmaproteine gebunden, sein aktiver Metabolit zu 92–94 %.
• Elimination: Die Plasmahalbwertszeit des aktiven Metaboliten beträgt bei Erwachsenen etwa 6 Stunden und bei gesunden älteren Probanden 8 Stunden. Etwa 45 % einer Dosis werden in den ersten zwei Tagen im Urin und 2 % im Stuhl ausgeschieden, und Metabolismus und Ausscheidung sind innerhalb von zwei Tagen im Wesentlichen abgeschlossen. Flutamid wird durch Dialyse nicht entfernt.
• Besondere Patientengruppen: Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung kann die Pharmakokinetik von Flutamid und die erforderliche Dosis verändern, der Bedarf ist jedoch nicht festgelegt.

Fortgeschrittenes Prostatakarzinom, bei dem eine Unterdrückung der Testosteronwirkungen angezeigt ist:

• Initialbehandlung: in Kombination mit einem LHRH-Agonisten.
• Adjuvante Therapie: bei Patienten, die mit einem LHRH-Agonisten behandelt werden oder bei denen eine chirurgische Kastration durchgeführt wurde.

• Überempfindlichkeit gegen Flutamid oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Reaktionen unter Flutamid allein sind Gynäkomastie und/oder Druckempfindlichkeit der Brust, manchmal mit Galaktorrhö; sie verschwinden, wenn die Behandlung abgesetzt oder die Dosis verringert wird. Mit einem LHRH-Agonisten sind die häufigsten Reaktionen Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Mit Ausnahme der Diarrhö treten diese auch unter LHRH-Agonisten allein in ähnlicher Häufigkeit auf, und die hohe Rate an Gynäkomastie unter Flutamid allein sinkt in der Kombination stark. Flutamid birgt ein geringes kardiovaskuläres Risiko, das deutlich niedriger ist als das von Diethylstilbestrol. Die Fachinformation führt die Reaktionen getrennt für Flutamid allein und für Flutamid mit einem LHRH-Agonisten auf.

Flutamid allein

Sehr häufig (≥1/10): Gynäkomastie und/oder Druckempfindlichkeit der Brust, manchmal mit Galaktorrhö.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): gesteigerter Appetit; Schlaflosigkeit; Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen; Müdigkeit; vorübergehende Leberfunktionsstörung.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Herpes zoster; Ödem, Ekchymose, Lymphödem; lupusähnliches Syndrom; Anorexie; Angst, Depression; Schwindel; verschwommenes Sehen; Magenbeschwerden, ulkusartige Schmerzen, Sodbrennen, Verstopfung; Pruritus; Kopfschmerzen, Schwäche, Unwohlsein, Durst, Brustschmerzen.

Sehr selten (<1/10.000): Neoplasma der Brust beim Mann (über zwei Fälle eines bösartigen Brusttumors wurde berichtet); Hepatitis; Photosensibilität.

Nicht bekannt: Verlängerung des QT-Intervalls.

Verminderte Libido und verminderte Spermienzahl sind für Flutamid allein ebenfalls aufgeführt; die Tabelle der Fachinformation nennt ihre Häufigkeiten.

Flutamid mit einem LHRH-Agonisten

Sehr häufig (≥1/10): Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz; Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Anämie, Leukopenie, Ödem, Thrombozytopenie; Anorexie; Depression, Angst; Somnolenz, Verwirrtheit, Nervosität; Hypertonie; unspezifische Magen-Darm-Störungen; Gelbsucht; Erythem; neuromuskuläre Symptome; urogenitale Symptome; Gynäkomastie; Reizung an der Injektionsstelle; abnorme Leberfunktionstests, erhöhter Harnstoff-Stickstoff im Blut und erhöhtes Serumkreatinin.

Sehr selten (<1/10.000): hämolytische Anämie, makrozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie; Hyperglykämie und Verschlechterung eines Diabetes mellitus; interstitielle Lungenerkrankung; cholestatischer Ikterus, hepatische Enzephalopathie, Lebernekrose, Todesfälle nach schwerer Leberschädigung; Photosensibilität, Erythem, Ulzeration, bullöse Eruptionen, epidermale Nekrolyse; Veränderung der Urinfarbe zu bernsteinfarben oder gelbgrün.

• Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit oralen Antikoagulanzien stieg die Prothrombinzeit, nachdem eine Flutamid-Monotherapie begonnen worden war. Eine engmaschige Überwachung der Prothrombinzeit wird empfohlen, und die Dosis des Antikoagulans muss gegebenenfalls angepasst werden.
• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes verursachen können: Die gleichzeitige Anwendung mit Flutamid erfordert eine sorgfältige Bewertung, da auch eine Androgenentzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann. Die Fachinformation nennt unter anderem Antiarrhythmika der Klasse IA (zum Beispiel Chinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (zum Beispiel Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.
• Theophyllin: Bei Patienten, die Flutamid erhielten, wurden höhere Theophyllin-Plasmakonzentrationen berichtet. Theophyllin wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert, das wichtigste Enzym, das Flutamid in seinen aktiven Metaboliten 2-Hydroxyflutamid umwandelt.
• Nahrungsmittel: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Flutamid wird oral eingenommen und ist nur für Männer bestimmt.

Empfohlene Dosis

• 250 mg (eine Tablette) dreimal täglich im Abstand von 8 Stunden.
• Mit einem LHRH-Agonisten: Der Beginn von Flutamid 1–3 Tage vor dem LHRH-Agonisten führt zu einer stärkeren Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrads des symptomatischen Flare-ups des Agonisten. Daher wird empfohlen, mit einer Tablette dreimal täglich entweder gleichzeitig mit dem LHRH-Agonisten oder 24 Stunden oder mehr davor zu beginnen und dann mit derselben Dosis fortzufahren.
• Mit Strahlentherapie oder Operation: Die Fachinformation rät, Flutamid acht Wochen vor einer Strahlentherapie zu beginnen und für deren Dauer fortzusetzen, oder zwölf Wochen vor einer Prostatektomie.

Besondere Patientengruppen

• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Flutamid wird in der Leber weitgehend metabolisiert und überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Eine Funktionsstörung kann die Pharmakokinetik und die erforderliche Dosis verändern, der Dosisbedarf ist jedoch nicht festgelegt. Es wird durch Dialyse nicht entfernt.
• Frauen und Kinder: Flutamid ist bei Frauen nicht angezeigt, und die Fachinformation enthält keine Dosierung für Kinder.

Leberschädigung und Überwachung der Leberfunktion

• Vor der Behandlung: Mit Flutamid soll nicht begonnen werden bei Patienten, deren Serumtransaminasen das 2- bis 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs überschreiten.
• Was berichtet wurde: Auffälligkeiten der Transaminasen und cholestatischer Ikterus sowie Lebernekrose und hepatische Enzephalopathie. Die Leberveränderungen waren nach Absetzen der Behandlung oder Verringerung der Dosis in der Regel reversibel, doch wurden bei mit Flutamid behandelten Patienten Todesfälle nach schwerer Leberschädigung berichtet.
• Überwachung: Bei allen Patienten sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Betracht gezogen werden. Geeignete Laboruntersuchungen sollten in den ersten 4 Monaten monatlich, danach regelmäßig und beim ersten Symptom oder Zeichen einer Leberfunktionsstörung durchgeführt werden (zum Beispiel Juckreiz, dunkler Urin, anhaltender Appetitverlust, Gelbsucht, Druckschmerz im rechten Oberbauch oder unerklärliche grippeähnliche Symptome).
• Wann abzusetzen ist: Flutamid muss abgesetzt werden, wenn beim Patienten laborchemische Hinweise auf eine Leberschädigung oder Gelbsucht bestehen (sofern keine durch Biopsie gesicherten Lebermetastasen vorliegen) oder wenn die Serumtransaminasen das 2- bis 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs überschreiten, auch bei Patienten ohne Symptome.

Nur für Männer

Flutamid ist nur bei männlichen Patienten angezeigt.

Hormonspiegel, Spermienzahl, Flüssigkeitsretention und Urinfarbe

• Bei Patienten, die keine medikamentöse oder chirurgische Kastration hatten, neigt Flutamid dazu, Testosteron und Östradiol im Plasma zu erhöhen, und bei Langzeitbehandlung sollte eine Bestimmung der Spermienzahl in Betracht gezogen werden.
• Es kann zu Flüssigkeitsretention kommen; daher wird Flutamid bei Herzerkrankungen mit Vorsicht angewendet.
• Der Urin kann seine Farbe ändern, von bernsteinfarben bis gelbgrün.

QT-Intervall

Eine Androgenentzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren dafür sowie bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die es verlängern könnten, wägt der Arzt vor Beginn der Behandlung mit Flutamid den Nutzen gegen das Risiko ab, einschließlich der Möglichkeit von Torsade de pointes.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

Die Fachinformation gibt an, dass diese Abschnitte nicht zutreffen, da Flutamid bei Frauen nicht angezeigt ist. Bei Männern ist eine verminderte Spermienzahl unter den Nebenwirkungen aufgeführt (siehe oben).

Sonstige Bestandteile

• Lactose: Jede Tablette enthält 221,7 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• Natrium: Jede Tablette enthält weniger als 23 mg (1 mmol) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Die Fachinformation gibt an, dass dieser Abschnitt nicht zutrifft. Schwindel, Somnolenz und verschwommenes Sehen sind unter den seltenen Nebenwirkungen aufgeführt.

Nicht über 25 °C lagern. Die Tabletten sind in PVC-PVDC/Aluminium-Blistern zu 50 oder 84 Tabletten erhältlich. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

5 Jahre. Nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Flutamid wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Die Überwachung der Leberfunktion (in den ersten 4 Monaten monatlich, danach regelmäßig) gehört zur Behandlung.