Фторурацил

Фторурацил (5-ФУ) — фторований піримідин і цитостатичний антиметаболіт. За структурою він нагадує урацил і тимін — основи, що входять до складу нуклеїнових кислот, тому клітини опрацьовують його тими самими шляхами, що й природні основи. При введенні у вигляді ін’єкції або інфузії він діє на клітини, що швидко діляться, в усьому організмі. При нанесенні у вигляді крему він діє на аномальні клітини шкіри в оброблюваній ділянці, зокрема на осередки, надто дрібні, щоб їх можна було побачити, і меншою мірою на нормальні клітини.

Механізм дії

• Тимідилатсинтаза: вважається, що основний механізм — зв’язування дезоксирибонуклеотидного метаболіту препарату (FdUMP) разом із фолатним кофактором N5,10-метилентетрагідрофолатом з тимідилатсинтазою. Ковалентно зв’язаний потрійний комплекс, що утворюється, перешкоджає перетворенню урацилу на тимідилат, тому синтез ДНК і РНК пригнічується, і клітина гине.
• Вбудовування в РНК: фторурацил може також вбудовуватися в РНК замість уридинтрифосфату, утворюючи дефектну РНК, яка порушує процесинг РНК і синтез білка.
• Антиметаболітна дія: оскільки фторурацил схожий на тимін, він перешкоджає утворенню та використанню нуклеїнових кислот, що пригнічує синтез ДНК і РНК і зупиняє ріст. Він діє переважно в S-фазі клітинного циклу.
• Місцева дія: на шкірі реакція на крем (почервоніння, лущення, утворення кірок та ерозій, потім загоєння) відображає дію препарату на диспластичні клітини в осередках актинічного кератозу.

Фармакокінетика

Розчин для ін’єкцій або інфузій

• Розподіл: зв’язування з білками плазми низьке, близько 8–12%.
• Метаболізм: переважно в печінці. Швидкість-лімітуюча стадія — перетворення на 5,6-дигідрофторурацил під дією ДПД, а продукти розпаду (діоксид вуглецю, сечовина й α-фтор-β-аланін) неактивні.
• Виведення: період напіввиведення дуже короткий, близько 10–20 хвилин. Близько 7–20% дози виводиться в незміненому вигляді із сечею протягом 6 годин, із них понад 90% — у першу годину; решта метаболізується.
• Особливі групи пацієнтів: люди з низькою активністю ДПД виводять препарат повільніше й мають ризик тяжкої токсичності (див. Особливі застереження).

Крем (Tolak 40 мг/г)

• Всмоктування: низьке через шкіру. У дослідженні системного всмоктування в 21 пацієнта у 8 концентрації не визначалися (нижче 1 нг/мл). В інших найвищі концентрації, як правило, спостерігалися через 1 годину після нанесення, пікові концентрації становили 1,1–7,4 нг/мл.
• Метаболізм: фторурацил може опрацьовуватися катаболічними й анаболічними шляхами, подібними до шляхів природного урацилу. Швидкість-лімітуюча стадія — знову його перетворення під дією ДПД.

Фторурацил зареєстрований у двох формах із різним застосуванням. Їхні показання перелічені окремо й не є взаємозамінними.

Розчин для ін’єкцій або інфузій (50 мг/мл), дорослі

• Колоректальний рак: лікування метастатичного колоректального раку та ад’ювантне лікування раку ободової та прямої кишки.
• Рак шлунка: лікування поширеного раку шлунка.
• Рак підшлункової залози: лікування поширеного раку підшлункової залози.
• Рак стравоходу: лікування поширеного раку стравоходу.
• Рак молочної залози: лікування поширеного або метастатичного раку молочної залози та ад’ювантне лікування операбельного первинного інвазивного раку молочної залози.
• Рак голови і шиї: лікування місцево-поширеного неоперабельного плоскоклітинного раку голови і шиї в пацієнтів, які раніше не отримували лікування, а також місцево-рецидивного або метастатичного плоскоклітинного раку голови і шиї.

Крем (Tolak 40 мг/г), дорослі

• Актинічний кератоз: місцеве лікування негіперкератотичного, негіпертрофічного актинічного кератозу (ступеня I та II за Олсеном) шкіри обличчя, вух та/або волосистої частини голови.

Інші лікарські засоби фторурацилу для місцевого застосування (наприклад, Efudix) зареєстровані на національному рівні зі своїми показаннями, дозуваннями та схемами, які на цій сторінці не описуються.

Крем (Tolak)

• Гіперчутливість до фторурацилу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Алергія на арахіс або сою (крем містить рафіновану арахісову олію).
• Вагітність.
• Грудне вигодовування.
• Поєднання з бривудином, соривудином або подібними речовинами, які є потужними інгібіторами ДПД і можуть значно підвищувати концентрацію фторурацилу в крові та його токсичність.

Розчин для ін’єкцій або інфузій

• Встановлена гіперчутливість до фторурацилу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Потенційно тяжкі інфекції, наприклад оперізувальний герпес або вітряна віспа.
• Тяжке виснаження.
• Пригнічення кісткового мозку після променевої терапії або іншого протипухлинного лікування.
• Лікування незлоякісного захворювання.
• Тяжка печінкова недостатність.
• Лікування бривудином, соривудином або хімічно спорідненими аналогами, які є потужними інгібіторами ДПД: фторурацил не можна застосовувати протягом 4 тижнів після них.
• Встановлений повний дефіцит ДПД, зокрема в пацієнтів із гомозиготним дефіцитом ДПД.
• Грудне вигодовування.

Дві форми мають різні профілі безпеки й описані окремо. Крем спричиняє переважно місцеві реакції на оброблюваній шкірі; ін’єкція або інфузія — це цитотоксичний препарат з ефектами в усьому організмі.

Крем (Tolak 40 мг/г). Найчастіші реакції — місцеві реакції в оброблюваній ділянці, що відображають дію препарату на аномальні клітини: почервоніння, лущення або сухість, набряк, утворення кірок, ерозії, поколювання або печіння, свербіж. У ключових дослідженнях вони спостерігалися у 62–99% пацієнтів залежно від симптому й були легкими у 17–37%, помірними у 22–44% і тяжкими у 6–38%. Вони були минущими, досягали піку на 4-му тижні лікування та минали протягом 2–4 тижнів після закінчення лікування.

Дуже часті (≥1/10): місцеві шкірні реакції в оброблюваній ділянці (почервоніння, лущення або сухість, набряк, утворення кірок, ерозія, поколювання або печіння, свербіж).

Часті (≥1/100 до <1/10): подразнення очей; подразнення, біль, реакція, почервоніння, свербіж, запалення та набряк у місці нанесення.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): імпетиго, фарингіт; безсоння; набряк ока, набряк навколо очей (періорбітальний набряк), посилена сльозотеча; дискомфорт у носі; пухирець на губі (герпес на губі), нудота; висип; кровотеча, ерозія, дерматит, дискомфорт, сухість, поколювання або оніміння (парестезія) та реакція фотосенсибілізації в місці нанесення.

Частота невідома: реакція гіперчутливості. Алергічний контактний дерматит — реакція сповільненого типу — відзначався при застосуванні лікарських засобів фторурацилу для місцевого застосування та при застосуванні Tolak з моменту його першої реєстрації.

Фторурацил для місцевого застосування пов’язаний із реакціями фотосенсибілізації, зокрема тяжкими сонячними опіками. У ключових дослідженнях про одну таку реакцію повідомив один пацієнт, який отримував Tolak (0,3%), як і один пацієнт, який отримував основу-носій.

Розчин для ін’єкцій або інфузій. Системний фторурацил — цитотоксичний препарат, і його основні токсичні ефекти зачіпають тканини, що швидко діляться. SmPC вимагає проводити аналізи крові та перевіряти шлунково-кишкову й неврологічну токсичність перед кожною дозою, що відображає ці ефекти:

• Кістковий мозок: зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів, через яке може знадобитися перервати лікування.
• Травний тракт: запалення слизової оболонки рота (стоматит), діарея та шлунково-кишкова кровотеча.
• Нервова система: неврологічна токсичність.
• Інші визнані ефекти системного фторурацилу: нудота й блювання, долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія) та проблеми із серцем, такі як біль у грудях і порушення ритму.
• Дефіцит ДПД: у людей зі зниженою активністю ДПД може розвинутися тяжка токсичність.

Як часто вони виникають, залежить від схеми лікування та інших препаратів, які застосовують разом із фторурацилом. Частота наведена в SmPC препарату, що використовується.

• Бривудин, соривудин та споріднені аналоги: ці противірусні аналоги нуклеозидів є потужними інгібіторами ДПД — ферменту, що розщеплює фторурацил. При прийомі разом із фторурацилом вони можуть значно підвищувати його концентрацію в крові та токсичність. Поєднання протипоказане з обома формами. При застосуванні розчину для ін’єкцій або інфузій фторурацил не можна застосовувати протягом 4 тижнів після бривудину, соривудину або споріднених препаратів. При застосуванні крему між лікуванням противірусним препаратом і місцевим нанесенням Tolak має минути щонайменше 4 тижні.
• Інші лікарські засоби (ін’єкція або інфузія): у SmPC препаратів системного фторурацилу описані й інші взаємодії, наприклад з варфарином та іншими кумариновими антикоагулянтами, з фенітоїном і з фоліновою кислотою (яка посилює як дію, так і токсичність фторурацилу). Інші препарати, що пригнічують кістковий мозок, і променева терапія посилюють його вплив на показники крові. Слід перевіряти SmPC препарату, що використовується.
• Крем: у SmPC Tolak інших взаємодій не зазначено.

Дві форми застосовуються зовсім по-різному, і їхні дози ніколи не можна плутати. Крем наносить на шкіру сам пацієнт один раз на добу протягом короткого курсу; ін’єкція або інфузія — це цитотоксичний препарат, який уводить фахівець, спочатку в лікарні, за схемою, обраною для раку, що лікується. Інші препарати фторурацилу для місцевого застосування (наприклад, Efudix) мають у власних SmPC свої дозування та схеми, а наведені нижче вказівки щодо застосування крему стосуються лише Tolak 40 мг/г.

Крем (Tolak 40 мг/г): актинічний кератоз

• Нанесення: один раз на добу в кількості, достатній для покриття тонким шаром ураженої актинічним кератозом ділянки шкіри обличчя та/або вух та/або волосистої частини голови, включно з місцями, де виявлено осередки актинічного кератозу. Крем рівномірно розподіляють легким масажем кінчиками пальців.
• До і після: перед нанесенням ділянку миють, ополіскують і сушать, а після нанесення ретельно миють руки.
• Тривалість: 4 тижні, якщо лікування переноситься. У разі вираженого дискомфорту або якщо шкірні реакції зберігаються довше 4 тижнів, проводять симптоматичне лікування, наприклад емолієнтами або топічними кортикостероїдами.
• Оцінка: терапевтичний ефект оцінюють приблизно через 4 тижні після закінчення лікування.
• Повторне лікування: повторні курси формально не оцінювалися. У клінічних дослідженнях повторне лікування проводилося через 7–13 місяців (у середньому 9,4 місяця) після першого курсу. Лікар вирішує, скільки повторних курсів призначити.
• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна з 65 років.
• Ниркова або печінкова недостатність: корекція дози не потрібна.
• Діти: специфічного застосування немає, оскільки в дітей актинічний кератоз не розвивається, і даних немає.

Розчин для ін’єкцій або інфузій (50 мг/мл): рак

• Хто вводить: лише під наглядом лікаря з великим досвідом цитотоксичного лікування. За пацієнтами спостерігають ретельно й часто, а перед кожним лікуванням зважують ризики та користь для конкретного пацієнта. Перше лікування проводиться в лікарні.
• Як вводять: внутрішньовенно, у вигляді болюсної ін’єкції, інфузії або безперервної інфузії тривалістю до кількох діб. Це загальні рекомендації, актуальніші містяться в місцевих і міжнародних настановах. Розведення перед введенням описано в розділі 6.6 SmPC.
• Доза: єдиної дози немає. Доза та графік введення залежать від обраної схеми лікування, показання, стану пацієнта та попереднього лікування. Схеми різняться іншими цитотоксичними препаратами, які застосовують разом із фторурацилом, і дозою фолінової кислоти, що застосовується з ним. Лікар, який лікує пацієнта, визначає кількість циклів за протоколами лікування та місцевими настановами, враховуючи успіх лікування та переносимість у конкретного пацієнта.
• Зменшення дози: рекомендується в пацієнтів із кахексією, які перенесли в попередні 30 днів велику операцію, зі зниженою функцією кісткового мозку або з печінковою чи нирковою недостатністю.
• Спостереження: у дорослих і літніх пацієнтів перед кожною дозою оцінюють гематологічну токсичність (кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів), шлунково-кишкову токсичність (стоматит, діарея, шлунково-кишкова кровотеча) і неврологічну токсичність, а дозу за потреби зменшують або не вводять. Зниження кількості лейкоцитів до 3 500/мм³ або нижче та/або тромбоцитів до 100 000/мм³ або нижче може вимагати перервати лікування, а чи відновлювати його, лікар вирішує залежно від клінічного стану пацієнта.

Дефіцит ДПД

ДПД — ключовий фермент розщеплення та виведення фторурацилу. У людей зі зниженою активністю ДПД може розвинутися серйозна токсичність, а ін’єкція або інфузія протипоказана пацієнтам із встановленим повним дефіцитом ДПД, зокрема гомозиготним щодо нього. Тестування на дефіцит ДПД перед системним лікуванням рекомендоване в ЄС, а подробиці наведені в SmPC препарату, що використовується.

При застосуванні крему значна системна токсичність через шкіру малоймовірна, якщо він використовується відповідно до зареєстрованих умов. Імовірність зростає при нанесенні на шкіру з порушеним бар’єром (наприклад, на порізи), під оклюзійну пов’язку або в людей із дефіцитом ДПД. Повідомлялося про посилення токсичності в пацієнтів зі зниженою активністю ДПД. У разі підозри на системну токсичність Tolak скасовують, а активність ДПД можна виміряти. За пацієнтами з встановленим дефіцитом ДПД під час лікування фторурацилом для місцевого застосування необхідно ретельно спостерігати щодо ознак системної токсичності.

Крем: очі, слизові оболонки та пошкоджена шкіра

Tolak не можна наносити безпосередньо на очі, ніс, рот або інші слизові оболонки, оскільки він може спричинити подразнення, місцеве запалення та виразкування. У разі потрапляння крем змивають великою кількістю води. Його не можна наносити на відкриті рани або на пошкоджену шкіру з порушеним бар’єром. При місцевому застосуванні фторурацилу повідомлялося про порушення з боку рогівки та кон’юнктиви, тому ділянку навколо очей оминають. Після кожного нанесення руки ретельно миють, щоб запобігти перенесенню препарату на очі, контактні лінзи та ділянку очей, а випадкове потрапляння в очі лікують промиванням великою кількістю води.

Крем: очікувана шкірна реакція

Запалення оброблюваної шкіри — частина механізму дії крему. Звичайна картина — рання запальна фаза (почервоніння, яке може стати інтенсивним і плямистим), апоптотична фаза (ерозія шкіри) і, нарешті, загоєння з ростом нової шкіри. Зазвичай воно проявляється на другому тижні лікування й іноді може бути виразнішим, ніж очікувалося. Виражений дискомфорт або реакції, що тривають понад 4 тижні, слід лікувати емолієнтами або топічними кортикостероїдами. Оклюзійна пов’язка може посилити запалення шкіри.

Крем: сонячне світло

Фторурацил для місцевого застосування пов’язаний із реакціями фотосенсибілізації. Під час лікування Tolak необхідно уникати впливу ультрафіолетового випромінювання, зокрема сонячного світла, сонячних ламп і соляріїв.

Крем: алергічний контактний дерматит

Алергічний контактний дерматит (реакція гіперчутливості сповільненого типу) відзначався при застосуванні лікарських засобів для місцевого застосування, що містять фторурацил. Його слід запідозрити при появі сильного свербежу або екземи в місці нанесення чи у віддаленому місці. Аплікаційні проби для підтвердження можуть бути непереконливими.

Ін’єкція або інфузія: поводження та застосування фахівцями

Розчин фторурацилу для ін’єкцій або інфузій — цитотоксичний препарат. Запобіжні заходи щодо поводження та вказівки щодо розведення наведені в розділі 6.6 SmPC. Лікування, спостереження та корекція дози описані в розділі «Застосування та дозування».

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Крем, вагітність: даних щодо застосування в вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показують, що фторурацил має тератогенну дію. Tolak не можна застосовувати під час вагітності. Якщо вагітність настає під час лікування, лікування припиняють, пацієнтку інформують про ризик пов’язаної з лікуванням шкоди для дитини та рекомендують генетичне консультування.
• Крем, контрацепція: через генотоксичний потенціал препарату жінки, які можуть завагітніти, не повинні вагітніти під час лікування та повинні використовувати ефективну контрацепцію під час нього й протягом 6 місяців після. Чоловіки повинні використовувати ефективну контрацепцію та уникати зачаття дитини під час лікування й протягом 3 місяців після.
• Крем, грудне вигодовування: інформації про виділення з грудним молоком немає, і ризик для немовляти виключити не можна, тому матері, які годують груддю, не повинні застосовувати Tolak. Якщо застосування абсолютно необхідне, грудне вигодовування необхідно припинити.
• Крем, фертильність: даних у людини немає. Експерименти на тваринах показують, що фторурацил впливає на фертильність і репродуктивну функцію, тому місцеве застосування може вплинути на чоловічу та жіночу фертильність.
• Ін’єкція або інфузія: застосування протипоказане під час грудного вигодовування. Фторурацил має генотоксичну й тератогенну дію в тварин, а рекомендації щодо вагітності, контрацепції та фертильності наведені в SmPC препарату, що використовується.

Допоміжні речовини з відомою дією (крем)

• Арахісова олія: Tolak містить рафіновану арахісову олію (100 мг/г) і не повинен застосовуватися людьми з алергією на арахіс або сою.
• Бутилгідрокситолуол (E321) (2,0 мг/г): може спричиняти місцеві шкірні реакції, наприклад контактний дерматит, або подразнення очей і слизових оболонок.
• Цетиловий спирт (20,0 мг/г) і стеариловий спирт (20,0 мг/г): можуть спричиняти місцеві шкірні реакції, наприклад контактний дерматит.
• Метилпарагідроксибензоат (E218) (1,8 мг/г) і пропілпарагідроксибензоат (0,2 мг/г): можуть спричиняти алергічні реакції, можливо, сповільнені.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

При застосуванні відповідно до вказівок крем навряд чи впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Крем (Tolak): не зберігати при температурі вище 25 °C. Після відкриття використати протягом 4 тижнів. Крем постачається в алюмінієвій тубі з внутрішнім епоксифенольним лаковим покриттям і перфорувальною поліпропіленовою нагвинчувальною кришкою, в упаковках по 20 г і 40 г (не всі розміри упаковок можуть бути доступні на ринку). Холодовий ланцюг не потрібен.

Розчин для ін’єкцій або інфузій: зберігати при температурі нижче 25 °C. Не охолоджувати й не заморожувати. Зберігати контейнер у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. pH розчину становить 8,9, а препарат найстабільніший при pH від 8,6 до 9,4. Якщо після впливу низьких температур утворюється осад, продукт нагрівають до 60 °C і енергійно струшують, щоб осад розчинився знову, потім перед застосуванням дають охолонути до кімнатної температури. Препарат викидають, якщо розчин стає жовтим або коричневим. Зберігання розведеного препарату описано в розділі 6.3 SmPC.

Крем (Tolak): 2 роки у нерозкритій упаковці та 4 тижні після першого відкриття туби.

Розчин для ін’єкцій або інфузій: термін придатності залежить від виробника та форми випуску й зазначений на упаковці та в SmPC.

Лише за рецептом (Rx). Розчин для ін’єкцій або інфузій — цитотоксичний препарат, який призначає й контролює лікар, який має досвід цитотоксичного лікування, а перше лікування проводиться в лікарні, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять. Крем призначає лікар, а пацієнт наносить його вдома, тому він постачається пацієнту або клініці, що лікує, за рецептом. Жодна з форм не потребує охолодження.