Фторурацил

Фторурацил (5-ФУ) — фторированный пиримидин и цитостатический антиметаболит. По структуре он напоминает урацил и тимин — основания, входящие в состав нуклеиновых кислот, поэтому клетки перерабатывают его теми же путями, что и природные основания. При введении в виде инъекции или инфузии он действует на быстро делящиеся клетки по всему организму. При нанесении в виде крема он действует на аномальные клетки кожи в обрабатываемой области, в том числе на очаги, слишком мелкие, чтобы их можно было увидеть, и в меньшей степени на нормальные клетки.

Механизм действия

• Тимидилатсинтаза: считается, что основной механизм — связывание дезоксирибонуклеотидного метаболита препарата (FdUMP) вместе с фолатным кофактором N5,10-метилентетрагидрофолатом с тимидилатсинтазой. Образующийся ковалентно связанный тройной комплекс препятствует превращению урацила в тимидилат, поэтому синтез ДНК и РНК подавляется, и клетка погибает.
• Встраивание в РНК: фторурацил может также встраиваться в РНК вместо уридинтрифосфата, образуя дефектную РНК, которая нарушает процессинг РНК и синтез белка.
• Антиметаболитное действие: поскольку фторурацил похож на тимин, он препятствует образованию и использованию нуклеиновых кислот, что подавляет синтез ДНК и РНК и останавливает рост. Он действует преимущественно в S-фазе клеточного цикла.
• Местное действие: на коже реакция на крем (покраснение, шелушение, образование корок и эрозий, затем заживление) отражает действие препарата на диспластические клетки в очагах актинического кератоза.

Фармакокинетика

Раствор для инъекций или инфузий

• Распределение: связывание с белками плазмы низкое, около 8–12%.
• Метаболизм: преимущественно в печени. Скорость-лимитирующая стадия — превращение в 5,6-дигидрофторурацил под действием ДПД, а продукты распада (диоксид углерода, мочевина и α-фтор-β-аланин) неактивны.
• Выведение: период полувыведения очень короткий, около 10–20 минут. Около 7–20% дозы выводится в неизменённом виде с мочой в течение 6 часов, из них более 90% — в первый час; остальное метаболизируется.
• Особые группы пациентов: люди с низкой активностью ДПД выводят препарат медленнее и подвержены риску тяжёлой токсичности (см. Особые указания).

Крем (Tolak 40 мг/г)

• Всасывание: низкое через кожу. В исследовании системного всасывания у 21 пациента у 8 концентрации не определялись (ниже 1 нг/мл). У остальных наибольшие концентрации, как правило, отмечались через 1 час после нанесения, пиковые концентрации составляли 1,1–7,4 нг/мл.
• Метаболизм: фторурацил может перерабатываться по катаболическим и анаболическим путям, сходным с путями природного урацила. Скорость-лимитирующая стадия — снова его превращение под действием ДПД.

Фторурацил зарегистрирован в двух формах с разным применением. Их показания перечислены отдельно и не являются взаимозаменяемыми.

Раствор для инъекций или инфузий (50 мг/мл), взрослые

• Колоректальный рак: лечение метастатического колоректального рака и адъювантное лечение рака ободочной и прямой кишки.
• Рак желудка: лечение распространённого рака желудка.
• Рак поджелудочной железы: лечение распространённого рака поджелудочной железы.
• Рак пищевода: лечение распространённого рака пищевода.
• Рак молочной железы: лечение распространённого или метастатического рака молочной железы и адъювантное лечение операбельного первичного инвазивного рака молочной железы.
• Рак головы и шеи: лечение местнораспространённого неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи у ранее не получавших лечения пациентов, а также местнорецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи.

Крем (Tolak 40 мг/г), взрослые

• Актинический кератоз: местное лечение негиперкератотического, негипертрофического актинического кератоза (степени I и II по Олсену) кожи лица, ушей и/или волосистой части головы.

Другие лекарственные препараты фторурацила для местного применения (например, Efudix) зарегистрированы на национальном уровне со своими показаниями, дозировками и схемами, которые на этой странице не описываются.

Крем (Tolak)

• Гиперчувствительность к фторурацилу или к любому из вспомогательных веществ.
• Аллергия на арахис или сою (крем содержит рафинированное арахисовое масло).
• Беременность.
• Грудное вскармливание.
• Сочетание с бривудином, соривудином или сходными веществами, которые являются мощными ингибиторами ДПД и могут значительно повышать концентрацию фторурацила в крови и его токсичность.

Раствор для инъекций или инфузий

• Установленная гиперчувствительность к фторурацилу или к любому из вспомогательных веществ.
• Потенциально тяжёлые инфекции, например опоясывающий герпес или ветряная оспа.
• Тяжёлое истощение.
• Угнетение костного мозга после лучевой терапии или другого противоопухолевого лечения.
• Лечение незлокачественного заболевания.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Лечение бривудином, соривудином или химически родственными аналогами, которые являются мощными ингибиторами ДПД: фторурацил нельзя применять в течение 4 недель после них.
• Установленный полный дефицит ДПД, в том числе у пациентов с гомозиготным дефицитом ДПД.
• Грудное вскармливание.

Две формы имеют разные профили безопасности и описаны отдельно. Крем вызывает главным образом местные реакции на обрабатываемой коже; инъекция или инфузия — это цитотоксический препарат с эффектами по всему организму.

Крем (Tolak 40 мг/г). Наиболее частые реакции — местные реакции в обрабатываемой области, отражающие действие препарата на аномальные клетки: покраснение, шелушение или сухость, отёк, образование корок, эрозии, покалывание или жжение, зуд. В ключевых исследованиях они наблюдались у 62–99% пациентов в зависимости от симптома и были лёгкими у 17–37%, умеренными у 22–44% и тяжёлыми у 6–38%. Они были преходящими, достигали максимума на 4-й неделе лечения и проходили в течение 2–4 недель после окончания лечения.

Очень частые (≥1/10): местные кожные реакции в обрабатываемой области (покраснение, шелушение или сухость, отёк, образование корок, эрозия, покалывание или жжение, зуд).

Частые (≥1/100 до <1/10): раздражение глаз; раздражение, боль, реакция, покраснение, зуд, воспаление и отёк в месте нанесения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): импетиго, фарингит; бессонница; отёк глаза, отёк вокруг глаз (периорбитальный отёк), усиленное слезотечение; дискомфорт в носу; пузырёк на губе (простуда на губе), тошнота; сыпь; кровотечение, эрозия, дерматит, дискомфорт, сухость, покалывание или онемение (парестезия) и реакция фотосенсибилизации в месте нанесения.

Частота неизвестна: реакция гиперчувствительности. Аллергический контактный дерматит — реакция замедленного типа — отмечался при применении лекарственных препаратов фторурацила для местного применения и при применении Tolak с момента его первой регистрации.

Фторурацил для местного применения связан с реакциями фотосенсибилизации, включая тяжёлые солнечные ожоги. В ключевых исследованиях об одной такой реакции сообщил один пациент, получавший Tolak (0,3%), как и один пациент, получавший основу-носитель.

Раствор для инъекций или инфузий. Системный фторурацил — цитотоксический препарат, и его основные токсические эффекты затрагивают быстро делящиеся ткани. SmPC требует проводить анализы крови и проверку желудочно-кишечной и неврологической токсичности перед каждой дозой, что отражает эти эффекты:

• Костный мозг: снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, из-за которого может потребоваться прервать лечение.
• Пищеварительный тракт: воспаление слизистой оболочки рта (стоматит), диарея и желудочно-кишечное кровотечение.
• Нервная система: неврологическая токсичность.
• Другие признанные эффекты системного фторурацила: тошнота и рвота, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и проблемы с сердцем, такие как боль в груди и нарушения ритма.
• Дефицит ДПД: у людей со сниженной активностью ДПД может развиться тяжёлая токсичность.

Как часто они возникают, зависит от схемы лечения и других препаратов, применяемых в сочетании с фторурацилом. Частота указана в SmPC используемого препарата.

• Бривудин, соривудин и родственные аналоги: эти противовирусные аналоги нуклеозидов являются мощными ингибиторами ДПД — фермента, расщепляющего фторурацил. При приёме вместе с фторурацилом они могут значительно повышать его концентрацию в крови и токсичность. Сочетание противопоказано при обеих формах. При применении раствора для инъекций или инфузий фторурацил нельзя применять в течение 4 недель после бривудина, соривудина или родственных препаратов. При применении крема между лечением противовирусным препаратом и местным нанесением Tolak должно пройти не менее 4 недель.
• Другие лекарственные препараты (инъекция или инфузия): в SmPC препаратов системного фторурацила описаны и другие взаимодействия, например с варфарином и другими кумариновыми антикоагулянтами, с фенитоином и с фолиновой кислотой (которая усиливает как действие, так и токсичность фторурацила). Другие препараты, подавляющие костный мозг, и лучевая терапия усиливают его влияние на показатели крови. Следует проверять SmPC используемого препарата.
• Крем: в SmPC Tolak других взаимодействий не указано.

Две формы применяются совершенно по-разному, и их дозы никогда нельзя путать. Крем наносит на кожу сам пациент один раз в сутки в течение короткого курса; инъекция или инфузия — это цитотоксический препарат, который вводит специалист, сначала в больнице, по схеме, выбранной для лечимого рака. У других препаратов фторурацила для местного применения (например, Efudix) в их собственных SmPC указаны свои дозировки и схемы, а приведённые ниже указания по применению крема относятся только к Tolak 40 мг/г.

Крем (Tolak 40 мг/г): актинический кератоз

• Нанесение: один раз в сутки в количестве, достаточном для покрытия тонким слоем поражённого актиническим кератозом участка кожи лица и/или ушей и/или волосистой части головы, включая места, где выявлены очаги актинического кератоза. Крем равномерно распределяют лёгким массажем кончиками пальцев.
• До и после: перед нанесением участок моют, ополаскивают и сушат, а после нанесения тщательно моют руки.
• Продолжительность: 4 недели, если лечение переносится. При выраженном дискомфорте или если кожные реакции сохраняются дольше 4 недель, проводят симптоматическое лечение, например эмолентами или топическими кортикостероидами.
• Оценка: терапевтический эффект оценивают примерно через 4 недели после окончания лечения.
• Повторное лечение: повторные курсы формально не оценивались. В клинических исследованиях повторное лечение проводилось через 7–13 месяцев (в среднем 9,4 месяца) после первого курса. Врач решает, сколько повторных курсов назначить.
• Пожилые: коррекция дозы не требуется с 65 лет.
• Почечная или печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется.
• Дети: специфического применения нет, так как у детей актинический кератоз не развивается, и данных нет.

Раствор для инъекций или инфузий (50 мг/мл): рак

• Кто вводит: только под наблюдением врача с большим опытом цитотоксического лечения. Пациентов наблюдают тщательно и часто, а перед каждым лечением взвешивают риски и пользу для конкретного пациента. Первое лечение проводится в больнице.
• Как вводят: внутривенно, в виде болюсной инъекции, инфузии или непрерывной инфузии продолжительностью до нескольких суток. Это общие рекомендации, более актуальные содержатся в местных и международных руководствах. Разведение перед введением описано в разделе 6.6 SmPC.
• Доза: единой дозы нет. Доза и график введения зависят от выбранной схемы лечения, показания, состояния пациента и предшествующего лечения. Схемы различаются другими цитотоксическими препаратами, которые применяют вместе с фторурацилом, и дозой фолиновой кислоты, применяемой с ним. Лечащий врач определяет число циклов по протоколам лечения и местным руководствам, учитывая успех лечения и переносимость у конкретного пациента.
• Снижение дозы: рекомендуется у пациентов с кахексией, перенёсших в предыдущие 30 дней большую операцию, со сниженной функцией костного мозга или с печёночной или почечной недостаточностью.
• Наблюдение: у взрослых и пожилых пациентов перед каждой дозой оценивают гематологическую токсичность (число тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечную токсичность (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение) и неврологическую токсичность, а дозу при необходимости снижают или не вводят. Снижение числа лейкоцитов до 3 500/мм³ или ниже и/или тромбоцитов до 100 000/мм³ или ниже может потребовать прервать лечение, а возобновлять ли его, врач решает в зависимости от клинического состояния пациента.

Дефицит ДПД

ДПД — ключевой фермент расщепления и выведения фторурацила. У людей со сниженной активностью ДПД может развиться серьёзная токсичность, а инъекция или инфузия противопоказана пациентам с установленным полным дефицитом ДПД, в том числе гомозиготным по нему. Тестирование на дефицит ДПД перед системным лечением рекомендовано в ЕС, а подробности приведены в SmPC используемого препарата.

При применении крема значительная системная токсичность через кожу маловероятна, если он используется в соответствии с зарегистрированными условиями. Вероятность возрастает при нанесении на кожу с нарушенным барьером (например, на порезы), под окклюзионную повязку или у людей с дефицитом ДПД. Сообщалось об усилении токсичности у пациентов со сниженной активностью ДПД. При подозрении на системную токсичность Tolak отменяют, а активность ДПД можно измерить. За пациентами с установленным дефицитом ДПД во время лечения фторурацилом для местного применения необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков системной токсичности.

Крем: глаза, слизистые оболочки и повреждённая кожа

Tolak нельзя наносить непосредственно на глаза, нос, рот или другие слизистые оболочки, так как он может вызвать раздражение, местное воспаление и изъязвление. При попадании крем смывают большим количеством воды. Его нельзя наносить на открытые раны или на повреждённую кожу с нарушенным барьером. При местном применении фторурацила сообщалось о нарушениях со стороны роговицы и конъюнктивы, поэтому область вокруг глаз обходят. После каждого нанесения руки тщательно моют, чтобы предотвратить перенос препарата на глаза, контактные линзы и область глаз, а случайное попадание в глаза лечат промыванием большим количеством воды.

Крем: ожидаемая кожная реакция

Воспаление обрабатываемой кожи — часть механизма действия крема. Обычная картина — ранняя воспалительная фаза (покраснение, которое может стать интенсивным и пятнистым), апоптотическая фаза (эрозия кожи) и, наконец, заживление с ростом новой кожи. Обычно оно проявляется на второй неделе лечения и иногда может быть выраженнее, чем ожидалось. Выраженный дискомфорт или реакции, длящиеся более 4 недель, следует лечить эмолентами или топическими кортикостероидами. Окклюзионная повязка может усилить воспаление кожи.

Крем: солнечный свет

Фторурацил для местного применения связан с реакциями фотосенсибилизации. Во время лечения Tolak необходимо избегать воздействия ультрафиолетового излучения, включая солнечный свет, солнечные лампы и солярии.

Крем: аллергический контактный дерматит

Аллергический контактный дерматит (реакция гиперчувствительности замедленного типа) отмечался при применении лекарственных препаратов для местного применения, содержащих фторурацил. Его следует заподозрить при появлении сильного зуда или экземы в месте нанесения или в отдалённом месте. Аппликационные пробы для подтверждения могут быть неубедительными.

Инъекция или инфузия: обращение и применение специалистами

Раствор фторурацила для инъекций или инфузий — цитотоксический препарат. Меры предосторожности при обращении и указания по разведению приведены в разделе 6.6 SmPC. Лечение, наблюдение и коррекция дозы описаны в разделе «Применение и дозировка».

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Крем, беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показывают, что фторурацил обладает тератогенным действием. Tolak нельзя применять при беременности. Если беременность наступает во время лечения, лечение прекращают, пациентку информируют о риске связанного с лечением вреда для ребёнка и рекомендуют генетическое консультирование.
• Крем, контрацепция: из-за генотоксического потенциала препарата женщины, которые могут забеременеть, не должны беременеть во время лечения и должны использовать эффективную контрацепцию во время него и в течение 6 месяцев после. Мужчины должны использовать эффективную контрацепцию и избегать зачатия ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после.
• Крем, грудное вскармливание: информации о выделении с грудным молоком нет, и риск для младенца исключить нельзя, поэтому кормящие матери не должны применять Tolak. Если применение абсолютно необходимо, грудное вскармливание необходимо прекратить.
• Крем, фертильность: данных у человека нет. Эксперименты на животных показывают, что фторурацил влияет на фертильность и репродуктивную функцию, поэтому местное применение может повлиять на мужскую и женскую фертильность.
• Инъекция или инфузия: применение противопоказано при грудном вскармливании. Фторурацил обладает генотоксическим и тератогенным действием у животных, а рекомендации по беременности, контрацепции и фертильности приведены в SmPC используемого препарата.

Вспомогательные вещества с известным действием (крем)

• Арахисовое масло: Tolak содержит рафинированное арахисовое масло (100 мг/г) и не должен применяться людьми с аллергией на арахис или сою.
• Бутилгидрокситолуол (E321) (2,0 мг/г): может вызывать местные кожные реакции, например контактный дерматит, или раздражение глаз и слизистых оболочек.
• Цетиловый спирт (20,0 мг/г) и стеариловый спирт (20,0 мг/г): могут вызывать местные кожные реакции, например контактный дерматит.
• Метилпарагидроксибензоат (E218) (1,8 мг/г) и пропилпарагидроксибензоат (0,2 мг/г): могут вызывать аллергические реакции, возможно, замедленные.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

При применении в соответствии с указаниями крем вряд ли влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Крем (Tolak): не хранить при температуре выше 25 °C. После вскрытия использовать в течение 4 недель. Крем поставляется в алюминиевой тубе с внутренним эпоксифенольным лаковым покрытием и перфорирующей полипропиленовой навинчивающейся крышкой, в упаковках по 20 г и 40 г (не все размеры упаковок могут быть доступны на рынке). Холодовая цепь не требуется.

Раствор для инъекций или инфузий: хранить при температуре ниже 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить контейнер во внешней картонной упаковке для защиты от света. pH раствора составляет 8,9, а препарат наиболее стабилен при pH от 8,6 до 9,4. Если после воздействия низких температур образуется осадок, продукт нагревают до 60 °C и интенсивно встряхивают, чтобы осадок растворился вновь, затем перед применением дают остыть до комнатной температуры. Препарат выбрасывают, если раствор становится жёлтым или коричневым. Хранение разведённого препарата описано в разделе 6.3 SmPC.

Крем (Tolak): 2 года в невскрытой упаковке и 4 недели после первого вскрытия тубы.

Раствор для инъекций или инфузий: срок годности зависит от производителя и формы выпуска и указан на упаковке и в SmPC.

Только по рецепту (Rx). Раствор для инъекций или инфузий — цитотоксический препарат, который назначает и контролирует врач, имеющий опыт цитотоксического лечения, а первое лечение проводится в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Крем назначает врач, а пациент наносит его дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. Ни одна из форм не требует охлаждения.