Fludarabina

El fosfato de fludarabina es un análogo nucleotídico fluorado, hidrosoluble, del agente antivírico vidarabina (ara-A) y es relativamente resistente a la desaminación por la adenosina desaminasa. Es un profármaco: en el organismo se desfosforila rápidamente al nucleósido 2F-ara-A, que penetra en las células y se convierte en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP.

Mecanismo de acción

• Activación: dentro de la célula, la desoxicitidina cinasa fosforila el 2F-ara-A, que se convierte, a través del monofosfato y del difosfato, en el trifosfato activo 2F-ara-ATP. Este es el principal metabolito intracelular y el único que se sabe que es citotóxico.
• Inhibición de la síntesis de ADN: el 2F-ara-ATP inhibe la ribonucleótido reductasa, las ADN polimerasas, la ADN primasa y la ADN ligasa, y bloquea así la síntesis de ADN. La inhibición parcial de la ARN polimerasa II reduce además la síntesis de proteínas.
• Efecto combinado: se cree que los efectos sobre la síntesis de ADN, ARN y proteínas actúan conjuntamente para inhibir el crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de ADN el factor dominante. Algunos aspectos del mecanismo no se han aclarado por completo.
• Apoptosis: in vitro, la exposición de células de leucemia linfocítica crónica al 2F-ara-A provocó una extensa fragmentación del ADN y la muerte celular típica de la apoptosis.

Farmacocinética

• Profármaco: el fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) se desfosforila rápida y completamente a 2F-ara-A. Un segundo metabolito, la 2F-ara-hipoxantina (el principal en los perros), es solo un producto menor en el ser humano.
• Absorción oral: tras la administración oral, la concentración plasmática máxima de 2F-ara-A es de aproximadamente el 20–30 % de la concentración al final de una perfusión intravenosa y se alcanza 1–2 horas después de la dosis. La disponibilidad sistémica media es del 50–65 % tras dosis únicas y repetidas, y es similar con una solución oral y con un comprimido de liberación inmediata. La toma de la dosis con alimentos aumentó ligeramente el AUC (en menos del 10 %), disminuyó y retrasó ligeramente el máximo, y no modificó la semivida terminal.
• Administración intravenosa: tras una perfusión de 30 minutos de 25 mg/m² en pacientes con leucemia linfocítica crónica, la concentración plasmática máxima media de 2F-ara-A fue de 3,5–3,7 µM al final de la perfusión y de 4,4–4,8 µM tras la quinta dosis. Las concentraciones mínimas se duplicaron aproximadamente a lo largo de una pauta de 5 días, y puede descartarse la acumulación a lo largo de varios ciclos. Tras el máximo, las concentraciones plasmáticas descienden en tres fases, con semividas de aproximadamente 5 minutos, 1–2 horas y aproximadamente 20 horas (terminal).
• Linealidad de la dosis: tras la administración intravenosa y oral, las concentraciones plasmáticas y el AUC aumentan linealmente con la dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento y el volumen de distribución permanecen constantes.
• Distribución: el volumen de distribución medio es de 83 ± 55 l/m² y el aclaramiento plasmático total medio de 79 ± 40 ml/min/m², con una elevada variabilidad entre pacientes. La unión a las proteínas plasmáticas es débil (19–29 %).
• En el interior de las células leucémicas: el 2F-ara-A se transporta activamente al interior de las células. Las concentraciones máximas de 2F-ara-ATP en los linfocitos de pacientes con leucemia linfocítica crónica se producen a una mediana de aproximadamente 4 horas (pico mediano de aproximadamente 20 µM), siempre muy por encima de la concentración plasmática máxima de 2F-ara-A, lo que demuestra una acumulación en la diana. La semivida de eliminación mediana del 2F-ara-ATP de las células osciló entre 15 y 23 horas.
• Eliminación: principalmente por los riñones; el 40–60 % de una dosis intravenosa se excreta en la orina.
• Poblaciones especiales: los pacientes con la función renal reducida presentan un aclaramiento corporal total más bajo y una mayor exposición, por lo que en ellos se reduce la dosis.

Ambas formas (comprimidos y concentrado) tienen la misma indicación:

• Leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B): tratamiento en adultos con reserva medular suficiente.
• Tratamiento de primera línea: solo debe iniciarse en adultos con enfermedad avanzada (estadio III/IV de Rai, estadio C de Binet), o con estadio I/II de Rai (estadio A/B de Binet) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o signos de enfermedad progresiva.

• Hipersensibilidad al fosfato de fludarabina o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.
• Anemia hemolítica descompensada.
• Lactancia.

Las reacciones más frecuentes son la mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), las infecciones, incluida la neumonía, la tos, la fiebre, la fatiga, la debilidad, las náuseas, los vómitos y la diarrea. Otras reacciones frecuentes son los escalofríos, el edema, el malestar general, la neuropatía periférica, las alteraciones visuales, la anorexia, la mucositis, la estomatitis y la erupción cutánea. Se han producido infecciones oportunistas graves y se han notificado muertes como consecuencia de reacciones graves. Las frecuencias proceden de ensayos clínicos, independientemente de la causa; las reacciones raras se identificaron principalmente después de la comercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones e infecciones oportunistas (incluida la reactivación de virus latentes, por ejemplo leucoencefalopatía multifocal progresiva, herpes zóster y virus de Epstein-Barr), neumonía; neutropenia, anemia, trombocitopenia; tos; vómitos, diarrea, náuseas; fiebre, fatiga, debilidad.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda (asociados a un tratamiento previo, concomitante o posterior con agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa o irradiación); mielosupresión; anorexia; neuropatía periférica; trastornos visuales; estomatitis; erupción cutánea; edema, mucositis, escalofríos, malestar general.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): trastornos autoinmunes (incluidas anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Evans, púrpura trombocitopénica, hemofilia adquirida, pénfigo); síndrome de lisis tumoral (incluidos insuficiencia renal, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hematuria, cristaluria de uratos, hiperfosfatemia); confusión; toxicidad pulmonar (incluidas fibrosis pulmonar, neumonitis, disnea); hemorragia gastrointestinal, enzimas pancreáticas anómalas; enzimas hepáticas anómalas.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): trastorno linfoproliferativo asociado al virus de Epstein-Barr; coma, convulsiones, agitación; ceguera, neuritis óptica, neuropatía óptica; insuficiencia cardíaca, arritmia; cáncer de piel, necrólisis epidérmica tóxica (tipo Lyell), síndrome de Stevens-Johnson.

Frecuencia no conocida (notificada después de la comercialización): hemorragia cerebral; leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible; hemorragia pulmonar; cistitis hemorrágica.

Las reacciones graves importantes son la mielosupresión grave y en ocasiones mortal con pancitopenia, la anemia hemolítica autoinmune potencialmente mortal, la neurotoxicidad (ceguera, coma y muerte a dosis altas), el síndrome de lisis tumoral y la enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusión, de desenlace mortal.

• Pentostatina (desoxicoformicina): no se recomienda la combinación, porque un ensayo clínico en leucemia linfocítica crónica refractaria halló una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar mortal. Esto es válido tanto para la fludarabina intravenosa como para los comprimidos.
• Dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina: pueden reducir el efecto terapéutico de la fludarabina.
• Citarabina: los estudios clínicos y los experimentos in vitro mostraron que, con fludarabina, aumentaron en las células leucémicas la concentración intracelular máxima y la exposición intracelular del metabolito activo de la citarabina, Ara-CTP. Las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la eliminación del Ara-CTP no se vieron afectadas.
• Vacunas vivas: debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos durante el tratamiento y después de él.
• Alimentos: la toma de los comprimidos con alimentos no modificó significativamente su farmacocinética.

La fludarabina debe ser prescrita y supervisada por un médico cualificado con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Los comprimidos y el concentrado son productos distintos: la dosis oral es 1,6 veces la dosis intravenosa. La ficha técnica remite a su sección 6.6 para las instrucciones de manipulación del medicamento.

Comprimidos (10 mg)

• Dosis: 40 mg de fosfato de fludarabina/m² de superficie corporal, por vía oral una vez al día durante 5 días consecutivos cada 28 días.
• Número de comprimidos de 10 mg al día, según la superficie corporal:
  • 0,75–0,88 m²: 3 comprimidos (30 mg)
  • 0,89–1,13 m²: 4 comprimidos (40 mg)
  • 1,14–1,38 m²: 5 comprimidos (50 mg)
  • 1,39–1,63 m²: 6 comprimidos (60 mg)
  • 1,64–1,88 m²: 7 comprimidos (70 mg)
  • 1,89–2,13 m²: 8 comprimidos (80 mg)
  • 2,14–2,38 m²: 9 comprimidos (90 mg)
  • 2,39–2,50 m²: 10 comprimidos (100 mg)
• Forma de administración: en ayunas o con alimentos; se tragan enteros con agua, sin masticarlos ni partirlos.

Concentrado (25 mg/ml)

• Dosis: 25 mg de fosfato de fludarabina/m² de superficie corporal, por vía intravenosa una vez al día durante 5 días consecutivos cada 28 días.
• Preparación: la dosis necesaria se extrae con una jeringa. Para un bolo intravenoso se diluye además con 10 ml de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %); para una perfusión se diluye en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % y se perfunde durante unos 30 minutos.
• Vía: solo intravenosa, bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Duración y ajustes de la dosis

• Duración: depende de la respuesta y de la tolerancia. La fludarabina se administra hasta la mejor respuesta (remisión completa o parcial, que suele alcanzarse tras 6 ciclos) y después se suspende.
• Monitorización (ficha técnica de los comprimidos): se vigilan de cerca la respuesta y la toxicidad, y la dosis se ajusta con cuidado a la toxicidad hematológica observada. No se recomienda ningún ajuste de la dosis en el primer ciclo (salvo en la insuficiencia renal).
• Aplazamiento de un ciclo (ficha técnica de los comprimidos): si los recuentos sanguíneos al inicio del ciclo siguiente son demasiado bajos para la dosis recomendada y hay evidencia de mielosupresión, el ciclo se aplaza hasta que los granulocitos superen 1,0 × 10⁹/l y las plaquetas superen 100 × 10⁹/l, durante un máximo de dos semanas.
• Reducción de la dosis (ficha técnica de los comprimidos): si los recuentos no se han recuperado tras el aplazamiento de dos semanas, la dosis de fosfato de fludarabina se reduce a 30 mg/m² al día cuando los granulocitos son de 0,5–1,0 × 10⁹/l y/o las plaquetas de 50–100 × 10⁹/l, y a 20 mg/m² al día cuando los granulocitos son inferiores a 0,5 × 10⁹/l y/o las plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l. La dosis no se reduce si la trombocitopenia está relacionada con la enfermedad.
• Aumento de la dosis (ficha técnica de los comprimidos): si un paciente no ha respondido tras dos ciclos y presenta poca o ninguna toxicidad hematológica, puede considerarse un aumento cuidadoso en los ciclos posteriores.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: la dosis se reduce hasta un 50 % cuando el aclaramiento de creatinina es de 30–70 ml/min, con una cuidadosa monitorización hematológica. El tratamiento está contraindicado por debajo de 30 ml/min.
• Insuficiencia hepática: no hay datos; se utiliza con precaución.
• Pacientes de edad avanzada: los datos por encima de los 75 años son limitados, por lo que se requiere precaución. En los pacientes mayores de 65 años debe determinarse el aclaramiento de creatinina.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años, y no se recomienda su uso.

Mielosupresión

Se ha notificado mielosupresión grave, especialmente anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio intravenoso de fase I en adultos con tumores sólidos, los recuentos más bajos se produjeron a una mediana de 13 días (intervalo 3–25) para los granulocitos y de 16 días (intervalo 2–32) para las plaquetas; la mayoría de los pacientes ya presentaban una alteración del hemograma debida a la enfermedad o a un tratamiento previo. La mielosupresión puede ser acumulativa. Se han notificado varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilineal con pancitopenia, a veces mortales; la citopenia clínicamente significativa duró desde aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 1 año, en pacientes tratados previamente y no tratados. Se controlan periódicamente los recuentos de sangre periférica, y se requiere precaución si está previsto recoger células progenitoras hematopoyéticas.

Trastornos autoinmunes

Durante o después del tratamiento se han notificado fenómenos autoinmunes potencialmente mortales y en ocasiones mortales, incluida la anemia hemolítica autoinmune, con independencia de los antecedentes autoinmunes del paciente o del resultado de la prueba de Coombs. La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica que recibieron de nuevo fludarabina presentaron una recidiva. Se vigila estrechamente a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de hemólisis, y se recomienda suspender el tratamiento si se produce hemólisis. El tratamiento habitual de la anemia hemolítica autoinmune es la transfusión de sangre (sangre irradiada) y los corticosteroides.

Neurotoxicidad y leucoencefalopatía

• Se desconoce el efecto del uso a largo plazo sobre el sistema nervioso central, aunque en algunos estudios los pacientes toleraron la dosis recomendada durante hasta 26 ciclos. Se examina con cuidado a los pacientes por si presentan signos neurológicos.
• Las dosis intravenosas altas en estudios de escalada de dosis en leucemia aguda causaron efectos neurológicos graves, incluidos ceguera, coma y muerte, con síntomas 21–60 días después de la última dosis. Se produjo toxicidad grave del sistema nervioso central en el 36 % de los pacientes que recibieron aproximadamente cuatro veces la dosis recomendada (96 mg/m² al día durante 5–7 días). Con las dosis recomendadas en la leucemia linfocítica crónica, se produjo raramente (coma, convulsiones, agitación) o con poca frecuencia (confusión).
• La leucoencefalopatía, la leucoencefalopatía tóxica aguda o el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible pueden aparecer con la dosis recomendada, después de medicamentos conocidos por asociarse a ellos o junto con ellos, en pacientes con otros factores de riesgo (irradiación craneal o corporal total, trasplante de células hematopoyéticas, enfermedad de injerto contra huésped, insuficiencia renal, encefalopatía hepática), o con dosis más altas. Los síntomas pueden incluir cefalea, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de visión, alteración del sensorio y déficits neurológicos focales. Pueden ser irreversibles, potencialmente mortales o mortales.
• Si se sospecha una de estas afecciones, se suspende el tratamiento, se vigila al paciente y se realiza una prueba de imagen cerebral (preferiblemente resonancia magnética). Si se confirma el diagnóstico, se suspende la fludarabina de forma definitiva.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral en pacientes con leucemia linfocítica crónica y gran carga tumoral. Dado que la fludarabina puede producir una respuesta en la primera semana, se requieren precauciones en los pacientes en riesgo, y puede aconsejarse la hospitalización durante el primer ciclo.

Transfusiones

Se ha observado enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusión (una reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos contra el receptor) tras la administración de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina, con un desenlace mortal muy frecuente. Los pacientes que necesiten sangre y estén siendo tratados o hayan sido tratados con fludarabina solo deben recibir sangre irradiada.

Cáncer de piel

Durante o después del tratamiento se han notificado el empeoramiento o la reactivación de lesiones de cáncer de piel existentes, así como cáncer de piel nuevo.

Pacientes en mal estado general

La fludarabina se administra con precaución y tras sopesar cuidadosamente el riesgo y el beneficio en pacientes en mal estado de salud, especialmente aquellos con alteración grave de la médula ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o antecedentes de infecciones oportunistas.

Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del 2F-ara-A guarda correlación con el aclaramiento de creatinina, y los pacientes con la función renal reducida presentaron una exposición total (AUC) más alta. Los datos clínicos en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min son limitados. La fludarabina se administra con cuidado en la insuficiencia renal, con una reducción de la dosis de hasta el 50 % y una estrecha vigilancia a 30–70 ml/min.

Vacunación, cambio de tratamiento y retratamiento

• Vacunación: debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos durante el tratamiento y después de él.
• Clorambucilo: debe evitarse el cambio a clorambucilo en los pacientes que no responden a la fludarabina, porque la mayoría de los pacientes resistentes a la fludarabina también eran resistentes al clorambucilo.
• De oral a intravenosa: las náuseas y los vómitos se notificaron con más frecuencia con la forma oral que con la intravenosa. Si esto sigue siendo un problema clínico, se recomienda cambiar a la forma intravenosa.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: debido al riesgo genotóxico, las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después. Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz y se les debe aconsejar que no engendren un hijo durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después.
• Embarazo: el fosfato de fludarabina es genotóxico y resultó embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas. Puede causar daño fetal y no se utiliza durante el embarazo salvo que el posible beneficio para la madre supere el riesgo para el feto. Se aconseja a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y que informen a su médico de inmediato si este se produce.
• Lactancia: contraindicada. Los datos preclínicos muestran que el fosfato de fludarabina o sus metabolitos pasan de la sangre a la leche, con posibilidad de reacciones graves en el lactante.
• Fertilidad: la fludarabina afecta a la fertilidad tanto en hombres como en mujeres.

Excipientes

• Lactosa: cada comprimido de 10 mg contiene 74,75 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo.
• Sodio: los comprimidos contienen menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, esencialmente están exentos de sodio. El concentrado contiene menos de 1 mmol de sodio por ml.

Efectos sobre la conducción

La fludarabina puede reducir la capacidad para conducir y utilizar máquinas, porque se han observado fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.

• Comprimidos: conservar en el envase original para protegerlos de la humedad. No conservar a más de 25 °C y no refrigerar. Los comprimidos se presentan en blísteres de 5, acondicionados en un frasco con tapón de seguridad a prueba de niños (15 o 20 comprimidos).
• Concentrado: conservar en nevera a 2–8 °C y no congelar. Manipúlelo como un producto de cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento.
• Para la conservación tras la dilución del concentrado, véase Período de validez.

• Comprimidos: 3 años.
• Concentrado: 2 años tal como se presenta para la venta. Tras la dilución a 0,2–6,0 mg/ml con cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 %, se demostró la estabilidad química y física durante 7 días a 2–8 °C y durante 5 días a 20–25 °C en bolsas sin PVC y en frascos de vidrio. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), prescrito por un médico cualificado con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Los comprimidos de 10 mg se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. El concentrado de 25 mg/ml se administra por vía intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.