Fluorouracil

Fluorouracil (5-FU) ist ein fluoriertes Pyrimidin und ein zytostatischer Antimetabolit. Seine Struktur ähnelt Uracil und Thymin, Basen der Nukleinsäuren, sodass die Zellen es über dieselben Stoffwechselwege verarbeiten wie die natürlichen Basen. Als Injektion oder Infusion verabreicht, wirkt es auf sich schnell teilende Zellen im gesamten Körper. Als Creme aufgetragen, wirkt es auf abnorme Hautzellen im behandelten Bereich, auch auf Läsionen, die zu klein sind, um sichtbar zu sein, mit geringerer Wirkung auf normale Zellen.

Wirkmechanismus

• Thymidylat-Synthase: Als Hauptmechanismus gilt die Bindung des Desoxyribonukleotid-Metaboliten des Arzneimittels (FdUMP) zusammen mit dem Folat-Kofaktor N5,10-Methylentetrahydrofolat an die Thymidylat-Synthase. Der entstehende, kovalent gebundene ternäre Komplex verhindert die Umwandlung von Uracil in Thymidylat, sodass die DNA- und RNA-Synthese gehemmt wird und die Zelle abstirbt.
• Einbau in die RNA: Fluorouracil kann auch anstelle von Uridintriphosphat in die RNA eingebaut werden und führt zu fehlerhafter RNA, welche die RNA-Prozessierung und die Proteinsynthese stört.
• Antimetabolische Wirkung: Da es Thymin ähnelt, verhindert Fluorouracil die Bildung und Verwendung von Nukleinsäuren, wodurch die DNA- und RNA-Synthese gehemmt und das Wachstum gestoppt wird. Es wirkt hauptsächlich in der S-Phase des Zellzyklus.
• Topische Wirkung: Auf der Haut spiegelt die Reaktion auf die Creme (Rötung, Schuppung, Krustenbildung und Erosion, dann Abheilung) die Wirkung des Arzneimittels auf dysplastische Zellen in aktinischen Keratosen wider.

Pharmakokinetik

Injektions- oder Infusionslösung

• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung ist gering und beträgt etwa 8–12 %.
• Metabolismus: Hauptsächlich in der Leber. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist die Umwandlung zu 5,6-Dihydrofluorouracil durch DPD, und die Abbauprodukte (Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluor-β-alanin) sind inaktiv.
• Elimination: Die Halbwertszeit ist sehr kurz und beträgt etwa 10–20 Minuten. Etwa 7–20 % der Dosis werden innerhalb von 6 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, davon mehr als 90 % in der ersten Stunde; der Rest wird verstoffwechselt.
• Besondere Patientengruppen: Menschen mit geringer DPD-Aktivität eliminieren das Arzneimittel langsamer und haben ein Risiko für schwere Toxizität (siehe Besondere Hinweise).

Creme (Tolak 40 mg/g)

• Resorption: Gering durch die Haut. In einer Studie zur systemischen Resorption bei 21 Patienten hatten 8 nicht nachweisbare Spiegel (unter 1 ng/ml). Bei den übrigen wurden die höchsten Spiegel im Allgemeinen 1 Stunde nach dem Auftragen beobachtet, mit Spitzenkonzentrationen von 1,1–7,4 ng/ml.
• Metabolismus: Fluorouracil kann über katabole und anabole Stoffwechselwege verarbeitet werden, die denen des natürlichen Uracils ähneln. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist erneut seine Umwandlung durch DPD.

Fluorouracil ist in zwei Darreichungsformen mit unterschiedlichen Anwendungen zugelassen. Die Anwendungsgebiete werden getrennt aufgeführt und sind nicht austauschbar.

Injektions- oder Infusionslösung (50 mg/ml), Erwachsene

• Kolorektales Karzinom: Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms sowie adjuvante Behandlung des Kolon- und Rektumkarzinoms.
• Magenkarzinom: Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms.
• Pankreaskarzinom: Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms.
• Ösophaguskarzinom: Behandlung des fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms.
• Mammakarzinom: Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms sowie adjuvante Behandlung des operablen primären invasiven Mammakarzinoms.
• Kopf-Hals-Karzinom: Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablen Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich bei zuvor unbehandelten Patienten sowie des lokal rezidivierenden oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich.

Creme (Tolak 40 mg/g), Erwachsene

• Aktinische Keratose: Topische Behandlung der nicht hyperkeratotischen, nicht hypertrophen aktinischen Keratose (Olsen-Grad I und II) von Gesicht, Ohren und/oder Kopfhaut.

Andere topische Fluorouracil-Arzneimittel (zum Beispiel Efudix) sind national mit eigenen Anwendungsgebieten, Stärken und Dosierungsschemata zugelassen, die auf dieser Seite nicht beschrieben werden.

Creme (Tolak)

• Überempfindlichkeit gegen Fluorouracil oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Allergie gegen Erdnüsse oder Soja (die Creme enthält raffiniertes Erdnussöl).
• Schwangerschaft.
• Stillzeit.
• Kombination mit Brivudin, Sorivudin oder ähnlichen Substanzen, die starke DPD-Hemmer sind und die Fluorouracil-Blutspiegel und seine Toxizität erheblich erhöhen können.

Injektions- oder Infusionslösung

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Fluorouracil oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Potenziell schwere Infektionen, zum Beispiel Herpes zoster oder Windpocken.
• Schwere Entkräftung.
• Knochenmarksuppression nach Strahlentherapie oder anderer Krebsbehandlung.
• Behandlung einer nicht bösartigen Erkrankung.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Behandlung mit Brivudin, Sorivudin oder chemisch verwandten Analoga, die starke Inhibitoren der DPD sind: Fluorouracil darf innerhalb von 4 Wochen danach nicht angewendet werden.
• Bekannter vollständiger DPD-Mangel, einschließlich Patienten mit homozygotem DPD-Mangel.
• Stillzeit.

Die beiden Darreichungsformen haben unterschiedliche Sicherheitsprofile und werden getrennt beschrieben. Die Creme verursacht hauptsächlich lokale Reaktionen der behandelten Haut; die Injektion oder Infusion ist ein zytotoxisches Arzneimittel mit Wirkungen im gesamten Körper.

Creme (Tolak 40 mg/g). Die häufigsten Reaktionen sind lokale Reaktionen im behandelten Bereich, welche die Wirkung des Arzneimittels auf abnorme Zellen widerspiegeln: Rötung, Schuppung oder Trockenheit, Schwellung, Krustenbildung, Erosionen, Stechen oder Brennen sowie Juckreiz. Sie traten in den zulassungsrelevanten Studien je nach Symptom bei 62 % bis 99 % der Patienten auf und waren bei 17 % bis 37 % leicht, bei 22 % bis 44 % mäßig und bei 6 % bis 38 % schwer. Sie waren vorübergehend, erreichten ihren Höhepunkt nach 4 Wochen Behandlung und klangen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsende ab.

Sehr häufig (≥1/10): lokale Hautreaktionen im behandelten Bereich (Rötung, Schuppung oder Trockenheit, Schwellung, Krustenbildung, Erosion, Stechen oder Brennen, Juckreiz).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Augenreizung; Reizung, Schmerzen, Reaktion, Rötung, Juckreiz, Entzündung und Schwellung an der Anwendungsstelle.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Impetigo, Pharyngitis; Schlaflosigkeit; Augenschwellung, Schwellung um die Augen (periorbitales Ödem), vermehrter Tränenfluss; Beschwerden in der Nase; Bläschen an der Lippe (Fieberbläschen), Übelkeit; Hautausschlag; Blutung, Erosion, Dermatitis, Beschwerden, Trockenheit, Kribbeln oder Taubheitsgefühl (Parästhesie) und Lichtempfindlichkeitsreaktion an der Anwendungsstelle.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktion. Allergische Kontaktdermatitis, eine Reaktion vom Spättyp, wurde unter topischen Fluorouracil-Arzneimitteln und seit der Erstzulassung unter Tolak berichtet.

Topisches Fluorouracil ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerem Sonnenbrand verbunden. In den zulassungsrelevanten Studien berichtete ein Patient unter Tolak (0,3 %) über eine solche Reaktion, ebenso ein Patient, der das Vehikel erhielt.

Injektions- oder Infusionslösung. Systemisches Fluorouracil ist ein zytotoxisches Arzneimittel, und seine wichtigsten toxischen Wirkungen betreffen sich schnell teilende Gewebe. Die Fachinformation verlangt vor jeder Dosis Blutbildkontrollen und Kontrollen auf gastrointestinale und neurologische Toxizität, was diese Wirkungen widerspiegelt:

• Knochenmark: Abfall der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen, was eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich machen kann.
• Verdauungstrakt: Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis), Durchfall und gastrointestinale Blutungen.
• Nervensystem: neurologische Toxizität.
• Weitere anerkannte Wirkungen von systemischem Fluorouracil: Übelkeit und Erbrechen, Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Herzprobleme wie Brustschmerzen und Herzrhythmusstörungen.
• DPD-Mangel: Menschen mit verminderter DPD-Aktivität können schwere Toxizität entwickeln.

Wie häufig diese auftreten, hängt vom Therapieschema und von den mit Fluorouracil kombinierten Arzneimitteln ab. Die Häufigkeiten sind in der Fachinformation des verwendeten Arzneimittels angegeben.

• Brivudin, Sorivudin und verwandte Analoga: Diese antiviralen Nukleosidanaloga sind starke Inhibitoren der DPD, des Enzyms, das Fluorouracil abbaut. Zusammen mit Fluorouracil angewendet, können sie dessen Blutspiegel und Toxizität erheblich erhöhen. Die Kombination ist bei beiden Darreichungsformen kontraindiziert. Bei der Injektion oder Infusion darf Fluorouracil nicht innerhalb von 4 Wochen nach Brivudin, Sorivudin oder verwandten Arzneimitteln angewendet werden. Bei der Creme müssen zwischen der Behandlung mit dem Virostatikum und dem topischen Auftragen von Tolak mindestens 4 Wochen liegen.
• Andere Arzneimittel (Injektion oder Infusion): Die Fachinformationen systemischer Fluorouracil-Arzneimittel beschreiben weitere Wechselwirkungen, zum Beispiel mit Warfarin und anderen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, mit Phenytoin und mit Folinsäure (die sowohl die Wirkung als auch die Toxizität von Fluorouracil verstärkt). Andere Arzneimittel, die das Knochenmark unterdrücken, und Strahlentherapie verstärken seine Wirkung auf das Blutbild. Die Fachinformation des verwendeten Arzneimittels ist zu beachten.
• Creme: Die Fachinformation von Tolak nennt keine weiteren Wechselwirkungen.

Die beiden Darreichungsformen werden völlig unterschiedlich angewendet, und ihre Dosierungen dürfen niemals verwechselt werden. Die Creme wird vom Patienten einmal täglich über eine kurze Behandlungsdauer auf die Haut aufgetragen; die Injektion oder Infusion ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das von einem Spezialisten, zunächst im Krankenhaus, nach einem für die behandelte Krebserkrankung gewählten Therapieschema verabreicht wird. Andere topische Fluorouracil-Arzneimittel (zum Beispiel Efudix) haben in ihren eigenen Fachinformationen eigene Stärken und Dosierungsschemata, und die folgenden Anweisungen für die Creme gelten nur für Tolak 40 mg/g.

Creme (Tolak 40 mg/g): Aktinische Keratose

• Anwendung: Einmal täglich in ausreichender Menge, um den betroffenen aktinisch geschädigten Hautbereich von Gesicht und/oder Ohren und/oder Kopfhaut mit einer dünnen Schicht zu bedecken, einschließlich der Stellen, an denen aktinische Keratosen festgestellt wurden. Die Creme wird mit den Fingerspitzen unter sanfter Massage gleichmäßig verteilt.
• Vor und nach der Anwendung: Den Bereich vor dem Auftragen waschen, abspülen und trocknen und danach die Hände gründlich waschen.
• Dauer: 4 Wochen, sofern vertragen. Bei starken Beschwerden oder Hautreaktionen, die länger als 4 Wochen anhalten, wird eine symptomatische Behandlung wie Emollienzien oder topische Kortikosteroide angeboten.
• Beurteilung: Die therapeutische Wirkung wird etwa 4 Wochen nach Behandlungsende beurteilt.
• Wiederholte Behandlung: Wiederholte Behandlungszyklen wurden nicht formell untersucht. In klinischen Studien erfolgte die erneute Behandlung 7 bis 13 Monate (im Mittel 9,4 Monate) nach dem ersten Zyklus. Der Arzt entscheidet, wie viele erneute Behandlungen durchgeführt werden.
• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung ab 65 Jahren.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung.
• Kinder: Es gibt keine spezielle Anwendung, da Kinder keine aktinische Keratose entwickeln, und es liegen keine Daten vor.

Injektions- oder Infusionslösung (50 mg/ml): Krebs

• Wer sie verabreicht: Nur unter der Aufsicht eines Arztes mit umfassender Erfahrung in der zytotoxischen Behandlung. Die Patienten werden engmaschig und häufig überwacht, und vor jeder Behandlung werden Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abgewogen. Die erste Behandlung erfolgt im Krankenhaus.
• Wie sie verabreicht wird: Intravenös, als Bolusinjektion, als Infusion oder als kontinuierliche Infusion über bis zu mehrere Tage. Dies sind allgemeine Empfehlungen, aktuellere Empfehlungen enthalten lokale und internationale Leitlinien. Die Verdünnung vor der Anwendung ist in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben.
• Dosis: Es gibt keine einheitliche Dosis. Dosis und Zeitplan hängen vom gewählten Therapieschema, der Indikation, dem Zustand des Patienten und der Vorbehandlung ab. Die Therapieschemata unterscheiden sich in den anderen zytotoxischen Arzneimitteln, die mit Fluorouracil kombiniert werden, und in der Dosis der zusätzlich angewendeten Folinsäure. Der behandelnde Arzt entscheidet anhand der Behandlungsprotokolle und lokalen Leitlinien über die Anzahl der Zyklen und berücksichtigt dabei den Behandlungserfolg und die Verträglichkeit beim einzelnen Patienten.
• Dosisreduktion: Empfohlen bei Patienten mit Kachexie, größerer Operation in den vorangegangenen 30 Tagen, eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder Leber- bzw. Nierenfunktionsstörung.
• Überwachung: Erwachsene und ältere Patienten werden vor jeder Dosis auf hämatologische Toxizität (Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl), gastrointestinale Toxizität (Stomatitis, Durchfall, gastrointestinale Blutungen) und neurologische Toxizität überwacht, und die Dosis wird bei Bedarf reduziert oder ausgesetzt. Ein Abfall der Leukozyten auf 3.500/mm³ oder darunter und/oder der Thrombozyten auf 100.000/mm³ oder darunter kann eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich machen, und der Arzt entscheidet je nach klinischem Zustand des Patienten über die Wiederaufnahme.

DPD-Mangel

DPD ist das Schlüsselenzym beim Abbau und bei der Elimination von Fluorouracil. Menschen mit verminderter DPD-Aktivität können eine schwere Toxizität entwickeln, und die Injektion oder Infusion ist bei Patienten mit bekanntem vollständigem DPD-Mangel, einschließlich homozygoter Patienten, kontraindiziert. Ein Test auf DPD-Mangel vor einer systemischen Behandlung wird in der EU empfohlen, und die Fachinformation des verwendeten Arzneimittels enthält die Einzelheiten.

Bei der Creme ist eine bedeutsame systemische Toxizität über die Haut bei zulassungsgemäßer Anwendung unwahrscheinlich. Die Wahrscheinlichkeit steigt, wenn sie auf Haut mit geschädigter Barriere (zum Beispiel Schnittwunden), unter einem Okklusivverband oder bei Menschen mit DPD-Mangel aufgetragen wird. Bei Patienten mit verminderter DPD-Aktivität wurde eine erhöhte Toxizität berichtet. Bei Verdacht auf systemische Toxizität wird Tolak abgesetzt, und die DPD-Aktivität kann bestimmt werden. Patienten mit bekanntem DPD-Mangel müssen während der Behandlung mit topischem Fluorouracil engmaschig auf Anzeichen einer systemischen Toxizität überwacht werden.

Creme: Augen, Schleimhäute und verletzte Haut

Tolak darf nicht direkt auf die Augen, die Nase, den Mund oder andere Schleimhäute aufgetragen werden, da es Reizungen, lokale Entzündungen und Ulzerationen verursachen kann. Bei Kontakt wird die Creme mit reichlich Wasser abgewaschen. Sie darf nicht auf offene Wunden oder auf geschädigte Haut mit gestörter Barriere aufgetragen werden. Unter topischem Fluorouracil wurden Erkrankungen der Hornhaut und der Bindehaut berichtet, daher wird der Bereich um die Augen gemieden. Nach jeder Anwendung werden die Hände gründlich gewaschen, um eine Übertragung des Arzneimittels auf die Augen, Kontaktlinsen und den Augenbereich zu verhindern, und eine versehentliche Augenexposition wird durch Spülen mit reichlich Wasser behandelt.

Creme: Erwartete Hautreaktion

Die Entzündung der behandelten Haut gehört zur Wirkungsweise der Creme. Das normale Muster besteht aus einer frühen Entzündungsphase (Rötung, die intensiv und fleckig werden kann), einer apoptotischen Phase (Hauterosion) und schließlich der Abheilung mit Neubildung von Haut. Sie zeigt sich gewöhnlich in der zweiten Behandlungswoche und kann gelegentlich stärker ausgeprägt sein als erwartet. Starke Beschwerden oder Reaktionen, die länger als 4 Wochen anhalten, sollten mit Emollienzien oder topischen Kortikosteroiden behandelt werden. Ein Okklusivverband kann die Hautentzündung verstärken.

Creme: Sonnenlicht

Topisches Fluorouracil ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen verbunden. Die Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung, einschließlich Sonnenlicht, Sonnenlampen und Solarien, muss während der Behandlung mit Tolak vermieden werden.

Creme: Allergische Kontaktdermatitis

Allergische Kontaktdermatitis (eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp) wurde unter topischen Arzneimitteln mit Fluorouracil beobachtet. Sie sollte vermutet werden, wenn an der Anwendungsstelle oder an einer entfernten Stelle starker Juckreiz oder ein Ekzem auftritt. Ein Epikutantest zur Bestätigung kann nicht eindeutig sein.

Injektion oder Infusion: Handhabung und Anwendung durch Spezialisten

Fluorouracil-Injektions- oder Infusionslösung ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung und Anweisungen zur Verdünnung sind in Abschnitt 6.6 der Fachinformation angegeben. Behandlung, Überwachung und Dosisanpassung sind unter Verabreichung und Dosierung beschrieben.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Creme, Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigen, dass Fluorouracil teratogen ist. Tolak darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, wird die Behandlung abgebrochen, die Patientin wird über das Risiko einer behandlungsbedingten Schädigung des Kindes informiert, und eine genetische Beratung wird empfohlen.
• Creme, Verhütung: Wegen des genotoxischen Potenzials des Arzneimittels dürfen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung nicht schwanger werden und müssen während der Behandlung und noch 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und während der Behandlung und noch 3 Monate danach kein Kind zeugen.
• Creme, Stillzeit: Es liegen keine Informationen über den Übergang in die Muttermilch vor, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden; daher darf Tolak von stillenden Müttern nicht angewendet werden. Ist die Anwendung unbedingt erforderlich, muss abgestillt werden.
• Creme, Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierexperimente zeigen, dass Fluorouracil die Fertilität und die Reproduktionsleistung beeinflusst, sodass die topische Anwendung die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen könnte.
• Injektion oder Infusion: Die Anwendung ist während der Stillzeit kontraindiziert. Fluorouracil ist bei Tieren genotoxisch und teratogen, und die Fachinformation des verwendeten Arzneimittels enthält die Hinweise zu Schwangerschaft, Verhütung und Fertilität.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung (Creme)

• Erdnussöl: Tolak enthält raffiniertes Erdnussöl (Arachisöl) (100 mg/g) und darf nicht von Menschen mit Erdnuss- oder Sojaallergie angewendet werden.
• Butylhydroxytoluol (E321) (2,0 mg/g): Kann örtlich begrenzte Hautreaktionen (z. B. Kontaktdermatitis) oder Reizungen der Augen und Schleimhäute hervorrufen.
• Cetylalkohol (20,0 mg/g) und Stearylalkohol (20,0 mg/g): Können örtlich begrenzte Hautreaktionen (z. B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.
• Methylparahydroxybenzoat (E218) (1,8 mg/g) und Propylparahydroxybenzoat (0,2 mg/g): Können allergische Reaktionen, möglicherweise Spätreaktionen, hervorrufen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Die Creme beeinträchtigt bei bestimmungsgemäßer Anwendung voraussichtlich nicht die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen.

Creme (Tolak): Nicht über 25 °C lagern. Nach dem Öffnen innerhalb von 4 Wochen verwenden. Die Creme wird in einer Aluminiumtube mit einer Innenbeschichtung aus Epoxyphenol-Lack und einem perforierenden Polypropylen-Schraubverschluss in Packungen zu 20 g und 40 g geliefert (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Eine Kühlkette ist nicht erforderlich.

Injektions- oder Infusionslösung: Unter 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der pH-Wert der Lösung beträgt 8,9, und das Arzneimittel ist zwischen pH 8,6 und 9,4 am stabilsten. Bildet sich nach Einwirkung niedriger Temperaturen ein Niederschlag, wird das Produkt auf 60 °C erwärmt und kräftig geschüttelt, um ihn wieder aufzulösen, und vor der Anwendung auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Arzneimittel ist zu verwerfen, wenn sich die Lösung gelb oder braun färbt. Die Lagerung des verdünnten Arzneimittels ist in Abschnitt 6.3 der Fachinformation beschrieben.

Creme (Tolak): 2 Jahre ungeöffnet und 4 Wochen nach dem ersten Öffnen der Tube.

Injektions- oder Infusionslösung: Die Haltbarkeit hängt vom Hersteller und von der Darreichungsform ab und ist auf der Packung und in der Fachinformation angegeben.

Nur auf Verschreibung (Rx). Die Injektions- oder Infusionslösung ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das von einem in der zytotoxischen Behandlung erfahrenen Arzt verordnet und überwacht wird, und die erste Behandlung erfolgt im Krankenhaus; sie wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Die Creme wird von einem Arzt verschrieben und vom Patienten zu Hause angewendet; sie wird daher auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert. Keine der beiden Darreichungsformen muss gekühlt werden.