Fluorouracile

Le fluorouracile (5-FU) est une pyrimidine fluorée et un antimétabolite cytostatique. Sa structure ressemble à celle de l’uracile et de la thymine, des bases présentes dans les acides nucléiques, de sorte que les cellules le traitent par les mêmes voies que les bases naturelles. Administré par injection ou perfusion, il agit sur les cellules à division rapide dans tout l’organisme. Appliqué sous forme de crème, il agit sur les cellules cutanées anormales de la zone traitée, y compris les lésions trop petites pour être vues, avec un effet moindre sur les cellules normales.

Mécanisme d’action

• Thymidylate synthase : le mécanisme principal serait la liaison du métabolite désoxyribonucléotidique du médicament (FdUMP), avec le cofacteur folate N5,10-méthylènetétrahydrofolate, à la thymidylate synthase. Le complexe ternaire lié par covalence qui se forme empêche la conversion de l’uracile en thymidylate, de sorte que la synthèse de l’ADN et de l’ARN est inhibée et que la cellule meurt.
• Incorporation à l’ARN : le fluorouracile peut aussi s’incorporer à l’ARN à la place du triphosphate d’uridine, produisant un ARN défectueux qui perturbe la maturation de l’ARN et la synthèse des protéines.
• Action antimétabolite : comme il ressemble à la thymine, le fluorouracile empêche la formation et l’utilisation des acides nucléiques, ce qui inhibe la synthèse de l’ADN et de l’ARN et arrête la croissance. Il agit surtout en phase S du cycle cellulaire.
• Effet topique : sur la peau, la réaction à la crème (rougeur, desquamation, formation de croûtes et érosion, puis cicatrisation) reflète l’action du médicament sur les cellules dysplasiques des lésions de kératose actinique.

Pharmacocinétique

Solution injectable ou pour perfusion

• Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est faible, d’environ 8–12 %.
• Métabolisme : principalement dans le foie. L’étape limitante est la conversion en 5,6-dihydrofluorouracile par la DPD, et les produits de dégradation (dioxyde de carbone, urée et α-fluoro-β-alanine) sont inactifs.
• Élimination : la demi-vie est très courte, d’environ 10–20 minutes. Environ 7–20 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines en 6 heures, dont plus de 90 % pendant la première heure ; le reste est métabolisé.
• Populations particulières : les personnes ayant une faible activité de la DPD éliminent le médicament plus lentement et risquent une toxicité sévère (voir Précautions particulières).

Crème (Tolak 40 mg/g)

• Absorption : faible à travers la peau. Dans une étude d’absorption systémique chez 21 patients, 8 avaient des concentrations indétectables (inférieures à 1 ng/ml). Chez les autres, les concentrations les plus élevées étaient généralement observées 1 heure après l’application, avec des concentrations maximales de 1,1–7,4 ng/ml.
• Métabolisme : le fluorouracile peut être traité par des voies cataboliques et anaboliques semblables à celles de l’uracile naturel. L’étape limitante est de nouveau sa conversion par la DPD.

Le fluorouracile est autorisé sous deux formes ayant des usages différents. Leurs indications sont énumérées séparément et ne sont pas interchangeables.

Solution injectable ou pour perfusion (50 mg/ml), adultes

• Cancer colorectal : traitement du cancer colorectal métastatique et traitement adjuvant du cancer du côlon et du rectum.
• Cancer gastrique : traitement du cancer gastrique avancé.
• Cancer du pancréas : traitement du cancer du pancréas avancé.
• Cancer de l’œsophage : traitement du cancer de l’œsophage avancé.
• Cancer du sein : traitement du cancer du sein avancé ou métastatique et traitement adjuvant du cancer du sein invasif primitif opérable.
• Cancer de la tête et du cou : traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé et inopérable chez les patients non traités auparavant, et du carcinome épidermoïde de la tête et du cou en récidive locale ou métastatique.

Crème (Tolak 40 mg/g), adultes

• Kératose actinique : traitement topique de la kératose actinique non hyperkératosique et non hypertrophique (grade I et II d’Olsen) du visage, des oreilles et/ou du cuir chevelu.

D’autres médicaments topiques à base de fluorouracile (par exemple Efudix) sont autorisés au niveau national avec leurs propres indications, dosages et schémas, que cette page ne décrit pas.

Crème (Tolak)

• Hypersensibilité au fluorouracile ou à l’un des excipients.
• Allergie à l’arachide ou au soja (la crème contient de l’huile d’arachide raffinée).
• Grossesse.
• Allaitement.
• Association avec la brivudine, la sorivudine ou des substances similaires, qui sont de puissants inhibiteurs de la DPD et peuvent augmenter considérablement les concentrations sanguines de fluorouracile et sa toxicité.

Solution injectable ou pour perfusion

• Hypersensibilité connue au fluorouracile ou à l’un des excipients.
• Infections potentiellement graves, par exemple zona ou varicelle.
• Affaiblissement sévère.
• Dépression de la moelle osseuse après radiothérapie ou autre traitement anticancéreux.
• Traitement d’une maladie non maligne.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Traitement par la brivudine, la sorivudine ou des analogues chimiquement apparentés, qui sont de puissants inhibiteurs de la DPD : le fluorouracile ne doit pas être utilisé dans les 4 semaines qui suivent.
• Déficit complet en DPD connu, y compris chez les patients homozygotes pour le déficit en DPD.
• Allaitement.

Les deux formes ont des profils de sécurité différents et sont décrites séparément. La crème provoque surtout des réactions locales de la peau traitée ; l’injection ou la perfusion est un médicament cytotoxique dont les effets touchent tout l’organisme.

Crème (Tolak 40 mg/g). Les réactions les plus fréquentes sont des réactions locales de la zone traitée qui reflètent l’action du médicament sur les cellules anormales : rougeur, desquamation ou sécheresse, gonflement, formation de croûtes, érosions, picotements ou brûlures, et démangeaisons. Elles sont survenues chez 62 % à 99 % des patients dans les études pivots, selon le symptôme, et étaient légères chez 17 % à 37 %, modérées chez 22 % à 44 % et sévères chez 6 % à 38 %. Elles étaient transitoires, ont atteint leur maximum à 4 semaines de traitement et ont disparu dans les 2 à 4 semaines suivant la fin du traitement.

Très fréquents (≥1/10) : réactions cutanées locales de la zone traitée (rougeur, desquamation ou sécheresse, gonflement, formation de croûtes, érosion, picotements ou brûlures, démangeaisons).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : irritation oculaire ; irritation, douleur, réaction, rougeur, démangeaisons, inflammation et gonflement au site d’application.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : impétigo, pharyngite ; insomnie ; gonflement de l’œil, gonflement autour des yeux (œdème périorbitaire), augmentation de la sécrétion lacrymale ; gêne nasale ; vésicule sur la lèvre (bouton de fièvre), nausées ; éruption cutanée ; saignement, érosion, dermatite, gêne, sécheresse, picotements ou engourdissement (paresthésie) et réaction de photosensibilité au site d’application.

Fréquence indéterminée : réaction d’hypersensibilité. Une dermatite allergique de contact, une réaction de type retardé, a été rapportée avec les médicaments topiques à base de fluorouracile et avec Tolak depuis sa première autorisation.

Le fluorouracile topique est associé à des réactions de photosensibilité, y compris de graves coups de soleil. Dans les études pivots, un patient sous Tolak (0,3 %) en a rapporté une, tout comme un patient ayant reçu le véhicule.

Solution injectable ou pour perfusion. Le fluorouracile par voie générale est un médicament cytotoxique, et ses principaux effets toxiques touchent les tissus à division rapide. Le RCP exige une numération sanguine et une surveillance de la toxicité gastro-intestinale et neurologique avant chaque dose, ce qui reflète ces effets :

• Moelle osseuse : baisse des globules blancs et des plaquettes, pouvant nécessiter l’interruption du traitement.
• Tube digestif : inflammation de la bouche (stomatite), diarrhée et saignement gastro-intestinal.
• Système nerveux : toxicité neurologique.
• Autres effets reconnus du fluorouracile par voie générale : nausées et vomissements, syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et problèmes cardiaques tels que douleur thoracique et troubles du rythme.
• Déficit en DPD : les personnes ayant une activité réduite de la DPD peuvent développer une toxicité sévère.

La fréquence de ces effets dépend du schéma et des autres médicaments associés au fluorouracile. Les fréquences sont indiquées dans le RCP du produit utilisé.

• Brivudine, sorivudine et analogues apparentés : ces analogues nucléosidiques antiviraux sont de puissants inhibiteurs de la DPD, l’enzyme qui dégrade le fluorouracile. Pris avec le fluorouracile, ils peuvent augmenter considérablement ses concentrations sanguines et sa toxicité. L’association est contre-indiquée avec les deux formes. Pour l’injection ou la perfusion, le fluorouracile ne doit pas être utilisé dans les 4 semaines qui suivent la brivudine, la sorivudine ou des médicaments apparentés. Pour la crème, le traitement par l’antiviral et l’application topique de Tolak doivent être séparés d’au moins 4 semaines.
• Autres médicaments (injection ou perfusion) : les RCP des produits à base de fluorouracile par voie générale décrivent d’autres interactions, par exemple avec la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques, avec la phénytoïne et avec l’acide folinique (qui renforce à la fois l’effet et la toxicité du fluorouracile). D’autres médicaments qui suppriment la moelle osseuse, ainsi que la radiothérapie, s’ajoutent à son effet sur la numération sanguine. Consulter le RCP du produit utilisé.
• Crème : le RCP de Tolak ne mentionne aucune autre interaction.

Les deux formes s’utilisent de manières totalement différentes, et leurs doses ne doivent jamais être confondues. La crème est appliquée sur la peau par le patient une fois par jour pendant une courte cure ; l’injection ou la perfusion est un médicament cytotoxique administré par un spécialiste, d’abord à l’hôpital, selon un schéma choisi en fonction du cancer traité. D’autres médicaments topiques à base de fluorouracile (par exemple Efudix) ont leurs propres dosages et schémas dans leurs propres RCP, et les instructions relatives à la crème ci-dessous ne s’appliquent qu’à Tolak 40 mg/g.

Crème (Tolak 40 mg/g) : kératose actinique

• Application : une fois par jour, en quantité suffisante pour recouvrir d’une couche mince la zone de peau actinique atteinte du visage et/ou des oreilles et/ou du cuir chevelu, y compris les endroits où des lésions de kératose actinique ont été identifiées. La crème est étalée uniformément par un léger massage du bout des doigts.
• Avant et après : laver, rincer et sécher la zone avant l’application, et se laver soigneusement les mains ensuite.
• Durée : 4 semaines, si le traitement est toléré. Si la gêne est sévère ou si les réactions cutanées durent plus de 4 semaines, un traitement symptomatique, par exemple des émollients ou des corticoïdes topiques, est proposé.
• Évaluation : l’effet thérapeutique est évalué environ 4 semaines après la fin du traitement.
• Retraitement : les cures répétées n’ont pas été évaluées formellement. Dans les études cliniques, le retraitement est intervenu 7 à 13 mois (moyenne de 9,4 mois) après la première cure. Le médecin décide du nombre de retraitements à réaliser.
• Personnes âgées : aucun ajustement de la dose à partir de 65 ans.
• Insuffisance rénale ou hépatique : aucun ajustement de la dose.
• Enfants : il n’y a pas d’utilisation spécifique, car les enfants ne développent pas de kératose actinique, et il n’existe aucune donnée.

Solution injectable ou pour perfusion (50 mg/ml) : cancer

• Qui l’administre : uniquement sous la surveillance d’un médecin ayant une vaste expérience du traitement cytotoxique. Les patients sont surveillés de près et fréquemment, et les risques et bénéfices pour chaque patient sont mis en balance avant chaque traitement. Le premier traitement est administré à l’hôpital.
• Comment il est administré : par voie intraveineuse, en injection en bolus, en perfusion ou en perfusion continue pouvant durer jusqu’à plusieurs jours. Ce sont des recommandations générales, et les recommandations locales et internationales en donnent de plus actuelles. La dilution avant l’administration est décrite à la rubrique 6.6 du RCP.
• Dose : il n’existe pas de dose unique. La dose et le calendrier dépendent du schéma choisi, de l’indication, de l’état du patient et du traitement antérieur. Les schémas diffèrent par les autres médicaments cytotoxiques associés au fluorouracile et par la dose d’acide folinique utilisée avec lui. Le médecin traitant décide du nombre de cycles d’après les protocoles de traitement et les recommandations locales, en tenant compte du succès du traitement et de la tolérance chez chaque patient.
• Réduction de la dose : recommandée chez les patients présentant une cachexie, ayant subi une chirurgie majeure dans les 30 jours précédents, ayant une fonction médullaire réduite, ou une insuffisance hépatique ou rénale.
• Surveillance : les patients adultes et âgés sont surveillés avant chaque dose pour la toxicité hématologique (numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes), la toxicité gastro-intestinale (stomatite, diarrhée, saignement gastro-intestinal) et la toxicité neurologique, et la dose est réduite ou suspendue si nécessaire. Une baisse des leucocytes à 3 500/mm³ ou moins et/ou des plaquettes à 100 000/mm³ ou moins peut nécessiter l’interruption du traitement, et le médecin décide de le reprendre ou non selon l’état clinique du patient.

Déficit en DPD

La DPD est l’enzyme clé de la dégradation et de l’élimination du fluorouracile. Les personnes ayant une activité réduite de la DPD peuvent développer une toxicité grave, et l’injection ou la perfusion est contre-indiquée chez les patients présentant un déficit complet en DPD connu, y compris ceux qui sont homozygotes. Le dépistage du déficit en DPD avant un traitement par voie générale est recommandé dans l’UE, et le RCP du produit utilisé en donne les détails.

Pour la crème, une toxicité systémique significative à travers la peau est peu probable lorsqu’elle est utilisée conformément à l’autorisation. La probabilité augmente lorsqu’elle est appliquée sur une peau dont la barrière est altérée (par exemple des coupures), sous un pansement occlusif, ou chez des personnes présentant un déficit en DPD. Une toxicité accrue a été rapportée chez des patients ayant une activité réduite de la DPD. En cas de suspicion de toxicité systémique, Tolak est arrêté et l’activité de la DPD peut être mesurée. Les patients présentant un déficit en DPD connu doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de toxicité systémique pendant un traitement par le fluorouracile topique.

Crème : yeux, muqueuses et peau lésée

Tolak ne doit pas être appliqué directement sur les yeux, le nez, la bouche ou d’autres muqueuses, car il peut provoquer une irritation, une inflammation locale et des ulcérations. En cas de contact, la crème est lavée à grande eau. Elle ne doit pas être appliquée sur des plaies ouvertes ni sur une peau lésée dont la barrière est altérée. Des troubles de la cornée et de la conjonctive ont été rapportés avec le fluorouracile topique ; la zone autour des yeux est donc évitée. Les mains sont lavées soigneusement après chaque application pour éviter le transfert du médicament aux yeux, aux lentilles de contact et à la zone oculaire, et une exposition oculaire accidentelle est traitée par un rinçage abondant à l’eau.

Crème : réaction cutanée attendue

L’inflammation de la peau traitée fait partie du mode d’action de la crème. L’évolution normale comporte une phase inflammatoire précoce (rougeur pouvant devenir intense et marbrée), une phase apoptotique (érosion de la peau) et enfin la cicatrisation avec formation de peau nouvelle. Elle apparaît généralement à la deuxième semaine de traitement et peut parfois être plus intense que prévu. Une gêne sévère, ou des réactions durant plus de 4 semaines, doivent être traitées par des émollients ou des corticoïdes topiques. Un pansement occlusif peut accentuer l’inflammation de la peau.

Crème : soleil

Le fluorouracile topique est associé à des réactions de photosensibilité. L’exposition aux rayonnements ultraviolets, y compris la lumière du soleil, les lampes solaires et les cabines de bronzage, doit être évitée pendant le traitement par Tolak.

Crème : dermatite allergique de contact

Une dermatite allergique de contact (réaction d’hypersensibilité de type retardé) a été observée avec les médicaments topiques contenant du fluorouracile. Elle doit être suspectée en cas de démangeaisons sévères ou d’eczéma au site d’application ou à distance. Les tests épicutanés de confirmation peuvent être non concluants.

Injection ou perfusion : manipulation et utilisation par des spécialistes

La solution injectable ou pour perfusion de fluorouracile est un médicament cytotoxique. Les précautions de manipulation et les instructions de dilution figurent à la rubrique 6.6 du RCP. Le traitement, la surveillance et l’ajustement de la dose sont décrits sous Administration et posologie.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Crème, grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal montrent que le fluorouracile est tératogène. Tolak ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement, le traitement est arrêté, la patiente est informée du risque de préjudice pour l’enfant lié au traitement et un conseil génétique est recommandé.
• Crème, contraception : en raison du potentiel génotoxique du médicament, les femmes susceptibles de devenir enceintes ne doivent pas le devenir pendant le traitement et doivent utiliser une contraception efficace pendant celui-ci et pendant les 6 mois qui suivent. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et éviter de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent.
• Crème, allaitement : il n’existe pas d’information sur l’excrétion dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; Tolak ne doit donc pas être utilisé par les mères qui allaitent. Si l’utilisation est absolument nécessaire, l’allaitement doit être arrêté.
• Crème, fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Les expériences chez l’animal montrent que le fluorouracile affecte la fertilité et les performances de reproduction ; l’utilisation topique pourrait donc affecter la fertilité masculine et féminine.
• Injection ou perfusion : l’utilisation est contre-indiquée pendant l’allaitement. Le fluorouracile est génotoxique et tératogène chez l’animal, et le RCP du produit utilisé donne les conseils relatifs à la grossesse, à la contraception et à la fertilité.

Excipients à effet notoire (crème)

• Huile d’arachide : Tolak contient de l’huile d’arachide raffinée (100 mg/g) et ne doit pas être utilisé par les personnes allergiques à l’arachide ou au soja.
• Butylhydroxytoluène (E321) (2,0 mg/g) : peut provoquer des réactions cutanées locales telles qu’une dermatite de contact, ou une irritation des yeux et des muqueuses.
• Alcool cétylique (20,0 mg/g) et alcool stéarylique (20,0 mg/g) : peuvent provoquer des réactions cutanées locales telles qu’une dermatite de contact.
• Parahydroxybenzoate de méthyle (E218) (1,8 mg/g) et parahydroxybenzoate de propyle (0,2 mg/g) : peuvent provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.

Effet sur la conduite

La crème est peu susceptible d’affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsqu’elle est utilisée comme indiqué.

Crème (Tolak) : ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Une fois ouverte, utiliser dans les 4 semaines. La crème est fournie dans un tube en aluminium avec un revêtement interne en vernis époxy-phénolique et un bouchon à vis en polypropylène perforant, en boîtes de 20 g et 40 g (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Elle ne nécessite pas de chaîne du froid.

Solution injectable ou pour perfusion : conserver à une température inférieure à 25 °C. Ne pas réfrigérer ni congeler. Conserver le récipient dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Le pH de la solution est de 8,9, et le médicament est le plus stable entre pH 8,6 et 9,4. Si un précipité se forme après exposition à de basses températures, réchauffer le produit à 60 °C et l’agiter vigoureusement pour le redissoudre, puis le laisser refroidir à température ambiante avant l’emploi. Jeter le médicament si la solution devient jaune ou brune. La conservation du médicament dilué est décrite à la rubrique 6.3 du RCP.

Crème (Tolak) : 2 ans avant ouverture, et 4 semaines après la première ouverture du tube.

Solution injectable ou pour perfusion : la durée de conservation dépend du fabricant et de la présentation et figure sur l’emballage et dans le RCP.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La solution injectable ou pour perfusion est un médicament cytotoxique prescrit et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement cytotoxique, et le premier traitement est administré à l’hôpital ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. La crème est prescrite par un médecin et appliquée à domicile par le patient ; elle est donc fournie au patient ou à la clinique traitante sur ordonnance. Aucune des deux formes ne nécessite de réfrigération.