Fluorouracilo

El fluorouracilo (5-FU) es una pirimidina fluorada y un antimetabolito citostático. Su estructura se parece a la del uracilo y la timina, bases presentes en los ácidos nucleicos, por lo que las células lo procesan por las mismas vías que las bases naturales. Administrado por inyección o perfusión, actúa sobre las células que se dividen rápidamente en todo el organismo. Aplicado como crema, actúa sobre las células anómalas de la piel en la zona tratada, incluidas las lesiones demasiado pequeñas para verse, con un efecto menor sobre las células normales.

Mecanismo de acción

• Timidilato sintasa: se cree que el mecanismo principal es la unión del metabolito desoxirribonucleótido del fármaco (FdUMP), junto con el cofactor folato N5,10-metilentetrahidrofolato, a la timidilato sintasa. El complejo ternario unido covalentemente que se forma impide que el uracilo se convierta en timidilato, de modo que se inhibe la síntesis de ADN y ARN y la célula muere.
• Incorporación al ARN: el fluorouracilo también puede incorporarse al ARN en lugar del trifosfato de uridina, lo que produce un ARN defectuoso que altera el procesamiento del ARN y la síntesis de proteínas.
• Acción antimetabolito: al parecerse a la timina, el fluorouracilo impide la formación y el uso de los ácidos nucleicos, lo que inhibe la síntesis de ADN y ARN y detiene el crecimiento. Actúa sobre todo en la fase S del ciclo celular.
• Efecto tópico: en la piel, la respuesta a la crema (enrojecimiento, descamación, formación de costras y erosión, y después curación) refleja la acción del fármaco sobre las células displásicas de las lesiones de queratosis actínica.

Farmacocinética

Solución inyectable o para perfusión

• Distribución: la unión a proteínas plasmáticas es baja, de alrededor del 8–12 %.
• Metabolismo: principalmente en el hígado. El paso limitante de la velocidad es la conversión en 5,6-dihidrofluorouracilo por la DPD, y los productos de degradación (dióxido de carbono, urea y α-fluoro-β-alanina) son inactivos.
• Eliminación: la semivida es muy corta, de unos 10–20 minutos. Alrededor del 7–20 % de la dosis se excreta sin modificar en la orina en 6 horas, más del 90 % de ello en la primera hora; el resto se metaboliza.
• Poblaciones especiales: las personas con baja actividad de la DPD eliminan el fármaco con más lentitud y corren riesgo de toxicidad grave (véase Precauciones especiales).

Crema (Tolak 40 mg/g)

• Absorción: baja a través de la piel. En un estudio de absorción sistémica en 21 pacientes, 8 tenían concentraciones indetectables (por debajo de 1 ng/ml). En los demás, las concentraciones más altas se observaron por lo general 1 hora después de la aplicación, con concentraciones máximas de 1,1–7,4 ng/ml.
• Metabolismo: el fluorouracilo puede procesarse por vías catabólicas y anabólicas similares a las del uracilo natural. El paso limitante de la velocidad vuelve a ser su conversión por la DPD.

El fluorouracilo está autorizado en dos formas con usos diferentes. Sus indicaciones se enumeran por separado y no son intercambiables.

Solución inyectable o para perfusión (50 mg/ml), adultos

• Cáncer colorrectal: tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y tratamiento adyuvante del cáncer de colon y de recto.
• Cáncer gástrico: tratamiento del cáncer gástrico avanzado.
• Cáncer de páncreas: tratamiento del cáncer de páncreas avanzado.
• Cáncer de esófago: tratamiento del cáncer de esófago avanzado.
• Cáncer de mama: tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastásico y tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo primario operable.
• Cáncer de cabeza y cuello: tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado e inoperable en pacientes no tratados previamente, y del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente recurrente o metastásico.

Crema (Tolak 40 mg/g), adultos

• Queratosis actínica: tratamiento tópico de la queratosis actínica no hiperqueratósica y no hipertrófica (grado I y II de Olsen) de la cara, las orejas y/o el cuero cabelludo.

Otros medicamentos tópicos de fluorouracilo (por ejemplo, Efudix) están autorizados a nivel nacional con sus propias indicaciones, concentraciones y pautas, que esta página no describe.

Crema (Tolak)

• Hipersensibilidad al fluorouracilo o a alguno de los excipientes.
• Alergia a los cacahuetes o a la soja (la crema contiene aceite de cacahuete refinado).
• Embarazo.
• Lactancia.
• Combinación con brivudina, sorivudina o sustancias similares, que son potentes inhibidores de la DPD y pueden aumentar considerablemente las concentraciones sanguíneas de fluorouracilo y su toxicidad.

Solución inyectable o para perfusión

• Hipersensibilidad conocida al fluorouracilo o a alguno de los excipientes.
• Infecciones potencialmente graves, por ejemplo herpes zóster o varicela.
• Debilitación grave.
• Depresión de la médula ósea tras radioterapia u otro tratamiento contra el cáncer.
• Tratamiento de una enfermedad no maligna.
• Insuficiencia hepática grave.
• Tratamiento con brivudina, sorivudina o análogos químicamente relacionados, que son potentes inhibidores de la DPD: el fluorouracilo no debe utilizarse en las 4 semanas posteriores.
• Déficit completo de DPD conocido, incluidos los pacientes homocigotos para el déficit de DPD.
• Lactancia.

Las dos formas tienen perfiles de seguridad diferentes y se describen por separado. La crema causa sobre todo reacciones locales en la piel tratada; la inyección o perfusión es un medicamento citotóxico con efectos en todo el organismo.

Crema (Tolak 40 mg/g). Las reacciones más frecuentes son reacciones locales en la zona tratada que reflejan la acción del fármaco sobre las células anómalas: enrojecimiento, descamación o sequedad, hinchazón, formación de costras, erosiones, escozor o ardor, y picor. Se produjeron en el 62 % al 99 % de los pacientes en los estudios principales, según el síntoma, y fueron leves en el 17 % al 37 %, moderadas en el 22 % al 44 % e intensas en el 6 % al 38 %. Fueron transitorias, alcanzaron su máximo a las 4 semanas de tratamiento y se resolvieron en un plazo de 2 a 4 semanas tras finalizar el tratamiento.

Muy frecuentes (≥1/10): reacciones cutáneas locales en la zona tratada (enrojecimiento, descamación o sequedad, hinchazón, formación de costras, erosión, escozor o ardor, picor).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): irritación ocular; irritación, dolor, reacción, enrojecimiento, picor, inflamación e hinchazón en el lugar de aplicación.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): impétigo, faringitis; insomnio; hinchazón del ojo, hinchazón alrededor de los ojos (edema periorbitario), aumento del lagrimeo; molestias nasales; ampolla en el labio (herpes labial), náuseas; erupción cutánea; hemorragia, erosión, dermatitis, molestias, sequedad, hormigueo o entumecimiento (parestesia) y reacción de fotosensibilidad en el lugar de aplicación.

Frecuencia no conocida: reacción de hipersensibilidad. Se ha notificado dermatitis alérgica de contacto, una reacción de tipo retardado, con los medicamentos tópicos de fluorouracilo y con Tolak desde su primera autorización.

El fluorouracilo tópico se asocia a reacciones de fotosensibilidad, incluidas quemaduras solares graves. En los estudios principales, un paciente tratado con Tolak (0,3 %) notificó una, al igual que un paciente que recibió el vehículo.

Solución inyectable o para perfusión. El fluorouracilo sistémico es un medicamento citotóxico, y sus principales efectos tóxicos recaen sobre los tejidos que se dividen rápidamente. La ficha técnica exige hemogramas y controles de la toxicidad gastrointestinal y neurológica antes de cada dosis, lo que refleja estos efectos:

• Médula ósea: descenso de los glóbulos blancos y las plaquetas, que puede obligar a interrumpir el tratamiento.
• Tubo digestivo: inflamación de la boca (estomatitis), diarrea y hemorragia gastrointestinal.
• Sistema nervioso: toxicidad neurológica.
• Otros efectos reconocidos del fluorouracilo sistémico: náuseas y vómitos, síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar) y problemas cardíacos como dolor torácico y alteraciones del ritmo.
• Déficit de DPD: las personas con actividad reducida de la DPD pueden desarrollar toxicidad grave.

La frecuencia con que se producen depende de la pauta y de los demás medicamentos combinados con el fluorouracilo. Las frecuencias figuran en la ficha técnica del producto utilizado.

• Brivudina, sorivudina y análogos relacionados: estos análogos nucleosídicos antivirales son potentes inhibidores de la DPD, la enzima que degrada el fluorouracilo. Tomados junto con fluorouracilo, pueden aumentar considerablemente sus concentraciones sanguíneas y su toxicidad. La combinación está contraindicada con ambas formas. Para la inyección o perfusión, el fluorouracilo no debe utilizarse en las 4 semanas posteriores a brivudina, sorivudina o fármacos relacionados. Para la crema, el tratamiento con el antiviral y la aplicación tópica de Tolak deben separarse al menos 4 semanas.
• Otros medicamentos (inyección o perfusión): las fichas técnicas de los productos de fluorouracilo sistémico describen otras interacciones, por ejemplo con warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos, con fenitoína y con ácido folínico (que refuerza tanto el efecto como la toxicidad del fluorouracilo). Otros medicamentos que suprimen la médula ósea y la radioterapia se suman a su efecto sobre el hemograma. Consulte la ficha técnica del producto utilizado.
• Crema: la ficha técnica de Tolak no menciona otras interacciones.

Las dos formas se usan de maneras completamente distintas, y sus dosis nunca deben confundirse. La crema la aplica el propio paciente sobre la piel una vez al día durante un ciclo corto; la inyección o perfusión es un medicamento citotóxico administrado por un especialista, al principio en el hospital, según una pauta elegida para el cáncer que se trata. Otros medicamentos tópicos de fluorouracilo (por ejemplo, Efudix) tienen sus propias concentraciones y pautas en sus propias fichas técnicas, y las indicaciones de la crema que figuran a continuación se aplican solo a Tolak 40 mg/g.

Crema (Tolak 40 mg/g): queratosis actínica

• Aplicación: una vez al día, en cantidad suficiente para cubrir con una capa fina la zona de piel actínica afectada de la cara y/o las orejas y/o el cuero cabelludo, incluidos los lugares donde se hayan identificado lesiones de queratosis actínica. La crema se extiende de manera uniforme con un suave masaje con la yema de los dedos.
• Antes y después: lavar, aclarar y secar la zona antes de la aplicación, y lavarse bien las manos después.
• Duración: 4 semanas, si se tolera. Si las molestias son intensas o las reacciones cutáneas duran más de 4 semanas, se ofrece tratamiento sintomático, como emolientes o corticosteroides tópicos.
• Valoración: el efecto terapéutico se valora unas 4 semanas después de terminar el tratamiento.
• Tratamiento repetido: los ciclos repetidos no se han evaluado formalmente. En los estudios clínicos, el retratamiento se realizó entre 7 y 13 meses (media de 9,4 meses) después del primer ciclo. El médico decide cuántos retratamientos administrar.
• Ancianos: sin ajuste de dosis a partir de los 65 años de edad.
• Insuficiencia renal o hepática: sin ajuste de dosis.
• Niños: no existe un uso específico, porque los niños no desarrollan queratosis actínica, y no hay datos.

Solución inyectable o para perfusión (50 mg/ml): cáncer

• Quién la administra: solo bajo la supervisión de un médico con amplia experiencia en el tratamiento citotóxico. Los pacientes se vigilan de cerca y con frecuencia, y antes de cada tratamiento se sopesan los riesgos y los beneficios para cada paciente. El primer tratamiento se administra en el hospital.
• Cómo se administra: por vía intravenosa, como inyección en bolo, perfusión o perfusión continua de hasta varios días de duración. Son recomendaciones generales, y las guías locales e internacionales ofrecen otras más actualizadas. La dilución antes de la administración se trata en la sección 6.6 de la ficha técnica.
• Dosis: no existe una dosis única. La dosis y el calendario dependen de la pauta elegida, la indicación, el estado del paciente y el tratamiento previo. Las pautas difieren en los demás medicamentos citotóxicos combinados con el fluorouracilo y en la dosis de ácido folínico que se usa con él. El médico responsable decide el número de ciclos a partir de los protocolos de tratamiento y las guías locales, teniendo en cuenta el éxito del tratamiento y la tolerancia en cada paciente.
• Reducción de la dosis: se recomienda en pacientes con caquexia, cirugía mayor en los 30 días anteriores, función reducida de la médula ósea o insuficiencia hepática o renal.
• Vigilancia: los pacientes adultos y ancianos se vigilan antes de cada dosis para detectar toxicidad hematológica (recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos), toxicidad gastrointestinal (estomatitis, diarrea, hemorragia gastrointestinal) y toxicidad neurológica, y la dosis se reduce o se suspende si es necesario. Un descenso de los leucocitos a 3.500/mm³ o menos y/o de las plaquetas a 100.000/mm³ o menos puede obligar a interrumpir el tratamiento, y el médico decide si lo reanuda según el estado clínico del paciente.

Déficit de DPD

La DPD es la enzima clave en la degradación y eliminación del fluorouracilo. Las personas con actividad reducida de la DPD pueden desarrollar toxicidad grave, y la inyección o perfusión está contraindicada en los pacientes con déficit completo de DPD conocido, incluidos los homocigotos. En la UE se recomienda realizar una prueba de déficit de DPD antes del tratamiento sistémico, y la ficha técnica del producto utilizado ofrece los detalles.

En el caso de la crema, es improbable que se produzca una toxicidad sistémica significativa a través de la piel cuando se usa según lo autorizado. La probabilidad aumenta cuando se aplica sobre piel con la barrera dañada (por ejemplo, cortes), bajo un apósito oclusivo o en personas con déficit de DPD. Se ha notificado un aumento de la toxicidad en pacientes con actividad reducida de la DPD. Si se sospecha toxicidad sistémica, se suspende Tolak y puede medirse la actividad de la DPD. Los pacientes con déficit de DPD conocido deben vigilarse estrechamente para detectar signos de toxicidad sistémica durante el tratamiento con fluorouracilo tópico.

Crema: ojos, mucosas y piel lesionada

Tolak no debe aplicarse directamente sobre los ojos, la nariz, la boca ni otras mucosas, porque puede causar irritación, inflamación local y ulceración. Si se produce contacto, la crema se lava con abundante agua. No debe aplicarse sobre heridas abiertas ni sobre piel dañada con la barrera alterada. Con el fluorouracilo tópico se han notificado trastornos de la córnea y de la conjuntiva, por lo que se evita la zona alrededor de los ojos. Las manos se lavan bien después de cada aplicación para evitar la transferencia del fármaco a los ojos, las lentes de contacto y la zona ocular, y la exposición ocular accidental se trata enjuagando con abundante agua.

Crema: reacción cutánea esperada

La inflamación de la piel tratada forma parte de cómo actúa la crema. El patrón normal es una fase inflamatoria inicial (enrojecimiento que puede volverse intenso y moteado), una fase apoptótica (erosión de la piel) y, por último, la curación con crecimiento de piel nueva. Suele manifestarse en la segunda semana de tratamiento y en ocasiones puede ser más intensa de lo esperado. Las molestias intensas, o las reacciones que duran más de 4 semanas, deben tratarse con emolientes o corticosteroides tópicos. Un apósito oclusivo puede aumentar la inflamación de la piel.

Crema: luz solar

El fluorouracilo tópico se asocia a reacciones de fotosensibilidad. Durante el tratamiento con Tolak debe evitarse la exposición a la radiación ultravioleta, incluidas la luz solar, las lámparas solares y las cabinas de bronceado.

Crema: dermatitis alérgica de contacto

Se ha observado dermatitis alérgica de contacto (una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado) con medicamentos tópicos que contienen fluorouracilo. Debe sospecharse si aparece picor intenso o eccema en el lugar de aplicación o en un lugar distante. Las pruebas epicutáneas para confirmarla pueden no ser concluyentes.

Inyección o perfusión: manipulación y uso por especialistas

La solución inyectable o para perfusión de fluorouracilo es un medicamento citotóxico. Las precauciones de manipulación y las instrucciones de dilución figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica. El tratamiento, la vigilancia y el ajuste de la dosis se describen en Administración y posología.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Crema, embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales muestran que el fluorouracilo es teratogénico. Tolak no debe usarse durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se suspende el tratamiento, se informa a la paciente del riesgo de daño al niño relacionado con el tratamiento y se recomienda asesoramiento genético.
• Crema, anticoncepción: debido al potencial genotóxico del fármaco, las mujeres que puedan quedarse embarazadas no deben hacerlo durante el tratamiento y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el mismo y durante los 6 meses siguientes. Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz y evitar engendrar un hijo durante el tratamiento y durante los 3 meses siguientes.
• Crema, lactancia: no hay información sobre la excreción en la leche materna y no se puede excluir un riesgo para el lactante, por lo que las madres que den el pecho no deben usar Tolak. Si su uso es absolutamente necesario, debe suspenderse la lactancia.
• Crema, fertilidad: no hay datos en seres humanos. Los experimentos en animales muestran que el fluorouracilo afecta a la fertilidad y a la capacidad reproductiva, por lo que el uso tópico podría afectar a la fertilidad masculina y femenina.
• Inyección o perfusión: el uso está contraindicado durante la lactancia. El fluorouracilo es genotóxico y teratogénico en animales, y la ficha técnica del producto utilizado ofrece las recomendaciones sobre embarazo, anticoncepción y fertilidad.

Excipientes con efecto conocido (crema)

• Aceite de cacahuete: Tolak contiene aceite de araquis (cacahuete) refinado (100 mg/g) y no debe ser utilizado por personas alérgicas a los cacahuetes o a la soja.
• Butilhidroxitolueno (E321) (2,0 mg/g): puede causar reacciones cutáneas locales como dermatitis de contacto, o irritación de los ojos y las mucosas.
• Alcohol cetílico (20,0 mg/g) y alcohol estearílico (20,0 mg/g): pueden causar reacciones cutáneas locales como dermatitis de contacto.
• Parahidroxibenzoato de metilo (E218) (1,8 mg/g) y parahidroxibenzoato de propilo (0,2 mg/g): pueden causar reacciones alérgicas, posiblemente retardadas.

Efecto sobre la capacidad para conducir

Es improbable que la crema afecte a la capacidad para conducir y utilizar máquinas cuando se usa según las indicaciones.

Crema (Tolak): no conservar a temperatura superior a 25 °C. Una vez abierta, utilizar en las 4 semanas siguientes. La crema se presenta en un tubo de aluminio con revestimiento interior de laca epoxi-fenólica y un tapón de rosca de polipropileno perforador, en envases de 20 g y 40 g (puede que no se comercialicen todos los tamaños). No necesita cadena de frío.

Solución inyectable o para perfusión: conservar por debajo de 25 °C. No refrigerar ni congelar. Mantener el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. El pH de la solución es 8,9, y el medicamento es más estable entre pH 8,6 y 9,4. Si se forma un precipitado tras la exposición a bajas temperaturas, se calienta el producto a 60 °C y se agita enérgicamente para redisolverlo, y se deja enfriar a temperatura ambiente antes de usarlo. Se desecha el medicamento si la solución se vuelve amarilla o marrón. La conservación del medicamento diluido se trata en la sección 6.3 de la ficha técnica.

Crema (Tolak): 2 años sin abrir, y 4 semanas después de la primera apertura del tubo.

Solución inyectable o para perfusión: el período de validez depende del fabricante y de la presentación y figura en el envase y en la ficha técnica.

Solo con receta médica (Rx). La solución inyectable o para perfusión es un medicamento citotóxico prescrito y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento citotóxico, y el primer tratamiento se administra en el hospital, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra. La crema la prescribe un médico y la aplica el paciente en su domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata, con receta. Ninguna de las dos formas necesita refrigeración.