Флударабін

Флударабіну фосфат — водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну (ara-A), відносно стійкий до дезамінування аденозиндезаміназою. Це проліки: в організмі він швидко дефосфорилюється до нуклеозиду 2F-ara-A, який проникає в клітини та перетворюється на активний трифосфат — 2F-ara-ATP.

Механізм дії

• Активація: усередині клітини 2F-ara-A фосфорилюється дезоксицитидинкіназою та через монофосфат і дифосфат перетворюється на активний трифосфат 2F-ara-ATP. Це основний внутрішньоклітинний метаболіт і єдиний, про який відомо, що він має цитотоксичну дію.
• Інгібування синтезу ДНК: 2F-ara-ATP інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімерази, ДНК-примазу та ДНК-лігазу і таким чином блокує синтез ДНК. Часткове інгібування РНК-полімерази II також знижує синтез білка.
• Сукупний ефект: вважається, що вплив на синтез ДНК, РНК і білка діє спільно, пригнічуючи ріст клітин, причому інгібування синтезу ДНК є провідним чинником. Деякі аспекти механізму остаточно не з’ясовані.
• Апоптоз: in vitro вплив 2F-ara-A на клітини хронічного лімфоцитарного лейкозу спричиняв виражену фрагментацію ДНК і загибель клітин, типову для апоптозу.

Фармакокінетика

• Проліки: флударабіну фосфат (2F-ara-AMP) швидко та повністю дефосфорилюється до 2F-ara-A. Другий метаболіт, 2F-ara-гіпоксантин (основний у собак), у людини утворюється лише в невеликій кількості.
• Пероральне всмоктування: після прийому всередину пікова концентрація 2F-ara-A у плазмі становить близько 20–30 % від концентрації наприкінці внутрішньовенної інфузії та досягається через 1–2 години після прийому дози. Середня системна біодоступність становить 50–65 % після одноразового та повторного прийому і є подібною для розчину для прийому всередину та таблетки з негайним вивільненням. Прийом дози з їжею злегка підвищував AUC (менш ніж на 10 %), злегка знижував і затримував пік та не змінював кінцевий період напіввиведення.
• Внутрішньовенне введення: після 30-хвилинної інфузії 25 мг/м² у пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом середня пікова концентрація 2F-ara-A у плазмі становила 3,5–3,7 мкМ наприкінці інфузії та 4,4–4,8 мкМ після п’ятої дози. Мінімальні концентрації приблизно подвоювалися протягом 5-денного курсу, а накопичення за кілька циклів можна виключити. Після піку концентрації в плазмі знижуються у три фази з періодами напіввиведення близько 5 хвилин, 1–2 годин і близько 20 годин (кінцева фаза).
• Лінійність дози: після внутрішньовенного та перорального введення концентрації в плазмі та AUC лінійно зростають із дозою, тоді як періоди напіввиведення, кліренс та об’єм розподілу залишаються сталими.
• Розподіл: середній об’єм розподілу становить 83 ± 55 л/м², а середній загальний плазмовий кліренс — 79 ± 40 мл/хв/м², за високої варіабельності між пацієнтами. Зв’язування з білками плазми слабке (19–29 %).
• Усередині лейкозних клітин: 2F-ara-A активно транспортується в клітини. Пікові концентрації 2F-ara-ATP у лімфоцитах пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом досягаються в середньому (медіана) приблизно через 4 години (медіана піку близько 20 мкМ) і завжди значно перевищують пікову концентрацію 2F-ara-A у плазмі, що свідчить про накопичення в мішені. Медіана періоду напіввиведення 2F-ara-ATP із клітин становила від 15 до 23 годин.
• Виведення: переважно нирками; 40–60 % внутрішньовенної дози виводиться із сечею.
• Особливі групи пацієнтів: у пацієнтів зі зниженою функцією нирок загальний кліренс нижчий, а експозиція вища, тому їм зменшують дозу.

Обидві форми (таблетки та концентрат) мають одне й те саме показання:

• В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз (В-ХЛЛ): лікування дорослих із достатнім резервом кісткового мозку.
• Терапія першої лінії: слід починати лише в дорослих із поширеним захворюванням (стадія III/IV за Rai, стадія C за Binet) або зі стадією I/II за Rai (стадія A/B за Binet), якщо в пацієнта є пов’язані із захворюванням симптоми або ознаки прогресування хвороби.

• Гіперчутливість до флударабіну фосфату або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Ниркова недостатність із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв.
• Декомпенсована гемолітична анемія.
• Грудне вигодовування.

Найчастішими реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекції, зокрема пневмонія, кашель, гарячка, втомлюваність, слабкість, нудота, блювання та діарея. До інших частих реакцій належать озноб, набряки, нездужання, периферична нейропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит і шкірний висип. Виникали серйозні опортуністичні інфекції, а внаслідок тяжких реакцій повідомлялося про випадки смерті. Частоти отримано в клінічних дослідженнях незалежно від причини; рідкісні реакції виявлено переважно після виходу препарату на ринок.

Дуже часті (≥1/10): інфекції та опортуністичні інфекції (зокрема реактивація латентних вірусів, наприклад прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, оперізувальний герпес і вірус Епштейна — Барр), пневмонія; нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія; кашель; блювання, діарея, нудота; гарячка, втомлюваність, слабкість.

Часті (≥1/100 до <1/10): мієлодиспластичні синдроми та гострий мієлоїдний лейкоз (пов’язані з попереднім, супутнім або подальшим лікуванням алкілувальними засобами, інгібіторами топоізомерази або опроміненням); мієлосупресія; анорексія; периферична нейропатія; порушення зору; стоматит; висип; набряки, мукозит, озноб, нездужання.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): аутоімунні порушення (зокрема аутоімунна гемолітична анемія, синдром Еванса, тромбоцитопенічна пурпура, набута гемофілія, пухирчатка); синдром лізису пухлини (зокрема ниркова недостатність, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперурикемія, гематурія, кристалурія уратів, гіперфосфатемія); сплутаність свідомості; легенева токсичність (зокрема фіброз легень, пневмоніт, задишка); шлунково-кишкова кровотеча, відхилення показників панкреатичних ферментів від норми; відхилення показників печінкових ферментів від норми.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): лімфопроліферативне захворювання, пов’язане з вірусом Епштейна — Барр; кома, судоми, збудження; сліпота, неврит зорового нерва, оптична нейропатія; серцева недостатність, аритмія; рак шкіри, токсичний епідермальний некроліз (тип Лайєлла), синдром Стівенса — Джонсона.

Частота невідома (повідомлялося після виходу препарату на ринок): крововилив у головний мозок; лейкоенцефалопатія, гостра токсична лейкоенцефалопатія, синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії; легенева кровотеча; геморагічний цистит.

До важливих серйозних реакцій належать тяжка, іноді смертельна мієлосупресія з панцитопенією, аутоімунна гемолітична анемія, що загрожує життю, нейротоксичність (сліпота, кома та смерть за високих доз), синдром лізису пухлини та смертельна хвороба «трансплантат проти хазяїна», пов’язана з трансфузією.

• Пентостатин (дезоксикоформіцин): поєднання не рекомендується, оскільки в клінічному дослідженні при рефрактерному хронічному лімфоцитарному лейкозі було виявлено неприпустимо високу частоту летальної легеневої токсичності. Це стосується як внутрішньовенного флударабіну, так і таблеток.
• Дипіридамол та інші інгібітори захоплення аденозину: можуть знижувати терапевтичний ефект флударабіну.
• Цитарабін: клінічні дослідження та експерименти in vitro показали, що на тлі флударабіну в лейкозних клітинах підвищувались пікова внутрішньоклітинна концентрація та внутрішньоклітинна експозиція активного метаболіту цитарабіну Ara-CTP. Концентрації Ara-C у плазмі та виведення Ara-CTP не змінювалися.
• Живі вакцини: вакцинації живими мікроорганізмами слід уникати під час лікування та після нього.
• Їжа: прийом таблеток з їжею істотно не змінював їхню фармакокінетику.

Флударабін має призначатися та застосовуватися під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Таблетки та концентрат — це окремі препарати: пероральна доза в 1,6 раза перевищує внутрішньовенну. З питань поводження з препаратом SmPC відсилає до свого розділу 6.6.

Таблетки (10 мг)

• Доза: 40 мг флударабіну фосфату/м² площі поверхні тіла всередину один раз на добу протягом 5 послідовних днів кожні 28 днів.
• Кількість таблеток по 10 мг на добу залежно від площі поверхні тіла:
  • 0,75–0,88 м²: 3 таблетки (30 мг)
  • 0,89–1,13 м²: 4 таблетки (40 мг)
  • 1,14–1,38 м²: 5 таблеток (50 мг)
  • 1,39–1,63 м²: 6 таблеток (60 мг)
  • 1,64–1,88 м²: 7 таблеток (70 мг)
  • 1,89–2,13 м²: 8 таблеток (80 мг)
  • 2,14–2,38 м²: 9 таблеток (90 мг)
  • 2,39–2,50 м²: 10 таблеток (100 мг)
• Спосіб прийому: натщесерце або під час їжі; ковтати цілими, запиваючи водою, не розжовувати і не ламати.

Концентрат (25 мг/мл)

• Доза: 25 мг флударабіну фосфату/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно один раз на добу протягом 5 послідовних днів кожні 28 днів.
• Приготування: необхідну дозу набирають у шприц. Для внутрішньовенного болюсу її додатково розводять 10 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %); для інфузії її розводять у 100 мл розчину натрію хлориду 0,9 % і вводять приблизно протягом 30 хвилин.
• Шлях введення: лише внутрішньовенно, під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід протипухлинної терапії.

Тривалість лікування та корекція дози

• Тривалість: залежить від відповіді та переносимості. Флударабін вводять до досягнення найкращої відповіді (повної або часткової ремісії, що зазвичай досягається після 6 циклів), після чого лікування припиняють.
• Моніторинг (SmPC таблеток): відповідь і токсичність ретельно контролюють, а дозу обережно коригують з урахуванням гематологічної токсичності, що спостерігається. У першому циклі корекція дози не рекомендується (за винятком ниркової недостатності).
• Відстрочення циклу (SmPC таблеток): якщо показники крові на початку наступного циклу занадто низькі для рекомендованої дози та є ознаки мієлосупресії, цикл відкладають доти, доки кількість гранулоцитів не перевищить 1,0 × 10⁹/л, а тромбоцитів — 100 × 10⁹/л, не більше ніж на два тижні.
• Зниження дози (SmPC таблеток): якщо після двотижневої відстрочки показники не відновилися, дозу флударабіну фосфату знижують до 30 мг/м² на добу при кількості гранулоцитів 0,5–1,0 × 10⁹/л та (або) тромбоцитів 50–100 × 10⁹/л і до 20 мг/м² на добу при кількості гранулоцитів менше 0,5 × 10⁹/л та (або) тромбоцитів менше 50 × 10⁹/л. Дозу не знижують, якщо тромбоцитопенія пов’язана із захворюванням.
• Підвищення дози (SmPC таблеток): якщо пацієнт не відповів на лікування після двох циклів і гематологічна токсичність незначна або відсутня, у наступних циклах можна розглянути обережне підвищення дози.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: дозу знижують на величину до 50 % при кліренсі креатиніну 30–70 мл/хв за ретельного гематологічного моніторингу. При кліренсі нижче 30 мл/хв лікування протипоказане.
• Печінкова недостатність: даних немає; застосовувати з обережністю.
• Особи літнього віку: дані для осіб віком понад 75 років обмежені, тому потрібна обережність. У пацієнтів віком понад 65 років слід визначати кліренс креатиніну.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність в осіб віком до 18 років не встановлені, застосування не рекомендується.

Пригнічення кісткового мозку

Повідомлялося про тяжку мієлосупресію, особливо про анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію. У дослідженні фази I з внутрішньовенним введенням у дорослих із солідними пухлинами найнижчі показники відзначалися через 13 днів (медіана; діапазон 3–25) для гранулоцитів і через 16 днів (медіана; діапазон 2–32) для тромбоцитів; у більшості пацієнтів порушення показників крові вже було спричинене захворюванням або попереднім лікуванням. Мієлосупресія може бути кумулятивною. Повідомлялося про кілька випадків трилінійної гіпоплазії або аплазії кісткового мозку з панцитопенією, іноді з летальним наслідком; клінічно значуща цитопенія тривала від приблизно 2 місяців до приблизно 1 року як у раніше лікованих, так і в нелікованих пацієнтів. Показники периферичної крові перевіряють регулярно, і потрібна обережність, якщо планується забір гемопоетичних клітин-попередників.

Аутоімунні порушення

Під час лікування або після нього повідомлялося про аутоімунні явища, що загрожують життю та іноді є смертельними, зокрема про аутоімунну гемолітичну анемію, незалежно від аутоімунного анамнезу пацієнта чи результату проби Кумбса. У більшості пацієнтів із гемолітичною анемією, яким флударабін призначали повторно, виник рецидив. За пацієнтами уважно спостерігають для виявлення ознак і симптомів гемолізу, і за розвитку гемолізу рекомендується припинити лікування. Звичайне лікування аутоімунної гемолітичної анемії — переливання крові (опроміненої крові) та кортикостероїди.

Нейротоксичність і лейкоенцефалопатія

• Вплив тривалого застосування на центральну нервову систему невідомий, хоча в деяких дослідженнях пацієнти переносили рекомендовану дозу до 26 циклів. Пацієнтів ретельно обстежують на наявність неврологічних ознак.
• Високі внутрішньовенні дози в дослідженнях із підвищенням дози при гострому лейкозі спричиняли тяжкі неврологічні ефекти, зокрема сліпоту, кому та смерть, із симптомами через 21–60 днів після останньої дози. Тяжка токсичність з боку центральної нервової системи виникла у 36 % пацієнтів, які отримували приблизно в чотири рази більшу за рекомендовану дозу (96 мг/м² на добу протягом 5–7 днів). За рекомендованих доз при хронічному лімфоцитарному лейкозі вона виникала рідко (кома, судоми, збудження) або нечасто (сплутаність свідомості).
• Лейкоенцефалопатія, гостра токсична лейкоенцефалопатія або синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії можуть розвинутися при рекомендованій дозі, після застосування лікарських засобів, про які відомо, що вони з ними пов’язані, або одночасно з ними, у пацієнтів з іншими факторами ризику (опромінення голови чи всього тіла, трансплантація гемопоетичних клітин, хвороба «трансплантат проти хазяїна», ниркова недостатність, печінкова енцефалопатія) або при вищих дозах. Симптоми можуть включати головний біль, нудоту та блювання, судомні напади, порушення зору, такі як втрата зору, зміну свідомості та вогнищевий неврологічний дефіцит. Вони можуть бути незворотними, такими, що загрожують життю, або смертельними.
• При підозрі на один із цих станів лікування припиняють, пацієнта спостерігають і проводять візуалізацію головного мозку (переважно МРТ). Якщо діагноз підтверджується, флударабін скасовують назавжди.

Синдром лізису пухлини

Про синдром лізису пухлини повідомлялося в пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом і великою пухлинною масою. Оскільки флударабін може спричиняти відповідь уже на першому тижні, у пацієнтів групи ризику потрібні запобіжні заходи, а під час першого циклу може бути рекомендована госпіталізація.

Трансфузії

Хворобу «трансплантат проти хазяїна», пов’язану з трансфузією (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів проти організму реципієнта), спостерігали після переливання неопроміненої крові в пацієнтів, які отримували флударабін, дуже часто з летальним наслідком. Пацієнтам, яким потрібна кров і які отримують або отримували флударабін, слід переливати лише опромінену кров.

Рак шкіри

Під час лікування або після нього повідомлялося про погіршення перебігу або реактивацію наявних уражень при раку шкіри, а також про новий рак шкіри.

Пацієнти в тяжкому загальному стані

Флударабін застосовують з обережністю та після ретельної оцінки ризику й користі в пацієнтів у поганому стані здоров’я, особливо з тяжким порушенням функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та (або) гранулоцитопенія), імунодефіцитом або опортуністичними інфекціями в анамнезі.

Ниркова недостатність

Загальний кліренс 2F-ara-A корелює з кліренсом креатиніну, а в пацієнтів зі зниженою функцією нирок загальна експозиція (AUC) була вищою. Клінічні дані в пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 70 мл/хв обмежені. При нирковій недостатності флударабін застосовують з обережністю, зі зниженням дози до 50 % та ретельним моніторингом при 30–70 мл/хв.

Вакцинація, перехід на інший препарат і повторне лікування

• Вакцинація: вакцинації живими мікроорганізмами слід уникати під час лікування та після нього.
• Хлорамбуцил: перехід на хлорамбуцил у пацієнтів, які не відповідають на флударабін, слід виключити, оскільки більшість пацієнтів, резистентних до флударабіну, були резистентними й до хлорамбуцилу.
• Від перорального до внутрішньовенного: нудоту та блювання відзначали частіше при пероральній формі, ніж при внутрішньовенній. Якщо це залишається клінічною проблемою, рекомендується перейти на внутрішньовенну форму.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: через генотоксичний ризик жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 6 місяців після нього. Чоловіки повинні використовувати ефективну контрацепцію, і їм слід рекомендувати не зачинати дитину під час лікування та щонайменше 3 місяці після нього.
• Вагітність: флударабіну фосфат має генотоксичну дію, а в кролів і щурів чинив ембріотоксичну та фетотоксичну дію. Він може завдати шкоди плоду і не застосовується під час вагітності, якщо потенційна користь для матері не перевищує ризик для плоду. Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності та негайно повідомити лікаря, якщо вона настала.
• Грудне вигодовування: протипоказано. Доклінічні дані показують, що флударабіну фосфат або його метаболіти переходять із крові в молоко, що може спричинити серйозні реакції в дитини, яку годують груддю.
• Фертильність: флударабін впливає на фертильність як у чоловіків, так і в жінок.

Допоміжні речовини

• Лактоза: кожна таблетка 10 мг містить 74,75 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією її приймати не слід.
• Натрій: таблетки містять менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містять натрію. Концентрат містить менше 1 ммоль натрію на мл.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Флударабін може знижувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки спостерігалися втомлюваність, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, збудження та судоми.

• Таблетки: зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Не зберігати при температурі вище 25 °C і не охолоджувати. Таблетки постачаються в блістерах по 5 штук, упакованих у флакон із кришкою, захищеною від відкривання дітьми (15 або 20 таблеток).
• Концентрат: зберігати в холодильнику при 2–8 °C і не заморожувати. Під час транспортування та зберігання поводитися з ним як з продуктом холодового ланцюга.
• Умови зберігання після розведення концентрату див. у розділі Термін придатності.

• Таблетки: 3 роки.
• Концентрат: 2 роки в упаковці для продажу. Після розведення до 0,2–6,0 мг/мл розчином натрію хлориду 0,9 % або глюкози 5 % хімічну та фізичну стабільність було показано протягом 7 днів при 2–8 °C і протягом 5 днів при 20–25 °C у мішках без ПВХ та скляних флаконах. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно; в іншому разі час і умови зберігання після розкриття — відповідальність користувача, і зазвичай вони не повинні перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), призначається кваліфікованим лікарем, який має досвід протипухлинної терапії. Таблетки 10 мг приймають удома, тому їх постачають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом. Концентрат 25 мг/мл вводять внутрішньовенно, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в умовах холодового ланцюга при 2–8 °C.