Fluorouracile

Il fluorouracile (5-FU) è una pirimidina fluorurata e un antimetabolita citostatico. La sua struttura somiglia a quella di uracile e timina, basi presenti negli acidi nucleici, per cui le cellule lo elaborano attraverso le stesse vie delle basi naturali. Somministrato per iniezione o infusione, agisce sulle cellule in rapida divisione in tutto l’organismo. Applicato come crema, agisce sulle cellule cutanee anomale dell’area trattata, comprese le lesioni troppo piccole per essere viste, con un effetto minore sulle cellule normali.

Meccanismo d’azione

• Timidilato sintasi: si ritiene che il meccanismo principale sia il legame del metabolita desossiribonucleotidico del farmaco (FdUMP), insieme al cofattore folato N5,10-metilentetraidrofolato, alla timidilato sintasi. Il complesso ternario legato covalentemente che si forma impedisce la conversione dell’uracile in timidilato, per cui la sintesi di DNA e RNA viene inibita e la cellula muore.
• Incorporazione nell’RNA: il fluorouracile può anche essere incorporato nell’RNA al posto dell’uridina trifosfato, producendo un RNA difettoso che disturba l’elaborazione dell’RNA e la sintesi proteica.
• Azione antimetabolita: poiché somiglia alla timina, il fluorouracile impedisce la formazione e l’uso degli acidi nucleici, il che inibisce la sintesi di DNA e RNA e blocca la crescita. Agisce soprattutto nella fase S del ciclo cellulare.
• Effetto topico: sulla pelle, la risposta alla crema (arrossamento, desquamazione, formazione di croste ed erosione, poi guarigione) riflette l’azione del farmaco sulle cellule displastiche delle lesioni di cheratosi attinica.

Farmacocinetica

Soluzione iniettabile o per infusione

• Distribuzione: il legame con le proteine plasmatiche è basso, circa 8–12%.
• Metabolismo: principalmente nel fegato. La tappa limitante è la conversione in 5,6-diidrofluorouracile da parte della DPD, e i prodotti di degradazione (anidride carbonica, urea e α-fluoro-β-alanina) sono inattivi.
• Eliminazione: l’emivita è molto breve, circa 10–20 minuti. Circa il 7–20% della dose viene escreto immodificato nelle urine entro 6 ore, di cui oltre il 90% nella prima ora; il resto viene metabolizzato.
• Popolazioni speciali: le persone con bassa attività della DPD eliminano il farmaco più lentamente e sono a rischio di tossicità grave (vedere Avvertenze speciali).

Crema (Tolak 40 mg/g)

• Assorbimento: basso attraverso la pelle. In uno studio di assorbimento sistemico su 21 pazienti, 8 avevano livelli non rilevabili (inferiori a 1 ng/ml). Negli altri, i livelli più alti sono stati in genere osservati 1 ora dopo l’applicazione, con concentrazioni di picco di 1,1–7,4 ng/ml.
• Metabolismo: il fluorouracile può essere elaborato attraverso vie cataboliche e anaboliche simili a quelle dell’uracile naturale. La tappa limitante è ancora la sua conversione da parte della DPD.

Il fluorouracile è autorizzato in due forme con usi diversi. Le loro indicazioni sono elencate separatamente e non sono intercambiabili.

Soluzione iniettabile o per infusione (50 mg/ml), adulti

• Carcinoma del colon-retto: trattamento del carcinoma colorettale metastatico e trattamento adiuvante del carcinoma del colon e del retto.
• Carcinoma gastrico: trattamento del carcinoma gastrico avanzato.
• Carcinoma del pancreas: trattamento del carcinoma del pancreas avanzato.
• Carcinoma dell’esofago: trattamento del carcinoma dell’esofago avanzato.
• Carcinoma della mammella: trattamento del carcinoma della mammella avanzato o metastatico e trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo primario operabile.
• Carcinoma della testa e del collo: trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato e non operabile in pazienti non precedentemente trattati, e del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente ricorrente o metastatico.

Crema (Tolak 40 mg/g), adulti

• Cheratosi attinica: trattamento topico della cheratosi attinica non ipercheratosica e non ipertrofica (grado I e II secondo Olsen) del viso, delle orecchie e/o del cuoio capelluto.

Altri medicinali topici a base di fluorouracile (ad esempio Efudix) sono autorizzati a livello nazionale con proprie indicazioni, concentrazioni e schemi posologici, che questa pagina non descrive.

Crema (Tolak)

• Ipersensibilità al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allergia alle arachidi o alla soia (la crema contiene olio di arachidi raffinato).
• Gravidanza.
• Allattamento.
• Associazione con brivudina, sorivudina o sostanze simili, potenti inibitori della DPD che possono aumentare notevolmente i livelli ematici di fluorouracile e la sua tossicità.

Soluzione iniettabile o per infusione

• Ipersensibilità nota al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezioni potenzialmente gravi, ad esempio herpes zoster o varicella.
• Grave debilitazione.
• Depressione del midollo osseo dopo radioterapia o altro trattamento antitumorale.
• Trattamento di una malattia non maligna.
• Grave compromissione epatica.
• Trattamento con brivudina, sorivudina o analoghi chimicamente correlati, potenti inibitori della DPD: il fluorouracile non deve essere usato nelle 4 settimane successive.
• Deficit completo di DPD noto, compresi i pazienti omozigoti per il deficit di DPD.
• Allattamento.

Le due forme hanno profili di sicurezza diversi e sono descritte separatamente. La crema causa soprattutto reazioni locali nella cute trattata; l’iniezione o infusione è un medicinale citotossico con effetti in tutto l’organismo.

Crema (Tolak 40 mg/g). Le reazioni più comuni sono reazioni locali nell’area trattata che riflettono l’azione del farmaco sulle cellule anomale: arrossamento, desquamazione o secchezza, gonfiore, formazione di croste, erosioni, bruciore o sensazione di puntura e prurito. Si sono verificate nel 62%–99% dei pazienti negli studi registrativi, a seconda del sintomo, ed erano lievi nel 17%–37%, moderate nel 22%–44% e gravi nel 6%–38%. Erano transitorie, hanno raggiunto il picco a 4 settimane di trattamento e si sono risolte entro 2–4 settimane dalla fine del trattamento.

Molto comuni (≥1/10): reazioni cutanee locali nell’area trattata (arrossamento, desquamazione o secchezza, gonfiore, formazione di croste, erosione, bruciore o sensazione di puntura, prurito).

Comuni (≥1/100, <1/10): irritazione oculare; irritazione, dolore, reazione, arrossamento, prurito, infiammazione e gonfiore in sede di applicazione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): impetigine, faringite; insonnia; gonfiore dell’occhio, gonfiore intorno agli occhi (edema periorbitale), aumento della lacrimazione; fastidio nasale; vescicola sul labbro (herpes labiale), nausea; eruzione cutanea; sanguinamento, erosione, dermatite, fastidio, secchezza, formicolio o intorpidimento (parestesia) e reazione di fotosensibilità in sede di applicazione.

Non nota: reazione di ipersensibilità. La dermatite allergica da contatto, una reazione di tipo ritardato, è stata segnalata con i medicinali topici a base di fluorouracile e con Tolak fin dalla sua prima autorizzazione.

Il fluorouracile topico è associato a reazioni di fotosensibilità, comprese gravi scottature solari. Negli studi registrativi un paziente trattato con Tolak (0,3%) ne ha segnalata una, così come un paziente che ha ricevuto il veicolo.

Soluzione iniettabile o per infusione. Il fluorouracile sistemico è un medicinale citotossico e i suoi principali effetti tossici interessano i tessuti in rapida divisione. L’RCP richiede emocromi e controlli della tossicità gastrointestinale e neurologica prima di ogni dose, il che riflette questi effetti:

• Midollo osseo: calo dei globuli bianchi e delle piastrine, che può richiedere l’interruzione del trattamento.
• Apparato digerente: infiammazione della bocca (stomatite), diarrea e sanguinamento gastrointestinale.
• Sistema nervoso: tossicità neurologica.
• Altri effetti riconosciuti del fluorouracile sistemico: nausea e vomito, sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) e problemi cardiaci come dolore toracico e disturbi del ritmo.
• Deficit di DPD: le persone con ridotta attività della DPD possono sviluppare tossicità grave.

La frequenza con cui si verificano dipende dallo schema e dagli altri medicinali associati al fluorouracile. Le frequenze sono riportate nell’RCP del prodotto utilizzato.

• Brivudina, sorivudina e analoghi correlati: questi analoghi nucleosidici antivirali sono potenti inibitori della DPD, l’enzima che degrada il fluorouracile. Assunti con il fluorouracile, possono aumentarne notevolmente i livelli ematici e la tossicità. L’associazione è controindicata con entrambe le forme. Per l’iniezione o infusione, il fluorouracile non deve essere usato nelle 4 settimane successive a brivudina, sorivudina o farmaci correlati. Per la crema, il trattamento con l’antivirale e l’applicazione topica di Tolak devono essere separati da almeno 4 settimane.
• Altri medicinali (iniezione o infusione): gli RCP dei prodotti a base di fluorouracile sistemico descrivono altre interazioni, ad esempio con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici, con fenitoina e con acido folinico (che rafforza sia l’effetto sia la tossicità del fluorouracile). Altri medicinali che sopprimono il midollo osseo e la radioterapia si sommano al suo effetto sull’emocromo. Consultare l’RCP del prodotto utilizzato.
• Crema: l’RCP di Tolak non riporta altre interazioni.

Le due forme si usano in modi del tutto diversi e le loro dosi non devono mai essere confuse. La crema viene applicata sulla pelle dal paziente una volta al giorno per un breve ciclo; l’iniezione o infusione è un medicinale citotossico somministrato da uno specialista, inizialmente in ospedale, secondo uno schema scelto per il tumore da trattare. Altri medicinali topici a base di fluorouracile (ad esempio Efudix) hanno concentrazioni e schemi propri nei rispettivi RCP, e le indicazioni per la crema riportate di seguito valgono solo per Tolak 40 mg/g.

Crema (Tolak 40 mg/g): cheratosi attinica

• Applicazione: una volta al giorno, in quantità sufficiente a coprire con uno strato sottile l’area di pelle attinica interessata del viso e/o delle orecchie e/o del cuoio capelluto, compresi i punti in cui sono state identificate lesioni di cheratosi attinica. La crema viene distribuita uniformemente con un leggero massaggio con la punta delle dita.
• Prima e dopo: lavare, risciacquare e asciugare l’area prima dell’applicazione e lavare accuratamente le mani dopo.
• Durata: 4 settimane, se tollerata. Se il fastidio è grave o le reazioni cutanee durano più di 4 settimane, viene proposto un trattamento sintomatico, ad esempio con emollienti o corticosteroidi topici.
• Valutazione: l’effetto terapeutico viene valutato circa 4 settimane dopo la fine del trattamento.
• Ritrattamento: i cicli ripetuti non sono stati valutati formalmente. Negli studi clinici il ritrattamento è avvenuto da 7 a 13 mesi (media 9,4 mesi) dopo il primo ciclo. Il medico decide quanti ritrattamenti effettuare.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose a partire dai 65 anni di età.
• Compromissione renale o epatica: nessun aggiustamento della dose.
• Bambini: non esiste un uso specifico, perché i bambini non sviluppano cheratosi attinica, e non esistono dati.

Soluzione iniettabile o per infusione (50 mg/ml): tumore

• Chi la somministra: solo sotto la supervisione di un medico con ampia esperienza nel trattamento citotossico. I pazienti sono monitorati attentamente e frequentemente, e prima di ogni trattamento si valutano rischi e benefici per ciascun paziente. Il primo trattamento viene somministrato in ospedale.
• Come viene somministrata: per via endovenosa, come iniezione in bolo, infusione o infusione continua della durata fino a diversi giorni. Sono raccomandazioni generali e le linee guida locali e internazionali ne forniscono di più aggiornate. La diluizione prima della somministrazione è trattata nel paragrafo 6.6 dell’RCP.
• Dose: non esiste una dose unica. La dose e il calendario dipendono dallo schema scelto, dall’indicazione, dalle condizioni del paziente e dal trattamento precedente. Gli schemi differiscono per gli altri medicinali citotossici associati al fluorouracile e per la dose di acido folinico usata con esso. Il medico curante decide il numero di cicli in base ai protocolli di trattamento e alle linee guida locali, tenendo conto del successo del trattamento e della tollerabilità nel singolo paziente.
• Riduzione della dose: raccomandata nei pazienti con cachessia, intervento chirurgico maggiore nei 30 giorni precedenti, funzione midollare ridotta o compromissione epatica o renale.
• Monitoraggio: i pazienti adulti e anziani vengono monitorati prima di ogni dose per tossicità ematologica (conta di piastrine, leucociti e granulociti), tossicità gastrointestinale (stomatite, diarrea, sanguinamento gastrointestinale) e tossicità neurologica, e la dose viene ridotta o sospesa se necessario. Un calo dei leucociti a 3.500/mm³ o meno e/o delle piastrine a 100.000/mm³ o meno può richiedere l’interruzione del trattamento, e il medico decide se riprenderlo in base alle condizioni cliniche del paziente.

Deficit di DPD

La DPD è l’enzima chiave nella degradazione e nell’eliminazione del fluorouracile. Le persone con ridotta attività della DPD possono sviluppare tossicità grave, e l’iniezione o infusione è controindicata nei pazienti con deficit completo di DPD noto, compresi quelli omozigoti. Nell’UE è raccomandato il test per il deficit di DPD prima del trattamento sistemico, e l’RCP del prodotto utilizzato ne fornisce i dettagli.

Per la crema, una tossicità sistemica significativa attraverso la pelle è improbabile quando viene usata come autorizzato. La probabilità aumenta quando viene applicata su pelle con barriera danneggiata (ad esempio tagli), sotto una medicazione occlusiva o in persone con deficit di DPD. È stato segnalato un aumento della tossicità in pazienti con ridotta attività della DPD. Se si sospetta una tossicità sistemica, Tolak viene sospeso e si può misurare l’attività della DPD. I pazienti con deficit di DPD noto devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità sistemica durante il trattamento con fluorouracile topico.

Crema: occhi, mucose e cute lesa

Tolak non deve essere applicato direttamente su occhi, naso, bocca o altre mucose, perché può causare irritazione, infiammazione locale e ulcerazione. In caso di contatto, la crema viene lavata via con abbondante acqua. Non deve essere applicata su ferite aperte né su cute danneggiata con barriera compromessa. Con il fluorouracile topico sono stati segnalati disturbi della cornea e della congiuntiva, per cui si evita l’area intorno agli occhi. Le mani vengono lavate accuratamente dopo ogni applicazione per evitare il trasferimento del farmaco agli occhi, alle lenti a contatto e all’area oculare, e l’esposizione oculare accidentale viene trattata sciacquando con abbondante acqua.

Crema: reazione cutanea attesa

L’infiammazione della pelle trattata fa parte del modo in cui agisce la crema. Il decorso normale comprende una fase infiammatoria iniziale (arrossamento che può diventare intenso e chiazzato), una fase apoptotica (erosione cutanea) e infine la guarigione con crescita di nuova pelle. Di solito si manifesta nella seconda settimana di trattamento e occasionalmente può essere più intensa del previsto. Il fastidio grave, o le reazioni che durano più di 4 settimane, devono essere trattati con emollienti o corticosteroidi topici. Una medicazione occlusiva può aumentare l’infiammazione cutanea.

Crema: luce solare

Il fluorouracile topico è associato a reazioni di fotosensibilità. Durante il trattamento con Tolak deve essere evitata l’esposizione a radiazioni ultraviolette, compresi luce solare, lampade solari e lettini abbronzanti.

Crema: dermatite allergica da contatto

La dermatite allergica da contatto (una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato) è stata osservata con medicinali topici contenenti fluorouracile. Va sospettata se compaiono prurito intenso o eczema in sede di applicazione o a distanza. I patch test di conferma possono non essere conclusivi.

Iniezione o infusione: manipolazione e uso specialistico

La soluzione iniettabile o per infusione di fluorouracile è un medicinale citotossico. Le precauzioni per la manipolazione e le istruzioni per la diluizione sono riportate nel paragrafo 6.6 dell’RCP. Trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose sono descritti in Somministrazione e posologia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Crema, gravidanza: non esistono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali mostrano che il fluorouracile è teratogeno. Tolak non deve essere usato in gravidanza. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, il trattamento viene sospeso, la paziente viene informata del rischio di danno al bambino correlato al trattamento e si raccomanda la consulenza genetica.
• Crema, contraccezione: a causa del potenziale genotossico del farmaco, le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento e devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace ed evitare di concepire un figlio durante il trattamento e per 3 mesi dopo.
• Crema, allattamento: non ci sono informazioni sull’escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante, quindi Tolak non deve essere usato dalle madri che allattano. Se l’uso è assolutamente necessario, l’allattamento deve essere interrotto.
• Crema, fertilità: non esistono dati nell’uomo. Gli esperimenti sugli animali mostrano che il fluorouracile influisce sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva, quindi l’uso topico potrebbe influire sulla fertilità maschile e femminile.
• Iniezione o infusione: l’uso è controindicato durante l’allattamento. Il fluorouracile è genotossico e teratogeno negli animali, e l’RCP del prodotto utilizzato fornisce le indicazioni su gravidanza, contraccezione e fertilità.

Eccipienti con effetti noti (crema)

• Olio di arachidi: Tolak contiene olio di arachidi raffinato (100 mg/g) e non deve essere usato da persone allergiche alle arachidi o alla soia.
• Butilidrossitoluene (E321) (2,0 mg/g): può causare reazioni cutanee locali come dermatite da contatto, o irritazione di occhi e mucose.
• Alcol cetilico (20,0 mg/g) e alcol stearilico (20,0 mg/g): possono causare reazioni cutanee locali come dermatite da contatto.
• Metile paraidrossibenzoato (E218) (1,8 mg/g) e propile paraidrossibenzoato (0,2 mg/g): possono causare reazioni allergiche, eventualmente ritardate.

Effetti sulla guida

È improbabile che la crema influisca sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari se usata come indicato.

Crema (Tolak): non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Dopo l’apertura, usare entro 4 settimane. La crema è fornita in un tubo di alluminio con rivestimento interno di lacca epossifenolica e un tappo a vite in polipropilene perforante, in confezioni da 20 g e 40 g (non tutte le confezioni possono essere commercializzate). Non richiede catena del freddo.

Soluzione iniettabile o per infusione: conservare sotto i 25 °C. Non refrigerare né congelare. Tenere il contenitore nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Il pH della soluzione è 8,9 e il medicinale è più stabile tra pH 8,6 e 9,4. Se si forma un precipitato dopo l’esposizione a basse temperature, riscaldare il prodotto a 60 °C e agitarlo vigorosamente per ridisciogliere il precipitato, quindi lasciarlo raffreddare a temperatura ambiente prima dell’uso. Eliminare il medicinale se la soluzione diventa gialla o marrone. La conservazione del medicinale diluito è trattata nel paragrafo 6.3 dell’RCP.

Crema (Tolak): 2 anni se non aperto e 4 settimane dopo la prima apertura del tubo.

Soluzione iniettabile o per infusione: la durata di conservazione dipende dal produttore e dalla confezione ed è indicata sulla confezione e nell’RCP.

Solo con prescrizione medica (Rx). La soluzione iniettabile o per infusione è un medicinale citotossico prescritto e supervisionato da un medico esperto nel trattamento citotossico, e il primo trattamento viene somministrato in ospedale, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. La crema è prescritta da un medico e applicata dal paziente a casa, quindi viene fornita al paziente o alla clinica curante su prescrizione. Nessuna delle due forme richiede refrigerazione.