Fluorouracil

Fluorouracil (5-FU) is een gefluoreerde pyrimidine en een cytostatische antimetaboliet. De structuur lijkt op die van uracil en thymine, basen die in nucleïnezuren voorkomen, zodat cellen het via dezelfde routes verwerken als de natuurlijke basen. Wanneer het als injectie of infusie wordt gegeven, werkt het op snel delende cellen in het hele lichaam. Als crème aangebracht werkt het op abnormale huidcellen in het behandelde gebied, ook op laesies die te klein zijn om te zien, met een geringer effect op normale cellen.

Werkingsmechanisme

• Thymidylaatsynthase: het belangrijkste mechanisme is naar verluidt de binding van de deoxyribonucleotidemetaboliet van het geneesmiddel (FdUMP), samen met de foliumzuurcofactor N5,10-methyleentetrahydrofolaat, aan thymidylaatsynthase. Het covalent gebonden ternaire complex dat ontstaat, voorkomt dat uracil in thymidylaat wordt omgezet, zodat de DNA- en RNA-synthese worden geremd en de cel afsterft.
• Inbouw in RNA: fluorouracil kan ook in plaats van uridinetrifosfaat in RNA worden ingebouwd, waardoor foutief RNA ontstaat dat de RNA-verwerking en de eiwitsynthese verstoort.
• Antimetabolietwerking: omdat het op thymine lijkt, verhindert fluorouracil de vorming en het gebruik van nucleïnezuren, wat de DNA- en RNA-synthese remt en de groei stopt. Het werkt vooral in de S-fase van de celcyclus.
• Topisch effect: op de huid weerspiegelt de reactie op de crème (roodheid, schilfering, korstvorming en erosie, daarna genezing) de werking van het geneesmiddel op dysplastische cellen in laesies van actinische keratose.

Farmacokinetiek

Oplossing voor injectie of infusie

• Distributie: de plasma-eiwitbinding is laag, ongeveer 8–12%.
• Metabolisme: vooral in de lever. De snelheidsbepalende stap is de omzetting door DPD in 5,6-dihydrofluorouracil, en de afbraakproducten (koolstofdioxide, ureum en α-fluor-β-alanine) zijn inactief.
• Eliminatie: de halfwaardetijd is zeer kort, ongeveer 10–20 minuten. Ongeveer 7–20% van de dosis wordt binnen 6 uur onveranderd met de urine uitgescheiden, waarvan meer dan 90% in het eerste uur; de rest wordt gemetaboliseerd.
• Speciale populaties: mensen met een lage DPD-activiteit scheiden het geneesmiddel langzamer uit en hebben een risico op ernstige toxiciteit (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Crème (Tolak 40 mg/g)

• Absorptie: laag via de huid. In een onderzoek naar systemische absorptie bij 21 patiënten hadden 8 niet-detecteerbare spiegels (onder 1 ng/ml). Bij de anderen werden de hoogste spiegels over het algemeen 1 uur na het aanbrengen gezien, met piekconcentraties van 1,1–7,4 ng/ml.
• Metabolisme: fluorouracil kan worden verwerkt via katabole en anabole routes die lijken op die van natuurlijk uracil. De snelheidsbepalende stap is opnieuw de omzetting door DPD.

Fluorouracil is toegelaten in twee vormen met verschillende toepassingen. De indicaties worden apart vermeld en zijn niet uitwisselbaar.

Oplossing voor injectie of infusie (50 mg/ml), volwassenen

• Colorectale kanker: behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker en adjuvante behandeling van colon- en rectumkanker.
• Maagkanker: behandeling van gevorderde maagkanker.
• Alvleesklierkanker: behandeling van gevorderde alvleesklierkanker.
• Slokdarmkanker: behandeling van gevorderde slokdarmkanker.
• Borstkanker: behandeling van gevorderde of gemetastaseerde borstkanker en adjuvante behandeling van operabele primaire invasieve borstkanker.
• Hoofd-halskanker: behandeling van lokaal gevorderd, inoperabel plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied bij niet eerder behandelde patiënten, en van lokaal recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied.

Crème (Tolak 40 mg/g), volwassenen

• Actinische keratose: topische behandeling van niet-hyperkeratotische, niet-hypertrofische actinische keratose (Olsen-graad I en II) van het gezicht, de oren en/of de hoofdhuid.

Andere topische fluorouracil-geneesmiddelen (bijvoorbeeld Efudix) zijn nationaal toegelaten met eigen indicaties, sterktes en doseringsschema’s, die op deze pagina niet worden beschreven.

Crème (Tolak)

• Overgevoeligheid voor fluorouracil of voor een van de hulpstoffen.
• Allergie voor pinda’s of soja (de crème bevat geraffineerde pindaolie).
• Zwangerschap.
• Borstvoeding.
• Combinatie met brivudine, sorivudine of vergelijkbare stoffen, die krachtige DPD-remmers zijn en de bloedspiegels van fluorouracil en de toxiciteit ervan aanzienlijk kunnen verhogen.

Oplossing voor injectie of infusie

• Bekende overgevoeligheid voor fluorouracil of voor een van de hulpstoffen.
• Mogelijk ernstige infecties, bijvoorbeeld herpes zoster of waterpokken.
• Ernstige verzwakking.
• Beenmergdepressie na radiotherapie of andere behandeling tegen kanker.
• Behandeling van een niet-kwaadaardige aandoening.
• Ernstige leverfunctiestoornis.
• Behandeling met brivudine, sorivudine of chemisch verwante analogen, die krachtige remmers van DPD zijn: fluorouracil mag niet binnen 4 weken daarna worden gebruikt.
• Bekende volledige DPD-deficiëntie, inclusief patiënten die homozygoot zijn voor DPD-deficiëntie.
• Borstvoeding.

De twee vormen hebben verschillende veiligheidsprofielen en worden apart beschreven. De crème veroorzaakt vooral lokale reacties in de behandelde huid; de injectie of infusie is een cytotoxisch geneesmiddel met effecten in het hele lichaam.

Crème (Tolak 40 mg/g). De meest voorkomende reacties zijn lokale reacties in het behandelde gebied die de werking van het geneesmiddel op abnormale cellen weerspiegelen: roodheid, schilfering of droogheid, zwelling, korstvorming, erosies, prikkelend of branderig gevoel en jeuk. Ze traden in de pivotale onderzoeken, afhankelijk van het symptoom, op bij 62%–99% van de patiënten en waren mild bij 17%–37%, matig bij 22%–44% en ernstig bij 6%–38%. Ze waren van voorbijgaande aard, bereikten een piek na 4 weken behandeling en verdwenen binnen 2 tot 4 weken na het einde van de behandeling.

Zeer vaak (≥1/10): lokale huidreacties in het behandelde gebied (roodheid, schilfering of droogheid, zwelling, korstvorming, erosie, prikkelend of branderig gevoel, jeuk).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): oogirritatie; irritatie, pijn, reactie, roodheid, jeuk, ontsteking en zwelling op de toedieningsplaats.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): impetigo, faryngitis; slapeloosheid; oogzwelling, zwelling rond de ogen (periorbitaal oedeem), toegenomen tranenvloed; neusklachten; blaar op de lip (koortslip), misselijkheid; huiduitslag; bloeding, erosie, dermatitis, ongemak, droogheid, tintelingen of gevoelloosheid (paresthesie) en fotosensitiviteitsreactie op de toedieningsplaats.

Niet bekend: overgevoeligheidsreactie. Allergische contactdermatitis, een reactie van het vertraagde type, is gemeld bij topische fluorouracil-geneesmiddelen en bij Tolak sinds de eerste toelating.

Topisch fluorouracil wordt in verband gebracht met fotosensitiviteitsreacties, waaronder ernstige zonnebrand. In de pivotale onderzoeken meldde één patiënt op Tolak (0,3%) er een, evenals één patiënt die het vehikel kreeg.

Oplossing voor injectie of infusie. Systemisch fluorouracil is een cytotoxisch geneesmiddel en de belangrijkste toxische effecten treffen snel delende weefsels. De SmPC vereist vóór elke dosis bloedtellingen en controles op gastro-intestinale en neurologische toxiciteit, wat deze effecten weerspiegelt:

• Beenmerg: daling van witte bloedcellen en bloedplaatjes, waardoor de behandeling mogelijk moet worden onderbroken.
• Spijsverteringskanaal: ontsteking van de mond (stomatitis), diarree en gastro-intestinale bloeding.
• Zenuwstelsel: neurologische toxiciteit.
• Andere erkende effecten van systemisch fluorouracil: misselijkheid en braken, hand-voetsyndroom (palmair-plantaire erytrodysesthesie) en hartproblemen zoals pijn op de borst en ritmestoornissen.
• DPD-deficiëntie: mensen met verminderde DPD-activiteit kunnen ernstige toxiciteit ontwikkelen.

Hoe vaak deze optreden, hangt af van het schema en van de andere geneesmiddelen die met fluorouracil worden gecombineerd. De frequenties staan in de SmPC van het gebruikte product.

• Brivudine, sorivudine en verwante analogen: deze antivirale nucleosideanalogen zijn krachtige remmers van DPD, het enzym dat fluorouracil afbreekt. Samen met fluorouracil ingenomen kunnen ze de bloedspiegels en de toxiciteit ervan aanzienlijk verhogen. De combinatie is bij beide vormen gecontra-indiceerd. Bij de injectie of infusie mag fluorouracil niet binnen 4 weken na brivudine, sorivudine of verwante middelen worden gebruikt. Bij de crème moeten de behandeling met het antivirale middel en het topisch aanbrengen van Tolak ten minste 4 weken uit elkaar liggen.
• Andere geneesmiddelen (injectie of infusie): de SmPC’s van systemische fluorouracilproducten beschrijven nog andere interacties, bijvoorbeeld met warfarine en andere coumarine-anticoagulantia, met fenytoïne en met folinezuur (dat zowel het effect als de toxiciteit van fluorouracil versterkt). Andere geneesmiddelen die het beenmerg onderdrukken, en radiotherapie, versterken het effect op de bloedtellingen. Raadpleeg de SmPC van het gebruikte product.
• Crème: de SmPC van Tolak noemt geen andere interacties.

De twee vormen worden op volledig verschillende manieren gebruikt en hun doses mogen nooit worden verward. De crème wordt door de patiënt eenmaal daags gedurende een korte kuur op de huid aangebracht; de injectie of infusie is een cytotoxisch geneesmiddel dat door een specialist wordt gegeven, in het begin in het ziekenhuis, volgens een schema dat is gekozen voor de behandelde kanker. Andere topische fluorouracil-geneesmiddelen (bijvoorbeeld Efudix) hebben hun eigen sterktes en schema’s in hun eigen SmPC’s, en de aanwijzingen voor de crème hieronder gelden alleen voor Tolak 40 mg/g.

Crème (Tolak 40 mg/g): actinische keratose

• Aanbrengen: eenmaal daags, in voldoende hoeveelheid om het aangedane actinische huidgebied van het gezicht en/of de oren en/of de hoofdhuid met een dunne laag te bedekken, inclusief de plaatsen waar laesies van actinische keratose zijn vastgesteld. De crème wordt gelijkmatig verspreid met een zachte massage met de vingertoppen.
• Vóór en na: was, spoel en droog het gebied vóór het aanbrengen en was daarna de handen grondig.
• Duur: 4 weken, indien verdragen. Bij ernstig ongemak of huidreacties die langer dan 4 weken aanhouden, wordt symptomatische behandeling aangeboden, zoals emollientia of topische corticosteroïden.
• Beoordeling: het therapeutische effect wordt ongeveer 4 weken na het einde van de behandeling beoordeeld.
• Herhaalde behandeling: herhaalde kuren zijn niet formeel onderzocht. In klinische onderzoeken vond de herbehandeling 7 tot 13 maanden (gemiddeld 9,4 maanden) na de eerste kuur plaats. De arts beslist hoeveel herbehandelingen worden gegeven.
• Ouderen: geen dosisaanpassing vanaf 65 jaar.
• Nier- of leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing.
• Kinderen: er is geen specifiek gebruik, omdat kinderen geen actinische keratose ontwikkelen, en er zijn geen gegevens.

Oplossing voor injectie of infusie (50 mg/ml): kanker

• Wie het geeft: alleen onder toezicht van een arts met uitgebreide ervaring met cytotoxische behandeling. Patiënten worden nauwgezet en frequent gecontroleerd en vóór elke behandeling worden de risico’s en voordelen voor elke patiënt afgewogen. De eerste behandeling wordt in het ziekenhuis gegeven.
• Hoe het wordt gegeven: intraveneus, als bolusinjectie, als infusie of als continue infusie die tot enkele dagen duurt. Dit zijn algemene aanbevelingen, en lokale en internationale richtlijnen geven actuelere. Verdunning vóór toediening wordt behandeld in rubriek 6.6 van de SmPC.
• Dosis: er is geen enkele dosis. De dosis en het schema hangen af van het gekozen regime, de indicatie, de toestand van de patiënt en eerdere behandeling. De regimes verschillen in de andere cytotoxische geneesmiddelen die met fluorouracil worden gecombineerd en in de dosis folinezuur die ermee wordt gebruikt. De behandelend arts beslist over het aantal cycli op basis van de behandelprotocollen en lokale richtlijnen, rekening houdend met het succes van de behandeling en de verdraagbaarheid bij de individuele patiënt.
• Dosisverlaging: aanbevolen bij patiënten met cachexie, een grote operatie in de voorgaande 30 dagen, verminderde beenmergfunctie of lever- of nierfunctiestoornis.
• Controle: volwassen en oudere patiënten worden vóór elke dosis gecontroleerd op hematologische toxiciteit (aantal bloedplaatjes, leukocyten en granulocyten), gastro-intestinale toxiciteit (stomatitis, diarree, gastro-intestinale bloeding) en neurologische toxiciteit, en de dosis wordt zo nodig verlaagd of achterwege gelaten. Een daling van de leukocyten tot 3.500/mm³ of lager en/of van de bloedplaatjes tot 100.000/mm³ of lager kan onderbreking van de behandeling vereisen, en de arts beslist of de behandeling wordt hervat op grond van de klinische toestand van de patiënt.

DPD-deficiëntie

DPD is het sleutelenzym bij de afbraak en eliminatie van fluorouracil. Mensen met verminderde DPD-activiteit kunnen ernstige toxiciteit ontwikkelen, en de injectie of infusie is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende volledige DPD-deficiëntie, inclusief patiënten die er homozygoot voor zijn. Testen op DPD-deficiëntie vóór systemische behandeling wordt in de EU aanbevolen, en de SmPC van het gebruikte product geeft de details.

Bij de crème is significante systemische toxiciteit via de huid onwaarschijnlijk wanneer deze wordt gebruikt zoals toegelaten. De kans neemt toe wanneer de crème wordt aangebracht op huid met een beschadigde barrière (bijvoorbeeld sneden), onder een occlusief verband of bij mensen met DPD-deficiëntie. Verhoogde toxiciteit is gemeld bij patiënten met verminderde DPD-activiteit. Bij vermoeden van systemische toxiciteit wordt Tolak gestopt en kan de DPD-activiteit worden gemeten. Patiënten met bekende DPD-deficiëntie moeten tijdens de behandeling met topisch fluorouracil nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van systemische toxiciteit.

Crème: ogen, slijmvliezen en beschadigde huid

Tolak mag niet rechtstreeks op de ogen, de neus, de mond of andere slijmvliezen worden aangebracht, omdat het irritatie, lokale ontsteking en zweervorming kan veroorzaken. Bij contact wordt de crème met veel water afgewassen. De crème mag niet worden aangebracht op open wonden of op beschadigde huid met een verstoorde barrière. Bij topisch fluorouracil zijn aandoeningen van het hoornvlies en het bindvlies gemeld, daarom wordt het gebied rond de ogen vermeden. De handen worden na elke toepassing grondig gewassen om overdracht van het geneesmiddel naar de ogen, contactlenzen en het ooggebied te voorkomen, en onbedoelde blootstelling van de ogen wordt behandeld door te spoelen met veel water.

Crème: verwachte huidreactie

Ontsteking van de behandelde huid hoort bij de werking van de crème. Het normale patroon is een vroege ontstekingsfase (roodheid die intens en vlekkerig kan worden), een apoptotische fase (huiderosie) en ten slotte genezing met nieuwe huidgroei. Het wordt gewoonlijk in de tweede week van de behandeling zichtbaar en kan af en toe heviger zijn dan verwacht. Ernstig ongemak, of reacties die langer dan 4 weken aanhouden, moeten worden behandeld met emollientia of topische corticosteroïden. Een occlusief verband kan de huidontsteking versterken.

Crème: zonlicht

Topisch fluorouracil wordt in verband gebracht met fotosensitiviteitsreacties. Blootstelling aan ultraviolette straling, waaronder zonlicht, zonnelampen en zonnebanken, moet tijdens de behandeling met Tolak worden vermeden.

Crème: allergische contactdermatitis

Allergische contactdermatitis (een overgevoeligheidsreactie van het vertraagde type) is gezien bij topische geneesmiddelen die fluorouracil bevatten. Het moet worden vermoed als ernstige jeuk of eczeem optreedt op de toedieningsplaats of op een afgelegen plaats. Pleistertesten ter bevestiging kunnen niet-afdoende zijn.

Injectie of infusie: hantering en gebruik door specialisten

Fluorouracil-oplossing voor injectie of infusie is een cytotoxisch geneesmiddel. Voorzorgsmaatregelen voor de hantering en instructies voor de verdunning staan in rubriek 6.6 van de SmPC. Behandeling, controle en dosisaanpassing worden beschreven onder Toediening en dosering.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Crème, zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies laten zien dat fluorouracil teratogeen is. Tolak mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Als tijdens de behandeling zwangerschap optreedt, wordt de behandeling gestopt, wordt de patiënte geïnformeerd over het risico op behandelingsgerelateerde schade voor het kind en wordt genetische counseling aanbevolen.
• Crème, anticonceptie: vanwege het genotoxische potentieel van het geneesmiddel mogen vrouwen die zwanger kunnen worden dit tijdens de behandeling niet worden en moeten zij tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna geen kind verwekken.
• Crème, borstvoeding: er is geen informatie over uitscheiding in moedermelk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, dus Tolak mag niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven. Als gebruik absoluut noodzakelijk is, moet de borstvoeding worden gestopt.
• Crème, vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Dierexperimenten laten zien dat fluorouracil de vruchtbaarheid en het voortplantingsvermogen beïnvloedt, dus topisch gebruik zou de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kunnen beïnvloeden.
• Injectie of infusie: gebruik is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding. Fluorouracil is genotoxisch en teratogeen bij dieren, en de SmPC van het gebruikte product geeft het advies over zwangerschap, anticonceptie en vruchtbaarheid.

Hulpstoffen met bekend effect (crème)

• Pindaolie: Tolak bevat geraffineerde arachideolie (pindaolie) (100 mg/g) en mag niet worden gebruikt door mensen die allergisch zijn voor pinda’s of soja.
• Butylhydroxytolueen (E321) (2,0 mg/g): kan lokale huidreacties zoals contactdermatitis of irritatie van de ogen en slijmvliezen veroorzaken.
• Cetylalcohol (20,0 mg/g) en stearylalcohol (20,0 mg/g): kunnen lokale huidreacties zoals contactdermatitis veroorzaken.
• Methylparahydroxybenzoaat (E218) (1,8 mg/g) en propylparahydroxybenzoaat (0,2 mg/g): kunnen allergische reacties veroorzaken, mogelijk vertraagd.

Effect op de rijvaardigheid

De crème heeft naar verwachting geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen wanneer deze wordt gebruikt zoals voorgeschreven.

Crème (Tolak): niet bewaren boven 25 °C. Na opening binnen 4 weken gebruiken. De crème wordt geleverd in een aluminium tube met een epoxyfenolische lakbekleding aan de binnenkant en een perforerende schroefdop van polypropyleen, in verpakkingen van 20 g en 40 g (mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht). Een koudeketen is niet nodig.

Oplossing voor injectie of infusie: bewaren beneden 25 °C. Niet in de koelkast bewaren of invriezen. Houd de verpakking in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. De pH van de oplossing is 8,9 en het geneesmiddel is het stabielst tussen pH 8,6 en 9,4. Als er na blootstelling aan lage temperaturen een neerslag ontstaat, wordt het product verwarmd tot 60 °C en krachtig geschud om het weer op te lossen, waarna het vóór gebruik tot kamertemperatuur kan afkoelen. Het geneesmiddel wordt weggegooid als de oplossing geel of bruin wordt. De bewaring van het verdunde geneesmiddel wordt behandeld in rubriek 6.3 van de SmPC.

Crème (Tolak): 2 jaar ongeopend en 4 weken nadat de tube voor het eerst is geopend.

Oplossing voor injectie of infusie: de houdbaarheid hangt af van de fabrikant en de presentatie en staat op de verpakking en in de SmPC.

Alleen op recept (Rx). De oplossing voor injectie of infusie is een cytotoxisch geneesmiddel dat wordt voorgeschreven en gecontroleerd door een arts met ervaring in cytotoxische behandeling, en de eerste behandeling wordt in het ziekenhuis gegeven, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. De crème wordt door een arts voorgeschreven en door de patiënt thuis aangebracht, dus wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Geen van beide vormen heeft koeling nodig.