Fluorouracyl

Fluorouracyl (5-FU) jest fluorowaną pirymidyną i cytostatycznym antymetabolitem. Jego struktura przypomina uracyl i tyminę, zasady występujące w kwasach nukleinowych, dlatego komórki przetwarzają go tymi samymi szlakami co zasady naturalne. Podany we wstrzyknięciu lub infuzji działa na szybko dzielące się komórki w całym organizmie. Stosowany w postaci kremu działa na nieprawidłowe komórki skóry w leczonym obszarze, w tym na zmiany zbyt małe, aby je zobaczyć, z mniejszym wpływem na komórki prawidłowe.

Mechanizm działania

• Syntaza tymidylanowa: uważa się, że głównym mechanizmem jest wiązanie dezoksyrybonukleotydowego metabolitu leku (FdUMP), wraz z kofaktorem folianowym N5,10-metylenotetrahydrofolianem, z syntazą tymidylanową. Powstający kowalencyjnie związany kompleks trójskładnikowy zatrzymuje przekształcanie uracylu w tymidylan, w efekcie synteza DNA i RNA zostaje zahamowana, a komórka ginie.
• Wbudowywanie w RNA: fluorouracyl może również wbudowywać się w RNA zamiast trifosforanu urydyny, tworząc wadliwy RNA, który zaburza obróbkę RNA i syntezę białek.
• Działanie antymetaboliczne: ponieważ przypomina tyminę, fluorouracyl zapobiega powstawaniu i wykorzystywaniu kwasów nukleinowych, co hamuje syntezę DNA i RNA i zatrzymuje wzrost. Działa głównie w fazie S cyklu komórkowego.
• Działanie miejscowe: na skórze reakcja na krem (zaczerwienienie, złuszczanie, powstawanie strupów i nadżerek, następnie gojenie) odzwierciedla działanie leku na komórki dysplastyczne w zmianach rogowacenia słonecznego.

Farmakokinetyka

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza jest niskie, wynosi około 8–12%.
• Metabolizm: głównie w wątrobie. Etapem ograniczającym szybkość jest przekształcenie w 5,6-dihydrofluorouracyl przez DPD, a produkty rozpadu (dwutlenek węgla, mocznik i α-fluoro-β-alanina) są nieaktywne.
• Eliminacja: okres półtrwania jest bardzo krótki, około 10–20 minut. Około 7–20% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 6 godzin, z czego ponad 90% w pierwszej godzinie; reszta jest metabolizowana.
• Szczególne grupy pacjentów: osoby z małą aktywnością DPD wolniej eliminują lek i są narażone na ciężką toksyczność (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Krem (Tolak 40 mg/g)

• Wchłanianie: niskie przez skórę. W badaniu wchłaniania ogólnoustrojowego u 21 pacjentów u 8 stężenia były niewykrywalne (poniżej 1 ng/ml). U pozostałych najwyższe stężenia obserwowano zazwyczaj 1 godzinę po zastosowaniu, a stężenia maksymalne wynosiły 1,1–7,4 ng/ml.
• Metabolizm: fluorouracyl może być przetwarzany szlakami katabolicznymi i anabolicznymi podobnymi do szlaków naturalnego uracylu. Etapem ograniczającym szybkość jest znów jego przekształcenie przez DPD.

Fluorouracyl jest dopuszczony do obrotu w dwóch postaciach o różnym zastosowaniu. Ich wskazania są wymienione oddzielnie i nie są wymienne.

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji (50 mg/ml), dorośli

• Rak jelita grubego: leczenie przerzutowego raka jelita grubego oraz leczenie uzupełniające raka okrężnicy i odbytnicy.
• Rak żołądka: leczenie zaawansowanego raka żołądka.
• Rak trzustki: leczenie zaawansowanego raka trzustki.
• Rak przełyku: leczenie zaawansowanego raka przełyku.
• Rak piersi: leczenie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi oraz leczenie uzupełniające operacyjnego pierwotnego inwazyjnego raka piersi.
• Rak głowy i szyi: leczenie miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi u pacjentów wcześniej nieleczonych oraz miejscowo nawrotowego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.

Krem (Tolak 40 mg/g), dorośli

• Rogowacenie słoneczne: miejscowe leczenie niehiperkeratotycznego, nieprzerostowego rogowacenia słonecznego (stopnia I i II w skali Olsena) twarzy, uszu i/lub skóry owłosionej głowy.

Inne miejscowe leki zawierające fluorouracyl (na przykład Efudix) są dopuszczone do obrotu na szczeblu krajowym z własnymi wskazaniami, mocami i schematami, których ta strona nie opisuje.

Krem (Tolak)

• Nadwrażliwość na fluorouracyl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Alergia na orzeszki ziemne lub soję (krem zawiera rafinowany olej arachidowy).
• Ciąża.
• Karmienie piersią.
• Połączenie z brywudyną, sorywudyną lub podobnymi substancjami, które są silnymi inhibitorami DPD i mogą znacznie zwiększać stężenie fluorouracylu we krwi oraz jego toksyczność.

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

• Znana nadwrażliwość na fluorouracyl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Potencjalnie ciężkie zakażenia, na przykład półpasiec lub ospa wietrzna.
• Ciężkie osłabienie organizmu.
• Zahamowanie czynności szpiku kostnego po radioterapii lub innym leczeniu przeciwnowotworowym.
• Leczenie choroby niezłośliwej.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Leczenie brywudyną, sorywudyną lub chemicznie spokrewnionymi analogami, które są silnymi inhibitorami DPD: fluorouracylu nie wolno stosować w ciągu 4 tygodni po nich.
• Znany całkowity niedobór DPD, w tym u pacjentów będących homozygotami pod względem niedoboru DPD.
• Karmienie piersią.

Obie postacie mają różne profile bezpieczeństwa i są opisane oddzielnie. Krem powoduje głównie reakcje miejscowe w leczonej skórze; wstrzyknięcie lub infuzja to lek cytotoksyczny o działaniu w całym organizmie.

Krem (Tolak 40 mg/g). Najczęstsze reakcje to reakcje miejscowe w leczonym obszarze, odzwierciedlające działanie leku na nieprawidłowe komórki: zaczerwienienie, złuszczanie lub suchość, obrzęk, powstawanie strupów, nadżerki, kłucie lub pieczenie oraz swędzenie. W badaniach kluczowych występowały u 62%–99% pacjentów, zależnie od objawu, i były łagodne u 17%–37%, umiarkowane u 22%–44% i ciężkie u 6%–38%. Były przemijające, osiągały szczyt po 4 tygodniach leczenia i ustępowały w ciągu 2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia.

Bardzo częste (≥1/10): miejscowe reakcje skórne w leczonym obszarze (zaczerwienienie, złuszczanie lub suchość, obrzęk, powstawanie strupów, nadżerki, kłucie lub pieczenie, swędzenie).

Częste (≥1/100 do <1/10): podrażnienie oka; podrażnienie, ból, reakcja, zaczerwienienie, swędzenie, zapalenie i obrzęk w miejscu podania.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): liszajec, zapalenie gardła; bezsenność; obrzęk oka, obrzęk wokół oczu (obrzęk okołooczodołowy), zwiększone łzawienie; dyskomfort w nosie; pęcherzyk na wardze (opryszczka), nudności; wysypka; krwawienie, nadżerka, zapalenie skóry, dyskomfort, suchość, mrowienie lub drętwienie (parestezje) oraz reakcja nadwrażliwości na światło w miejscu podania.

Częstość nieznana: reakcja nadwrażliwości. Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, reakcja typu opóźnionego, było zgłaszane przy stosowaniu miejscowych leków zawierających fluorouracyl oraz przy stosowaniu leku Tolak od czasu jego pierwszego dopuszczenia do obrotu.

Miejscowo stosowany fluorouracyl jest związany z reakcjami nadwrażliwości na światło, w tym z ciężkim oparzeniem słonecznym. W badaniach kluczowych jeden pacjent leczony lekiem Tolak (0,3%) zgłosił taką reakcję, podobnie jak jeden pacjent otrzymujący podłoże.

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Fluorouracyl stosowany ogólnoustrojowo jest lekiem cytotoksycznym, a jego główne działania toksyczne dotyczą szybko dzielących się tkanek. SmPC wymaga przed każdą dawką badania morfologii krwi oraz kontroli toksyczności żołądkowo-jelitowej i neurologicznej, co odzwierciedla te działania:

• Szpik kostny: spadek liczby białych krwinek i płytek krwi, który może wymagać przerwania leczenia.
• Przewód pokarmowy: zapalenie jamy ustnej (stomatitis), biegunka i krwawienie z przewodu pokarmowego.
• Układ nerwowy: toksyczność neurologiczna.
• Inne rozpoznane działania fluorouracylu stosowanego ogólnoustrojowo: nudności i wymioty, zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) oraz problemy z sercem, takie jak ból w klatce piersiowej i zaburzenia rytmu.
• Niedobór DPD: u osób ze zmniejszoną aktywnością DPD może rozwinąć się ciężka toksyczność.

Częstość ich występowania zależy od schematu i od innych leków łączonych z fluorouracylem. Częstości podano w SmPC stosowanego produktu.

• Brywudyna, sorywudyna i spokrewnione analogi: te przeciwwirusowe analogi nukleozydów są silnymi inhibitorami DPD, enzymu rozkładającego fluorouracyl. Przyjmowane z fluorouracylem mogą znacznie zwiększać jego stężenie we krwi i toksyczność. Takie połączenie jest przeciwwskazane przy obu postaciach. W przypadku wstrzyknięcia lub infuzji fluorouracylu nie wolno stosować w ciągu 4 tygodni po brywudynie, sorywudynie lub spokrewnionych lekach. W przypadku kremu leczenie lekiem przeciwwirusowym i miejscowe stosowanie leku Tolak muszą być oddzielone co najmniej 4 tygodniami.
• Inne leki (wstrzyknięcie lub infuzja): SmPC produktów z fluorouracylem stosowanym ogólnoustrojowo opisują dalsze interakcje, na przykład z warfaryną i innymi antykoagulantami z grupy kumaryn, z fenytoiną oraz z kwasem folinowym (który nasila zarówno działanie, jak i toksyczność fluorouracylu). Inne leki hamujące czynność szpiku kostnego oraz radioterapia nasilają jego wpływ na morfologię krwi. Należy sprawdzić SmPC stosowanego produktu.
• Krem: SmPC leku Tolak nie wymienia innych interakcji.

Obie postacie stosuje się w zupełnie różny sposób i ich dawek nie wolno nigdy mylić. Krem nakłada na skórę sam pacjent raz na dobę podczas krótkiej kuracji; wstrzyknięcie lub infuzja to lek cytotoksyczny podawany przez specjalistę, początkowo w szpitalu, według schematu dobranego do leczonego nowotworu. Inne miejscowe leki zawierające fluorouracyl (na przykład Efudix) mają własne moce i schematy we własnych SmPC, a poniższe wskazówki dotyczące kremu dotyczą wyłącznie leku Tolak 40 mg/g.

Krem (Tolak 40 mg/g): rogowacenie słoneczne

• Stosowanie: raz na dobę, w ilości wystarczającej do pokrycia cienką warstwą dotkniętego zmianami słonecznymi obszaru skóry twarzy i/lub uszu i/lub skóry owłosionej głowy, w tym miejsc, w których stwierdzono zmiany rogowacenia słonecznego. Krem rozprowadza się równomiernie, delikatnie masując opuszkami palców.
• Przed i po: obszar należy umyć, spłukać i osuszyć przed zastosowaniem, a po nim dokładnie umyć ręce.
• Czas trwania: 4 tygodnie, jeśli lek jest tolerowany. Jeśli dyskomfort jest silny lub reakcje skórne utrzymują się dłużej niż 4 tygodnie, proponuje się leczenie objawowe, takie jak środki zmiękczające skórę lub miejscowe kortykosteroidy.
• Ocena: efekt terapeutyczny ocenia się około 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.
• Powtórne leczenie: powtarzane kuracje nie były formalnie oceniane. W badaniach klinicznych ponowne leczenie rozpoczynano 7 do 13 miesięcy (średnio 9,4 miesiąca) po pierwszej kuracji. Lekarz decyduje, ile ponownych leczeń zastosować.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki od 65. roku życia.
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: bez dostosowania dawki.
• Dzieci: nie ma szczególnego zastosowania, ponieważ u dzieci nie rozwija się rogowacenie słoneczne, i brak danych.

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji (50 mg/ml): nowotwór

• Kto podaje: wyłącznie pod nadzorem lekarza z dużym doświadczeniem w leczeniu cytotoksycznym. Pacjenci są ściśle i często monitorowani, a przed każdym leczeniem rozważa się ryzyko i korzyści dla danego pacjenta. Pierwsze leczenie podaje się w szpitalu.
• Jak się podaje: dożylnie, jako wstrzyknięcie w bolusie, infuzja lub ciągła infuzja trwająca do kilku dni. Są to ogólne zalecenia, a bardziej aktualne podają wytyczne lokalne i międzynarodowe. Rozcieńczanie przed podaniem opisano w punkcie 6.6 SmPC.
• Dawka: nie ma jednej dawki. Dawka i harmonogram zależą od wybranego schematu, wskazania, stanu pacjenta i wcześniejszego leczenia. Schematy różnią się innymi lekami cytotoksycznymi łączonymi z fluorouracylem oraz dawką kwasu folinowego stosowanego razem z nim. Lekarz prowadzący decyduje o liczbie cykli na podstawie protokołów leczenia i wytycznych lokalnych, uwzględniając skuteczność leczenia i tolerancję u danego pacjenta.
• Zmniejszenie dawki: zalecane u pacjentów z kacheksją, po rozległym zabiegu operacyjnym w ciągu ostatnich 30 dni, z osłabioną czynnością szpiku kostnego lub z zaburzeniami czynności wątroby albo nerek.
• Monitorowanie: dorosłych i starszych pacjentów monitoruje się przed każdą dawką pod kątem toksyczności hematologicznej (liczba płytek krwi, leukocytów i granulocytów), toksyczności żołądkowo-jelitowej (zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) i toksyczności neurologicznej, a dawkę w razie potrzeby zmniejsza się lub wstrzymuje. Spadek liczby leukocytów do 3500/mm³ lub mniej i/lub płytek krwi do 100 000/mm³ lub mniej może wymagać przerwania leczenia, a lekarz decyduje o jego wznowieniu zależnie od stanu klinicznego pacjenta.

Niedobór DPD

DPD jest kluczowym enzymem w rozkładzie i eliminacji fluorouracylu. U osób ze zmniejszoną aktywnością DPD może rozwinąć się poważna toksyczność, a wstrzyknięcie lub infuzja jest przeciwwskazana u pacjentów ze znanym całkowitym niedoborem DPD, w tym u homozygot. Badanie w kierunku niedoboru DPD przed leczeniem ogólnoustrojowym jest zalecane w UE, a szczegóły podaje SmPC stosowanego produktu.

W przypadku kremu istotna toksyczność ogólnoustrojowa przez skórę jest mało prawdopodobna, gdy jest stosowany zgodnie z dopuszczeniem do obrotu. Prawdopodobieństwo wzrasta, gdy jest nakładany na skórę z uszkodzoną barierą (na przykład skaleczenia), pod opatrunek okluzyjny lub u osób z niedoborem DPD. Zgłaszano zwiększoną toksyczność u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością DPD. W razie podejrzenia toksyczności ogólnoustrojowej Tolak odstawia się i można zmierzyć aktywność DPD. Pacjentów ze znanym niedoborem DPD należy w czasie leczenia miejscowo stosowanym fluorouracylem ściśle monitorować pod kątem objawów toksyczności ogólnoustrojowej.

Krem: oczy, błony śluzowe i uszkodzona skóra

Leku Tolak nie wolno nakładać bezpośrednio na oczy, nos, usta ani inne błony śluzowe, ponieważ może powodować podrażnienie, miejscowe zapalenie i owrzodzenie. W razie kontaktu krem zmywa się dużą ilością wody. Nie wolno go nakładać na otwarte rany ani na uszkodzoną skórę z zaburzoną barierą. Przy miejscowym stosowaniu fluorouracylu zgłaszano zaburzenia rogówki i spojówki, dlatego unika się okolicy oczu. Ręce myje się dokładnie po każdym nałożeniu, aby zapobiec przeniesieniu leku na oczy, soczewki kontaktowe i okolicę oczu, a przypadkowe narażenie oczu leczy się przez płukanie dużą ilością wody.

Krem: oczekiwana reakcja skórna

Zapalenie leczonej skóry jest częścią sposobu działania kremu. Typowy przebieg obejmuje wczesną fazę zapalną (zaczerwienienie, które może stać się intensywne i plamiste), fazę apoptotyczną (nadżerka skóry) i wreszcie gojenie z odrostem nowej skóry. Zwykle ujawnia się w drugim tygodniu leczenia i czasami może być intensywniejsze, niż oczekiwano. Silny dyskomfort lub reakcje trwające dłużej niż 4 tygodnie należy leczyć środkami zmiękczającymi skórę lub miejscowymi kortykosteroidami. Opatrunek okluzyjny może nasilać zapalenie skóry.

Krem: światło słoneczne

Miejscowo stosowany fluorouracyl jest związany z reakcjami nadwrażliwości na światło. W czasie leczenia lekiem Tolak należy unikać ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe, w tym światło słoneczne, lampy słoneczne i solaria.

Krem: alergiczne kontaktowe zapalenie skóry

Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego) obserwowano przy stosowaniu miejscowych leków zawierających fluorouracyl. Należy je podejrzewać, jeśli w miejscu nałożenia lub w odległym miejscu pojawi się silne swędzenie lub wyprysk. Testy płatkowe w celu potwierdzenia mogą być niejednoznaczne.

Wstrzyknięcie lub infuzja: postępowanie z lekiem i stosowanie przez specjalistów

Roztwór fluorouracylu do wstrzykiwań lub infuzji jest lekiem cytotoksycznym. Środki ostrożności dotyczące postępowania z lekiem i instrukcje rozcieńczania podano w punkcie 6.6 SmPC. Leczenie, monitorowanie i dostosowanie dawki opisano w części Podawanie i dawkowanie.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Krem, ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazują, że fluorouracyl działa teratogennie. Leku Tolak nie wolno stosować w ciąży. Jeśli ciąża wystąpi w czasie leczenia, leczenie przerywa się, pacjentkę informuje się o ryzyku szkody dla dziecka związanej z leczeniem i zaleca się poradnictwo genetyczne.
• Krem, antykoncepcja: ze względu na genotoksyczny potencjał leku kobiety w wieku rozrodczym nie mogą zajść w ciążę w czasie leczenia i muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po nim. Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję i unikać poczęcia dziecka w czasie leczenia i przez 3 miesiące po nim.
• Krem, karmienie piersią: brak informacji o przenikaniu do mleka matki i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia, dlatego Tolak nie może być stosowany przez matki karmiące piersią. Jeśli zastosowanie jest absolutnie konieczne, należy przerwać karmienie piersią.
• Krem, płodność: brak danych u ludzi. Doświadczenia na zwierzętach wykazują, że fluorouracyl wpływa na płodność i zdolności rozrodcze, dlatego stosowanie miejscowe mogłoby wpływać na płodność mężczyzn i kobiet.
• Wstrzyknięcie lub infuzja: stosowanie jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Fluorouracyl działa genotoksycznie i teratogennie u zwierząt, a zalecenia dotyczące ciąży, antykoncepcji i płodności podaje SmPC stosowanego produktu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu (krem)

• Olej arachidowy: Tolak zawiera rafinowany olej arachidowy (100 mg/g) i nie może być stosowany przez osoby uczulone na orzeszki ziemne lub soję.
• Butylohydroksytoluen (E321) (2,0 mg/g): może powodować miejscowe reakcje skórne, takie jak kontaktowe zapalenie skóry, lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.
• Alkohol cetylowy (20,0 mg/g) i alkohol stearylowy (20,0 mg/g): mogą powodować miejscowe reakcje skórne, takie jak kontaktowe zapalenie skóry.
• Parahydroksybenzoesan metylu (E218) (1,8 mg/g) i parahydroksybenzoesan propylu (0,2 mg/g): mogą powodować reakcje alergiczne, prawdopodobnie opóźnione.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Krem prawdopodobnie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdy jest stosowany zgodnie z zaleceniami.

Krem (Tolak): nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Po otwarciu zużyć w ciągu 4 tygodni. Krem jest dostarczany w tubie aluminiowej z wewnętrzną powłoką z lakieru epoksydowo-fenolowego i perforującą zakrętką z polipropylenu, w opakowaniach po 20 g i 40 g (nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie). Nie wymaga łańcucha chłodniczego.

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji: przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Pojemnik przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Wartość pH roztworu wynosi 8,9, a lek jest najbardziej stabilny przy pH od 8,6 do 9,4. Jeśli po ekspozycji na niskie temperatury utworzy się osad, produkt ogrzewa się do 60 °C i energicznie wstrząsa, aby go rozpuścić ponownie, a następnie przed użyciem pozostawia do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Lek należy wyrzucić, jeśli roztwór zmieni barwę na żółtą lub brązową. Przechowywanie rozcieńczonego leku opisano w punkcie 6.3 SmPC.

Krem (Tolak): 2 lata w stanie nieotwartym i 4 tygodnie po pierwszym otwarciu tuby.

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji: okres ważności zależy od producenta i postaci handlowej i jest podany na opakowaniu oraz w SmPC.

Wyłącznie na receptę (Rx). Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji jest lekiem cytotoksycznym przepisywanym i nadzorowanym przez lekarza doświadczonego w leczeniu cytotoksycznym, a pierwsze leczenie podaje się w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje. Krem jest przepisywany przez lekarza i stosowany przez pacjenta w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej klinice na receptę. Żadna z postaci nie wymaga chłodzenia.