Fludarabina

La fludarabina fosfato è un analogo nucleotidico fluorurato, idrosolubile, dell’agente antivirale vidarabina (ara-A) ed è relativamente resistente alla deaminazione da parte dell’adenosina deaminasi. È un profarmaco: nell’organismo viene rapidamente defosforilata nel nucleoside 2F-ara-A, che entra nelle cellule e viene convertito nel trifosfato attivo, il 2F-ara-ATP.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: all’interno della cellula, il 2F-ara-A viene fosforilato dalla deossicitidina chinasi e convertito, attraverso il monofosfato e il difosfato, nel trifosfato attivo 2F-ara-ATP. Questo è il principale metabolita intracellulare e l’unico noto per essere citotossico.
• Inibizione della sintesi del DNA: il 2F-ara-ATP inibisce la ribonucleotide reduttasi, le DNA polimerasi, la DNA primasi e la DNA ligasi, e blocca così la sintesi del DNA. L’inibizione parziale della RNA polimerasi II riduce inoltre la sintesi proteica.
• Effetto combinato: si ritiene che gli effetti sulla sintesi di DNA, RNA e proteine agiscano insieme per inibire la crescita cellulare, con l’inibizione della sintesi del DNA come fattore dominante. Alcuni aspetti del meccanismo non sono stati completamente chiariti.
• Apoptosi: in vitro, l’esposizione di cellule di leucemia linfatica cronica al 2F-ara-A ha causato un’estesa frammentazione del DNA e la morte cellulare tipica dell’apoptosi.

Farmacocinetica

• Profarmaco: la fludarabina fosfato (2F-ara-AMP) viene defosforilata rapidamente e completamente a 2F-ara-A. Un secondo metabolita, la 2F-ara-ipoxantina (il principale nel cane), è solo un prodotto minore nell’uomo.
• Assorbimento orale: dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di 2F-ara-A è pari a circa il 20–30% di quella al termine di un’infusione endovenosa e si raggiunge 1–2 ore dopo la dose. La biodisponibilità sistemica media è del 50–65% dopo dosi singole e ripetute ed è simile con una soluzione orale e con una compressa a rilascio immediato. L’assunzione della dose con il cibo ha aumentato leggermente l’AUC (di meno del 10%), ha leggermente ridotto e ritardato il picco e non ha modificato l’emivita terminale.
• Somministrazione endovenosa: dopo un’infusione di 30 minuti di 25 mg/m² in pazienti con leucemia linfatica cronica, la concentrazione plasmatica massima media di 2F-ara-A è stata di 3,5–3,7 µM al termine dell’infusione e di 4,4–4,8 µM dopo la quinta dose. Le concentrazioni minime sono circa raddoppiate nel corso di uno schema di 5 giorni, e l’accumulo nel corso di più cicli può essere escluso. Dopo il picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in tre fasi, con emivite di circa 5 minuti, 1–2 ore e circa 20 ore (terminale).
• Linearità della dose: dopo somministrazione endovenosa e orale, le concentrazioni plasmatiche e l’AUC aumentano linearmente con la dose, mentre emivite, clearance e volume di distribuzione restano costanti.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio è di 83 ± 55 l/m² e la clearance plasmatica totale media di 79 ± 40 ml/min/m², con un’elevata variabilità tra i pazienti. Il legame con le proteine plasmatiche è debole (19–29%).
• All’interno delle cellule leucemiche: il 2F-ara-A viene trasportato attivamente nelle cellule. I picchi di concentrazione di 2F-ara-ATP nei linfociti di pazienti con leucemia linfatica cronica si verificano a una mediana di circa 4 ore (picco mediano di circa 20 µM), sempre molto al di sopra del picco plasmatico di 2F-ara-A, il che indica un accumulo nel bersaglio. L’emivita di eliminazione mediana del 2F-ara-ATP dalle cellule è risultata compresa tra 15 e 23 ore.
• Eliminazione: principalmente per via renale; il 40–60% di una dose endovenosa viene escreto nelle urine.
• Popolazioni speciali: i pazienti con funzionalità renale ridotta hanno una clearance corporea totale più bassa e un’esposizione più elevata, motivo per cui in loro la dose viene ridotta.

Entrambe le forme (compresse e concentrato) hanno la stessa indicazione:

• Leucemia linfatica cronica a cellule B (LLC-B): trattamento negli adulti con riserva midollare sufficiente.
• Trattamento di prima linea: deve essere iniziato solo negli adulti con malattia avanzata (stadio III/IV secondo Rai, stadio C secondo Binet), oppure con stadio I/II secondo Rai (stadio A/B secondo Binet) se il paziente presenta sintomi correlati alla malattia o evidenza di malattia in progressione.

• Ipersensibilità alla fludarabina fosfato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Compromissione renale con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.
• Anemia emolitica scompensata.
• Allattamento.

Le reazioni più frequenti sono la mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), le infezioni, compresa la polmonite, la tosse, la febbre, l’affaticamento, la debolezza, la nausea, il vomito e la diarrea. Altre reazioni frequenti sono brividi, edema, malessere, neuropatia periferica, disturbi della vista, anoressia, mucosite, stomatite ed eruzione cutanea. Si sono verificate gravi infezioni opportunistiche e sono stati segnalati decessi in seguito a reazioni gravi. Le frequenze derivano da studi clinici, indipendentemente dalla causa; le reazioni rare sono state identificate principalmente dopo la commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): infezioni e infezioni opportunistiche (compresa la riattivazione di virus latenti, ad esempio leucoencefalopatia multifocale progressiva, herpes zoster e virus di Epstein-Barr), polmonite; neutropenia, anemia, trombocitopenia; tosse; vomito, diarrea, nausea; febbre, affaticamento, debolezza.

Comuni (≥1/100, <1/10): sindromi mielodisplastiche e leucemia mieloide acuta (associate a un trattamento precedente, concomitante o successivo con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione); mielosoppressione; anoressia; neuropatia periferica; disturbi visivi; stomatite; eruzione cutanea; edema, mucosite, brividi, malessere.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): disturbi autoimmuni (compresi anemia emolitica autoimmune, sindrome di Evans, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo); sindrome da lisi tumorale (compresi insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria da urati, iperfosfatemia); stato confusionale; tossicità polmonare (compresi fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, dispnea); emorragia gastrointestinale, enzimi pancreatici anomali; enzimi epatici anomali.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): disturbo linfoproliferativo associato al virus di Epstein-Barr; coma, convulsioni, agitazione; cecità, neurite ottica, neuropatia ottica; insufficienza cardiaca, aritmia; cancro della pelle, necrolisi epidermica tossica (tipo Lyell), sindrome di Stevens-Johnson.

Non nota (segnalata dopo la commercializzazione): emorragia cerebrale; leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile; emorragia polmonare; cistite emorragica.

Le reazioni gravi importanti sono la mielosoppressione grave e talvolta fatale con pancitopenia, l’anemia emolitica autoimmune potenzialmente letale, la neurotossicità (cecità, coma e morte a dosi elevate), la sindrome da lisi tumorale e la malattia del trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, ad esito fatale.

• Pentostatina (deossicoformicina): l’associazione non è raccomandata, perché uno studio clinico nella leucemia linfatica cronica refrattaria ha rilevato un’incidenza inaccettabilmente alta di tossicità polmonare fatale. Ciò vale sia per la fludarabina endovenosa sia per le compresse.
• Dipiridamolo e altri inibitori della captazione dell’adenosina: possono ridurre l’effetto terapeutico della fludarabina.
• Citarabina: studi clinici ed esperimenti in vitro hanno mostrato che, con la fludarabina, la concentrazione intracellulare massima e l’esposizione intracellulare del metabolita attivo della citarabina, l’Ara-CTP, aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche di Ara-C e l’eliminazione dell’Ara-CTP non erano influenzate.
• Vaccini vivi: la vaccinazione con microrganismi vivi deve essere evitata durante e dopo il trattamento.
• Cibo: l’assunzione delle compresse con il cibo non ha modificato in modo significativo la loro farmacocinetica.

La fludarabina deve essere prescritta e supervisionata da un medico qualificato con esperienza nel trattamento antineoplastico. Le compresse e il concentrato sono prodotti distinti: la dose orale è 1,6 volte la dose endovenosa. L’RCP rimanda alla propria sezione 6.6 per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale.

Compresse (10 mg)

• Dose: 40 mg di fludarabina fosfato/m² di superficie corporea, per via orale una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni.
• Numero di compresse da 10 mg al giorno, in base alla superficie corporea:
  • 0,75–0,88 m²: 3 compresse (30 mg)
  • 0,89–1,13 m²: 4 compresse (40 mg)
  • 1,14–1,38 m²: 5 compresse (50 mg)
  • 1,39–1,63 m²: 6 compresse (60 mg)
  • 1,64–1,88 m²: 7 compresse (70 mg)
  • 1,89–2,13 m²: 8 compresse (80 mg)
  • 2,14–2,38 m²: 9 compresse (90 mg)
  • 2,39–2,50 m²: 10 compresse (100 mg)
• Modo di assunzione: a stomaco vuoto o con il cibo; da deglutire intere con acqua, senza masticarle né romperle.

Concentrato (25 mg/ml)

• Dose: 25 mg di fludarabina fosfato/m² di superficie corporea, somministrati per via endovenosa una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni.
• Preparazione: la dose richiesta viene prelevata in una siringa. Per un bolo endovenoso viene ulteriormente diluita con 10 ml di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%); per un’infusione viene diluita in 100 ml di sodio cloruro 0,9% e infusa in circa 30 minuti.
• Via: solo endovenosa, sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento antineoplastico.

Durata e aggiustamenti della dose

• Durata: dipende dalla risposta e dalla tollerabilità. La fludarabina viene somministrata fino alla migliore risposta (remissione completa o parziale, di solito raggiunta dopo 6 cicli) e poi sospesa.
• Monitoraggio (RCP delle compresse): la risposta e la tossicità vengono seguite con attenzione e la dose viene aggiustata con cautela in base alla tossicità ematologica osservata. Nel primo ciclo non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (tranne in caso di compromissione renale).
• Rinvio di un ciclo (RCP delle compresse): se la conta ematica all’inizio del ciclo successivo è troppo bassa per la dose raccomandata e vi è evidenza di mielosoppressione, il ciclo viene rinviato fino a quando i granulociti superano 1,0 × 10⁹/l e le piastrine superano 100 × 10⁹/l, per un massimo di due settimane.
• Riduzione della dose (RCP delle compresse): se la conta non si è ripresa dopo il rinvio di due settimane, la dose di fludarabina fosfato viene ridotta a 30 mg/m² al giorno quando i granulociti sono 0,5–1,0 × 10⁹/l e/o le piastrine 50–100 × 10⁹/l, e a 20 mg/m² al giorno quando i granulociti sono inferiori a 0,5 × 10⁹/l e/o le piastrine inferiori a 50 × 10⁹/l. La dose non viene ridotta se la trombocitopenia è correlata alla malattia.
• Aumento della dose (RCP delle compresse): se un paziente non ha risposto dopo due cicli e mostra scarsa o nessuna tossicità ematologica, si può considerare un aumento cauto nei cicli successivi.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: la dose viene ridotta fino al 50% quando la clearance della creatinina è di 30–70 ml/min, con un attento monitoraggio ematologico. Il trattamento è controindicato al di sotto di 30 ml/min.
• Compromissione epatica: non ci sono dati; usare con cautela.
• Anziani: i dati oltre i 75 anni di età sono limitati, quindi è necessaria cautela. La clearance della creatinina deve essere determinata nei pazienti di età superiore a 65 anni.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e l’uso non è raccomandato.

Soppressione del midollo osseo

È stata segnalata mielosoppressione grave, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia. In uno studio endovenoso di fase I in adulti con tumori solidi, i valori più bassi si sono verificati a una mediana di 13 giorni (intervallo 3–25) per i granulociti e di 16 giorni (intervallo 2–32) per le piastrine; la maggior parte dei pazienti presentava già un’alterazione dell’emocromo dovuta alla malattia o a un trattamento precedente. La mielosoppressione può essere cumulativa. Sono stati segnalati diversi casi di ipoplasia o aplasia midollare trilineare con pancitopenia, talvolta fatali; la citopenia clinicamente significativa è durata da circa 2 mesi a circa 1 anno, in pazienti precedentemente trattati e non trattati. La conta ematica periferica viene controllata regolarmente e occorre cautela se è prevista la raccolta di cellule progenitrici ematopoietiche.

Disturbi autoimmuni

Durante o dopo il trattamento sono stati segnalati fenomeni autoimmuni potenzialmente letali e talvolta fatali, compresa l’anemia emolitica autoimmune, indipendentemente dall’anamnesi autoimmune del paziente o dal risultato del test di Coombs. La maggior parte dei pazienti con anemia emolitica che hanno ricevuto di nuovo la fludarabina ha avuto una recidiva. I pazienti vengono monitorati attentamente per segni e sintomi di emolisi e si raccomanda di interrompere il trattamento in caso di emolisi. La gestione abituale dell’anemia emolitica autoimmune consiste nella trasfusione di sangue (sangue irradiato) e nei corticosteroidi.

Neurotossicità e leucoencefalopatia

• L’effetto dell’uso a lungo termine sul sistema nervoso centrale è sconosciuto, sebbene in alcuni studi i pazienti abbiano tollerato la dose raccomandata fino a 26 cicli. I pazienti vengono esaminati con attenzione per segni neurologici.
• Dosi endovenose elevate negli studi di aumento progressivo della dose nella leucemia acuta hanno causato gravi effetti neurologici, tra cui cecità, coma e morte, con sintomi 21–60 giorni dopo l’ultima dose. Una grave tossicità a carico del sistema nervoso centrale si è verificata nel 36% dei pazienti trattati con circa quattro volte la dose raccomandata (96 mg/m² al giorno per 5–7 giorni). Alle dosi raccomandate nella leucemia linfatica cronica, si è verificata raramente (coma, convulsioni, agitazione) o non comunemente (stato confusionale).
• La leucoencefalopatia, la leucoencefalopatia tossica acuta o la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile possono verificarsi alla dose raccomandata, dopo o insieme a medicinali noti per essere associati ad esse, in pazienti con altri fattori di rischio (irradiazione cranica o corporea totale, trapianto di cellule ematopoietiche, malattia del trapianto contro l’ospite, compromissione renale, encefalopatia epatica), oppure a dosi più elevate. I sintomi possono comprendere cefalea, nausea e vomito, convulsioni, disturbi visivi come perdita della vista, alterazione dello stato di coscienza e deficit neurologici focali. Possono essere irreversibili, potenzialmente letali o fatali.
• Se si sospetta una di queste condizioni, il trattamento viene interrotto, il paziente viene monitorato e viene eseguita una diagnostica per immagini del cervello (preferibilmente RM). Se la diagnosi è confermata, la fludarabina viene sospesa definitivamente.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale in pazienti con leucemia linfatica cronica e ampia massa tumorale. Poiché la fludarabina può produrre una risposta nella prima settimana, sono necessarie precauzioni nei pazienti a rischio e il ricovero ospedaliero può essere consigliato durante il primo ciclo.

Trasfusioni

È stata osservata malattia del trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (una reazione dei linfociti immunocompetenti trasfusi contro l’ospite) dopo sangue non irradiato in pazienti trattati con fludarabina, molto spesso con esito fatale. I pazienti che necessitano di sangue e sono in trattamento o sono stati trattati con fludarabina devono ricevere solo sangue irradiato.

Cancro della pelle

Durante o dopo il trattamento sono stati segnalati peggioramento o riattivazione di lesioni preesistenti di cancro della pelle, nonché nuovi casi di cancro della pelle.

Pazienti in condizioni generali scadenti

La fludarabina viene somministrata con cautela e dopo un’attenta valutazione del rischio e del beneficio nei pazienti in cattive condizioni di salute, soprattutto in quelli con grave compromissione del midollo osseo (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.

Compromissione renale

La clearance corporea totale del 2F-ara-A è correlata alla clearance della creatinina e i pazienti con funzionalità renale ridotta hanno presentato un’esposizione totale (AUC) più elevata. I dati clinici nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min sono limitati. La fludarabina viene somministrata con cautela nella compromissione renale, con una riduzione della dose fino al 50% e uno stretto monitoraggio a 30–70 ml/min.

Vaccinazione, passaggio ad altro trattamento e ritrattamento

• Vaccinazione: la vaccinazione con microrganismi vivi deve essere evitata durante e dopo il trattamento.
• Clorambucile: il passaggio al clorambucile nei pazienti che non rispondono alla fludarabina deve essere evitato, perché la maggior parte dei pazienti resistenti alla fludarabina era resistente anche al clorambucile.
• Da orale a endovenosa: nausea e vomito sono stati segnalati più spesso con la forma orale che con quella endovenosa. Se questo rimane un problema clinico, si raccomanda il passaggio alla forma endovenosa.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: a causa del rischio genotossico, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace e viene loro consigliato di non procreare durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo.
• Gravidanza: la fludarabina fosfato è genotossica ed è risultata embriotossica e fetotossica nei conigli e nei ratti. Può causare danni al feto e non viene usata in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il rischio per il feto. Alle donne in età fertile si consiglia di evitare la gravidanza e di informare subito il medico se si verifica.
• Allattamento: controindicato. I dati preclinici mostrano che la fludarabina fosfato o i suoi metaboliti passano dal sangue al latte, con la possibilità di reazioni gravi nel lattante.
• Fertilità: la fludarabina influisce sulla fertilità sia negli uomini sia nelle donne.

Eccipienti

• Lattosio: ogni compressa da 10 mg contiene 74,75 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerla.
• Sodio: le compresse contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè sono essenzialmente senza sodio. Il concentrato contiene meno di 1 mmol di sodio per ml.

Effetti sulla capacità di guidare

La fludarabina può ridurre la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, perché sono stati osservati affaticamento, debolezza, disturbi della vista, stato confusionale, agitazione e convulsioni.

• Compresse: conservare nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore a 25 °C e non refrigerare. Le compresse sono confezionate in blister da 5, in un flacone con chiusura a prova di bambino (15 o 20 compresse).
• Concentrato: conservare in frigorifero a 2–8 °C e non congelare. Va trattato come un prodotto a catena del freddo durante il trasporto e la conservazione.
• Per la conservazione dopo la diluizione del concentrato, vedere Durata di conservazione.

• Compresse: 3 anni.
• Concentrato: 2 anni nella confezione per la vendita. Dopo diluizione a 0,2–6,0 mg/ml con sodio cloruro 0,9% o glucosio 5%, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 7 giorni a 2–8 °C e per 5 giorni a 20–25 °C in sacche non in PVC e flaconi di vetro. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario i tempi di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx), prescritto da un medico qualificato con esperienza nel trattamento antineoplastico. Le compresse da 10 mg vengono assunte a casa, quindi sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Il concentrato da 25 mg/ml viene somministrato per via endovenosa, quindi è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C.