Citarabina

A citarabina é um antimetabolito análogo da pirimidina. É citotóxica para as células em proliferação e atua principalmente nas células que estão a sintetizar ADN (fase S); o DrugBank acrescenta que, em algumas condições, bloqueia também a passagem das células da fase G1 para a fase S.

Mecanismo de ação

• Ativação: no interior da célula, a desoxicitidina cinase e outras nucleótido cinases convertem a citarabina em trifosfato de citarabina (ara-CTP), o metabolito ativo.
• Síntese de ADN: o ara-CTP compete com o substrato natural, o 5’-trifosfato de desoxicitidina, pela ADN polimerase e inibe a síntese de ADN na fase S. Também retarda o alongamento da cadeia de ADN e pode inibir a transcriptase reversa. O RCM refere que o mecanismo não é completamente conhecido.
• Lesão do ADN: segundo o DrugBank, o ara-CTP lesa o ADN de várias formas: inibe a ADN polimerase alfa, prejudica a reparação através da ADN polimerase beta e é incorporado no ADN, o que é provavelmente a via mais importante. Foi também descrita uma incorporação limitada no ARN.
• Especificidade para o ciclo celular: a citotoxicidade é altamente específica da fase S.
• Inativação: a citidina desaminase converte a citarabina no arabinósido de uracilo inativo (ara-U), e uma desaminase dos nucleósidos de pirimidina inativa o ara-CTP, transformando-o no derivado do uracilo.

Farmacocinética

• Absorção: menos de 20% de uma dose oral é absorvida no intestino, pelo que a citarabina não é eficaz por via oral. Após injeção subcutânea ou intramuscular, os níveis plasmáticos máximos surgem após 20–60 minutos e são consideravelmente inferiores aos da administração intravenosa. Uma perfusão intravenosa dá níveis plasmáticos relativamente constantes em 8–24 horas.
• Distribuição: rápida e extensa, para tecidos e líquidos, incluindo fígado, plasma e granulócitos periféricos. Cerca de 13% liga-se às proteínas plasmáticas após uma dose intravenosa rápida. Atravessa a barreira hematoencefálica de forma limitada; os níveis no líquido cefalorraquidiano após perfusão intravenosa ou administração subcutânea são de cerca de 40–60% dos níveis plasmáticos. A maior parte de uma dose intratecal difunde-se para a circulação, mas é metabolizada rapidamente. Parece atravessar a placenta; não se sabe se ela ou o ara-U passam para o leite materno.
• Metabolismo: rápido e extenso, principalmente no fígado, mas também no rim, na mucosa intestinal, nos granulócitos e noutros tecidos. A citidina desaminase forma o ara-U inativo; após a fase inicial de distribuição, mais de 80% do fármaco no plasma é ara-U. Converte-se pouco no líquido cefalorraquidiano, que tem níveis baixos de citidina desaminase.
• Eliminação: após uma injeção intravenosa rápida, os níveis plasmáticos diminuem em duas fases, com semividas de cerca de 10 minutos (inicial) e de 1–3 horas (terminal); em alguns doentes a eliminação tem três fases. Após administração intratecal, os níveis no líquido cefalorraquidiano diminuem com uma semivida de cerca de 2 horas. Cerca de 70–80% da dose é excretada na urina em 24 horas, aproximadamente 90% sob a forma de ara-U e 10% inalterada.
• Populações especiais: o fígado é o principal local de inativação da citarabina e do ara-U, que é excretado na urina; a acumulação de ara-U no sistema nervoso central pode causar toxicidade cerebelosa aguda.

A citarabina está autorizada a nível nacional. As indicações abaixo são as dos dois RCM espanhóis da Citarabina Pfizer (pó e solvente, e solução de 20 mg/ml), que as formulam de forma idêntica.

• Leucemia mieloide aguda (LMA): indução e manutenção da remissão em adultos e crianças.
• Outras leucemias: demonstrou-se também a sua utilidade noutras leucemias agudas e na leucemia mieloide crónica (fase blástica).
• Leucemia meníngea: profilaxia e tratamento, administrada por via intratecal, isolada ou em associação com outros medicamentos.
• A citarabina pode ser utilizada isoladamente ou em associação com outros agentes antineoplásicos; a terapêutica combinada dá geralmente melhores resultados.

• Hipersensibilidade à citarabina ou a qualquer um dos excipientes.
• Supressão da medula óssea preexistente induzida por fármacos, a menos que o médico considere que este tratamento oferece ao doente a opção mais promissora.

A citarabina é um potente supressor da medula óssea, pelo que a anemia, a leucopenia e a trombocitopenia são as principais reações, juntamente com a megaloblastose e uma diminuição dos reticulócitos; a sua gravidade depende da dose e do esquema. As infeções, a ulceração da boca e do intestino, as náuseas e os vómitos, a queda de cabelo, a erupção cutânea e a síndrome da citarabina são também muito frequentes. Os grupos abaixo abrangem a terapêutica convencional e a de dose elevada.

Muito frequentes (≥1/10): infeções (septicemia, pneumonia, infeção, que pode ser ligeira mas tornar-se grave ou fatal); sangue e sistema linfático (insuficiência da medula óssea, trombocitopenia, anemia, anemia megaloblástica, leucopenia, diminuição da contagem de reticulócitos); gastrointestinal (estomatite, ulceração da boca, úlcera anal, inflamação anal, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal); fígado (função hepática anormal); pele (alopecia, erupção cutânea); musculosquelético (síndrome da citarabina); geral (pirexia); exames complementares de diagnóstico (biópsia da medula óssea anormal, esfregaço de sangue anormal).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): úlcera cutânea.

Desconhecido: celulite no local da injeção; reação anafilática, edema alérgico; diminuição do apetite; neurotoxicidade, neurite, tonturas, cefaleia; conjuntivite (que pode ocorrer com erupção cutânea e ser hemorrágica com doses elevadas); pericardite, bradicardia sinusal; tromboflebite; dispneia, dor orofaríngea; pancreatite, úlcera esofágica, esofagite; icterícia; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, urticária, prurido, sardas; compromisso renal, retenção urinária; dor torácica, reação no local da injeção (dor e inchaço sob a pele).

Com doses elevadas, muito frequentes (≥1/10): perturbação cerebral, perturbação cerebelosa, sonolência; perturbação da córnea; síndrome de dificuldade respiratória aguda, edema pulmonar.

Com doses elevadas, frequentes (≥1/100 a <1/10): colite necrosante; esfoliação cutânea.

Com doses elevadas, desconhecido: abcesso hepático; alteração da personalidade (notificada com disfunção cerebral e cerebelosa); coma, convulsão, neuropatia motora e sensitiva periférica; cardiomiopatia (com morte posterior nos casos notificados); necrose gastrointestinal, úlcera gastrointestinal, pneumatose intestinal, peritonite; lesão hepática, hiperbilirrubinemia.

Após um ciclo de 5 dias com 50–600 mg/m², os glóbulos brancos na medula diminuem em duas fases: uma primeira diminuição até um mínimo nos dias 7–9, um aumento breve por volta do dia 12 e, depois, uma segunda diminuição, mais profunda, até um mínimo nos dias 15–24, seguida de um regresso rápido ao valor basal em cerca de 10 dias. A síndrome da citarabina (febre, dor muscular, dor óssea e articular, dor torácica ocasional, erupção cutânea maculopapular, conjuntivite e mal-estar) começa cerca de 6–12 horas após uma dose; podem ser utilizados corticosteroides para a prevenção e o tratamento e, se o doente responder, a citarabina pode ser continuada. Com doses intermédias experimentais (1 g/m²), foi notificada pneumonite intersticial difusa sem causa evidente, possivelmente relacionada com a citarabina.

• Digoxina: em doentes medicados com beta-acetildigoxina com esquemas que continham ciclofosfamida, vincristina e prednisona, com ou sem citarabina ou procarbazina, os níveis plasmáticos de digoxina no estado estacionário diminuíram de forma reversível e a sua excreção renal diminuiu. Os níveis de digitoxina não pareceram alterar-se. Com esquemas semelhantes, devem ser monitorizados os níveis de digoxina; a digitoxina pode ser uma alternativa.
• Gentamicina: in vitro, a citarabina poderia antagonizar a gentamicina contra Klebsiella pneumoniae. Se um doente medicado com citarabina e tratado com gentamicina para uma infeção deste tipo não responder rapidamente, a terapêutica antibiótica deve ser reavaliada.
• Flucitosina: num doente, a citarabina possivelmente inibiu a eficácia da flucitosina, talvez por inibição competitiva da sua captação.
• Metotrexato intratecal: a citarabina por via intravenosa juntamente com metotrexato intratecal pode aumentar o risco de reações neurológicas graves, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a um acidente vascular cerebral.
• Vacinas vivas: não devem ser administradas durante o tratamento (ver Advertências e precauções especiais).
• Outra quimioterapia: recomenda-se precaução quando a citarabina é associada a glicósidos cardíacos, outros agentes quimioterápicos e anti-infecciosos como a gentamicina e a flucitosina.

A citarabina tem de ser administrada por pessoal com experiência em quimioterapia citostática, e o RCM refere que o tratamento deve ser realizado exclusivamente no hospital. Pode ser administrada como injeção em bólus intravenoso ou perfusão, por via subcutânea ou por via intratecal; não é ativa por via oral. As doses totais elevadas são mais bem toleradas em bólus do que em perfusão lenta, embora não tenha sido demonstrada uma diferença clara. Na utilização intravenosa ou intratecal de doses elevadas, não devem ser utilizados diluentes que contenham álcool benzílico. As doses são apenas indicativas: são estabelecidas de acordo com a tolerância do doente e a resposta clínica e hematológica, seguindo os protocolos de tratamento atuais.

Orientações posológicas

• Indução da LMA, em monoterapia: 200 mg/m² por 24 horas em perfusão contínua durante 5 dias, repetindo o ciclo aproximadamente a cada 2 semanas.
• Indução da LMA, quimioterapia combinada: 100–200 mg/m² por 24 horas em bólus ou perfusão durante 5–10 dias.
• Manutenção: iniciada após a indução ou assim que se atinge a remissão, geralmente em monoterapia. As doses variam entre doentes; por exemplo, uma dose única de 1 ou 1,5 mg/kg por dia por via subcutânea com intervalos de 1–4 semanas, ou 70–200 mg/m² por dia em bólus ou perfusão durante 2–5 dias com intervalos mensais.
• Leucemia aguda secundária ou refratária: foram utilizados 2–3 g/m² em perfusão de 1–3 horas a cada 12 horas durante 6 dias, isolados ou com outra quimioterapia.
• Leucemia linfoide aguda e leucemia mieloide crónica: utilizada com outros agentes antineoplásicos como parte de esquemas complexos; o RCM remete para os protocolos atuais quanto à dose e à via.
• Leucemia meníngea (intratecal): 5–75 mg/m², uma vez por dia durante 4 dias ou uma vez a cada 4 dias. A dose mais utilizada é de 30 mg/m² a cada 4 dias até o líquido cefalorraquidiano ser normal, seguida de mais um ciclo. O esquema depende do tipo e da gravidade do envolvimento do sistema nervoso central e da resposta à terapêutica anterior. A citarabina foi também administrada por via intratecal com hidrocortisona e metotrexato para prevenir a leucemia meníngea em crianças com diagnóstico recente de leucemia linfoide aguda, e para a tratar.

Ajustes da dose consoante o hemograma

• O tratamento é suspenso ou modificado se a depressão da medula óssea fizer baixar os leucócitos polimorfonucleares para menos de 1000/mm³ ou as plaquetas para menos de 50 000/mm³.
• As contagens podem continuar a diminuir após a suspensão, atingindo o mínimo entre os dias 12 e 24. Se indicado, o tratamento é reiniciado quando estudos repetidos da medula óssea mostram claramente uma recuperação. Pode ocorrer perda do controlo da doença em doentes a quem o medicamento não é novamente administrado até serem restabelecidas contagens normais de sangue periférico.

Populações especiais

• Crianças: as doses são semelhantes às dos adultos. A segurança em lactentes não foi estabelecida.
• Compromisso hepático ou renal: utilizar com precaução, considerando uma dose mais baixa, porque o fígado é o principal local de inativação da citarabina e do ara-U, que é excretado na urina. Não existem dados clínicos suficientes para recomendações claras de dose.
• Idosos: a idade avançada é um fator de risco de toxicidade neurológica, incluindo toxicidade cerebelosa; utilizar com precaução em doentes com mais de 60 anos.

Preparação e estabilidade durante a utilização

• Pó e solvente: reconstituído com a água para preparações injetáveis fornecida (o cloreto de sódio a 0,9% sem conservantes é também uma prática comum) e utilizado de imediato. A solução reconstituída mantém-se durante 48 horas e não deve ser conservada acima de 30 °C.
• Solução de 20 mg/ml: estável após diluição a 0,1–1,0 mg/ml em água para preparações injetáveis, glucose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% em sacos de perfusão de PVC durante até 4 dias (ver Prazo de validade). O RCM indica outras condições de conservação durante a utilização.

Utilização hospitalar e monitorização do sangue

• O tratamento é realizado exclusivamente no hospital, com vigilância apertada. A citarabina é um potente depressor da medula óssea, pelo que é iniciada com precaução em doentes com depressão medular preexistente induzida por fármacos.
• As contagens de glóbulos brancos e de plaquetas são feitas diariamente durante a indução, e os exames da medula são repetidos com frequência depois de os blastos terem desaparecido do sangue. Têm de estar disponíveis medidas para tratar as complicações da depressão medular, como as infeções por granulocitopenia e as hemorragias por trombocitopenia. A função hepática, renal e medular é testada periodicamente.

Anafilaxia

Ocorreram reações anafiláticas, incluindo um caso de anafilaxia que causou paragem cardiorrespiratória aguda e exigiu reanimação imediatamente após a administração intravenosa.

Toxicidade grave com doses elevadas e experimentais

• Alguns esquemas experimentais de dose elevada causaram toxicidade grave, por vezes fatal, do sistema nervoso central, do trato gastrointestinal e dos pulmões, diferente da dos esquemas convencionais: toxicidade da córnea reversível; disfunção cerebral e cerebelosa, geralmente reversível; sonolência; convulsões; úlceras gastrointestinais graves, incluindo pneumatose cistoide intestinal que conduz a peritonite; sepse e abcesso hepático; e edema pulmonar.
• Ocorreram neuropatias sensitivas e motoras periféricas após consolidação com doses elevadas de citarabina, daunorrubicina e asparaginase em adultos com leucemia aguda não linfocítica. Os doentes que recebem doses elevadas devem ser monitorizados quanto a neuropatia, porque o esquema pode ter de ser alterado para evitar perturbações neurológicas irreversíveis.
• Após doses elevadas, foram observadas toxicidade pulmonar grave e por vezes fatal, síndrome de dificuldade respiratória do adulto e edema pulmonar. Foi notificada cardiomiopatia com morte posterior com citarabina experimental em dose elevada mais ciclofosfamida antes do transplante de medula óssea.
• Foram notificadas reações neurológicas graves, desde cefaleia até paralisia, coma e episódios semelhantes a um acidente vascular cerebral, sobretudo em jovens e adolescentes tratados com citarabina intravenosa com metotrexato intratecal.
• As náuseas e os vómitos que duram horas podem seguir-se a injeções intravenosas rápidas de dose elevada e são mais ligeiros com a perfusão. A sensibilidade abdominal (peritonite) e a colite com sangue nas fezes, com neutropenia e trombocitopenia, ocorreram com doses convencionais em esquemas combinados e responderam a tratamento não cirúrgico. Ocorreu tromboflebite nos locais de injeção e de perfusão e no local da injeção subcutânea.

Síndrome de lise tumoral

A citarabina pode causar hiperuricemia devido à rápida destruição das células tumorais. O ácido úrico, o potássio, o fosfato de cálcio e a creatinina no sangue devem ser verificados após o primeiro tratamento. A hidratação, a alcalinização da urina e a profilaxia com alopurinol podem reduzir ao mínimo as complicações.

Infeções e vacinas

A citarabina suprime a imunidade e aumenta a suscetibilidade a infeções. As vacinas de vírus vivos ou atenuados não devem ser administradas a doentes tratados com citarabina, pois podem causar infeções graves ou fatais em doentes imunocomprometidos; podem ser administradas vacinas de vírus mortos ou inativadas, embora a resposta possa ser reduzida.

Álcool benzílico

O conservante álcool benzílico por via intravenosa foi associado a uma reação grave, por vezes fatal, em doentes pediátricos, incluindo recém-nascidos (depressão do sistema nervoso central, acidose metabólica, respiração ofegante, falência cardiovascular e anomalias sanguíneas). Os lactentes prematuros e de baixo peso à nascença são os que correm maior risco. Com citarabina em dose elevada ou intratecal, não devem ser utilizados diluentes que contenham álcool benzílico; para a reconstituição pode utilizar-se cloreto de sódio a 0,9% sem conservantes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: devido ao seu potencial genotóxico, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 6 meses após a última dose. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem fazê-lo durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem estudos em mulheres grávidas, e a citarabina foi teratogénica em algumas espécies animais. É considerada em mulheres grávidas ou com potencial para engravidar apenas se o benefício potencial justificar o risco para o feto. Podem ocorrer malformações devido ao seu efeito citotóxico; o risco é menor com a exposição no segundo e no terceiro trimestre. Os doentes devem ser informados do risco para o feto.
• Amamentação: não se sabe se a citarabina passa para o leite materno. O tratamento ou a amamentação devem ser interrompidos durante a terapêutica e durante, pelo menos, uma semana após a última dose.
• Fertilidade: a citarabina pode ser genotóxica; o RCM fornece mais aconselhamento.

Sódio

Um ml da solução de 20 mg/ml contém 2,67 mg de sódio. O RCM do pó indica que contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por unidade de dose, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

Nenhuma notificação associa explicitamente a citarabina à capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes submetidos a quimioterapia podem ter a capacidade de conduzir e utilizar máquinas reduzida; devem ser avisados e evitar estas tarefas nesse caso.

• Pó e solvente (100 mg e 500 mg): sem condições especiais de conservação. Os frascos para injetáveis e as ampolas de solvente são de vidro do tipo I.
• Solução de 20 mg/ml: conservar entre 15 e 25 °C, com o frasco para injetáveis mantido na embalagem exterior para o proteger da luz.
• A citarabina não é um produto de cadeia de frio. Para a conservação após reconstituição ou diluição, ver Prazo de validade.

• Pó e solvente: 5 anos. Após reconstituição com a ampola de água: 48 horas; a solução reconstituída não deve ser conservada acima de 30 °C.
• Solução de 20 mg/ml: 18 meses. Diluída a 0,1–1,0 mg/ml em água para preparações injetáveis, glucose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% em sacos de perfusão de PVC, é química e fisicamente estável durante até 4 dias a 25 °C e 60% de humidade relativa sob luz ambiente, e a 2–8 °C ao abrigo da luz. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento diluído deve ser utilizado imediatamente; o RCM indica outras condições de conservação durante a utilização.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), para utilização por pessoal com experiência em quimioterapia citostática. A citarabina é administrada por injeção intravenosa, subcutânea ou intratecal no hospital, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.