Флударабин

Флударабина фосфат — водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина (ara-A), относительно устойчивый к дезаминированию аденозиндезаминазой. Это пролекарство: в организме он быстро дефосфорилируется до нуклеозида 2F-ara-A, который проникает в клетки и превращается в активный трифосфат — 2F-ara-ATP.

Механизм действия

• Активация: внутри клетки 2F-ara-A фосфорилируется дезоксицитидинкиназой и через монофосфат и дифосфат превращается в активный трифосфат 2F-ara-ATP. Это основной внутриклеточный метаболит и единственный, о котором известно, что он обладает цитотоксическим действием.
• Ингибирование синтеза ДНК: 2F-ara-ATP ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразы, ДНК-примазу и ДНК-лигазу и тем самым блокирует синтез ДНК. Частичное ингибирование РНК-полимеразы II также снижает синтез белка.
• Суммарный эффект: считается, что влияние на синтез ДНК, РНК и белка действует совместно, подавляя рост клеток, причём ингибирование синтеза ДНК является ведущим фактором. Некоторые аспекты механизма окончательно не выяснены.
• Апоптоз: in vitro воздействие 2F-ara-A на клетки хронического лимфоцитарного лейкоза вызывало выраженную фрагментацию ДНК и гибель клеток, типичную для апоптоза.

Фармакокинетика

• Пролекарство: флударабина фосфат (2F-ara-AMP) быстро и полностью дефосфорилируется до 2F-ara-A. Второй метаболит, 2F-ara-гипоксантин (основной у собак), у человека образуется лишь в небольшом количестве.
• Пероральное всасывание: после приёма внутрь пиковая концентрация 2F-ara-A в плазме составляет около 20–30 % от концентрации в конце внутривенной инфузии и достигается через 1–2 часа после приёма дозы. Средняя системная биодоступность составляет 50–65 % после однократного и повторного приёма и одинакова для раствора для приёма внутрь и таблетки с немедленным высвобождением. Приём дозы с пищей слегка повышал AUC (менее чем на 10 %), слегка снижал и задерживал пик и не менял конечный период полувыведения.
• Внутривенное введение: после 30-минутной инфузии 25 мг/м² у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом средняя пиковая концентрация 2F-ara-A в плазме составила 3,5–3,7 мкМ в конце инфузии и 4,4–4,8 мкМ после пятой дозы. Минимальные концентрации примерно удваивались в течение 5-дневного курса, а накопление за несколько циклов можно исключить. После пика концентрации в плазме снижаются в три фазы с периодами полувыведения около 5 минут, 1–2 часов и около 20 часов (конечная фаза).
• Линейность дозы: после внутривенного и перорального введения концентрации в плазме и AUC линейно возрастают с дозой, тогда как периоды полувыведения, клиренс и объём распределения остаются постоянными.
• Распределение: средний объём распределения составляет 83 ± 55 л/м², а средний общий плазменный клиренс — 79 ± 40 мл/мин/м², при высокой вариабельности между пациентами. Связывание с белками плазмы слабое (19–29 %).
• Внутри лейкозных клеток: 2F-ara-A активно транспортируется в клетки. Пиковые концентрации 2F-ara-ATP в лимфоцитах пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом достигаются в среднем (медиана) примерно через 4 часа (медиана пика около 20 мкМ) и всегда значительно превышают пиковую концентрацию 2F-ara-A в плазме, что свидетельствует о накоплении в мишени. Медиана периода полувыведения 2F-ara-ATP из клеток составляла от 15 до 23 часов.
• Выведение: преимущественно почками; 40–60 % внутривенной дозы выводится с мочой.
• Особые группы пациентов: у пациентов со сниженной функцией почек общий клиренс ниже, а экспозиция выше, поэтому им уменьшают дозу.

Обе формы (таблетки и концентрат) имеют одно и то же показание:

• В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (В-ХЛЛ): лечение у взрослых с достаточным резервом костного мозга.
• Терапия первой линии: следует начинать только у взрослых с распространённым заболеванием (стадия III/IV по Rai, стадия C по Binet) или со стадией I/II по Rai (стадия A/B по Binet), если у пациента есть связанные с заболеванием симптомы или признаки прогрессирования болезни.

• Гиперчувствительность к флударабина фосфату или к любому из вспомогательных веществ.
• Почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин.
• Декомпенсированная гемолитическая анемия.
• Грудное вскармливание.

Наиболее частыми реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекции, включая пневмонию, кашель, лихорадка, утомляемость, слабость, тошнота, рвота и диарея. К другим частым реакциям относятся озноб, отёки, недомогание, периферическая нейропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и кожная сыпь. Возникали серьёзные оппортунистические инфекции, а в результате тяжёлых реакций сообщалось о случаях смерти. Частоты получены в клинических исследованиях независимо от причины; редкие реакции выявлены главным образом после выхода препарата на рынок.

Очень частые (≥1/10): инфекции и оппортунистические инфекции (включая реактивацию латентных вирусов, например прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, опоясывающий герпес и вирус Эпштейна — Барр), пневмония; нейтропения, анемия, тромбоцитопения; кашель; рвота, диарея, тошнота; лихорадка, утомляемость, слабость.

Частые (≥1/100 до <1/10): миелодиспластические синдромы и острый миелоидный лейкоз (связанные с предшествующим, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими средствами, ингибиторами топоизомеразы или облучением); миелосупрессия; анорексия; периферическая нейропатия; нарушения зрения; стоматит; сыпь; отёки, мукозит, озноб, недомогание.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): аутоиммунные нарушения (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Эванса, тромбоцитопеническую пурпуру, приобретённую гемофилию, пузырчатку); синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперурикемию, гематурию, кристаллурию уратов, гиперфосфатемию); спутанность сознания; лёгочная токсичность (включая фиброз лёгких, пневмонит, одышку); желудочно-кишечное кровотечение, отклонения показателей панкреатических ферментов от нормы; отклонения показателей печёночных ферментов от нормы.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): лимфопролиферативное заболевание, связанное с вирусом Эпштейна — Барр; кома, судороги, возбуждение; слепота, неврит зрительного нерва, оптическая нейропатия; сердечная недостаточность, аритмия; рак кожи, токсический эпидермальный некролиз (тип Лайелла), синдром Стивенса — Джонсона.

Частота неизвестна (сообщалось после выхода препарата на рынок): кровоизлияние в головной мозг; лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии; лёгочное кровотечение; геморрагический цистит.

К важным серьёзным реакциям относятся тяжёлая, иногда смертельная миелосупрессия с панцитопенией, угрожающая жизни аутоиммунная гемолитическая анемия, нейротоксичность (слепота, кома и смерть при высоких дозах), синдром лизиса опухоли и смертельная болезнь «трансплантат против хозяина», связанная с трансфузией.

• Пентостатин (дезоксикоформицин): сочетание не рекомендуется, поскольку в клиническом исследовании при рефрактерном хроническом лимфоцитарном лейкозе была выявлена недопустимо высокая частота летальной лёгочной токсичности. Это относится как к внутривенному флударабину, так и к таблеткам.
• Дипиридамол и другие ингибиторы захвата аденозина: могут снижать терапевтический эффект флударабина.
• Цитарабин: клинические исследования и эксперименты in vitro показали, что на фоне флударабина в лейкозных клетках повышались пиковая внутриклеточная концентрация и внутриклеточная экспозиция активного метаболита цитарабина Ara-CTP. Концентрации Ara-C в плазме и выведение Ara-CTP не изменялись.
• Живые вакцины: вакцинации живыми микроорганизмами следует избегать во время лечения и после него.
• Пища: приём таблеток с пищей существенно не менял их фармакокинетику.

Флударабин должен назначаться и применяться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Таблетки и концентрат — это отдельные препараты: пероральная доза в 1,6 раза превышает внутривенную. По вопросам обращения с препаратом SmPC отсылает к своему разделу 6.6.

Таблетки (10 мг)

• Доза: 40 мг флударабина фосфата/м² площади поверхности тела внутрь один раз в сутки в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.
• Число таблеток по 10 мг в сутки в зависимости от площади поверхности тела:
  • 0,75–0,88 м²: 3 таблетки (30 мг)
  • 0,89–1,13 м²: 4 таблетки (40 мг)
  • 1,14–1,38 м²: 5 таблеток (50 мг)
  • 1,39–1,63 м²: 6 таблеток (60 мг)
  • 1,64–1,88 м²: 7 таблеток (70 мг)
  • 1,89–2,13 м²: 8 таблеток (80 мг)
  • 2,14–2,38 м²: 9 таблеток (90 мг)
  • 2,39–2,50 м²: 10 таблеток (100 мг)
• Способ приёма: натощак или во время еды; проглатывать целиком, запивая водой, не разжёвывать и не ломать.

Концентрат (25 мг/мл)

• Доза: 25 мг флударабина фосфата/м² площади поверхности тела внутривенно один раз в сутки в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.
• Приготовление: необходимую дозу набирают в шприц. Для внутривенного болюса её дополнительно разводят 10 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %); для инфузии её разводят в 100 мл раствора натрия хлорида 0,9 % и вводят примерно в течение 30 минут.
• Путь введения: только внутривенно, под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии.

Продолжительность лечения и коррекция дозы

• Продолжительность: зависит от ответа и переносимости. Флударабин вводят до достижения наилучшего ответа (полной или частичной ремиссии, обычно достигаемой после 6 циклов), после чего лечение прекращают.
• Мониторинг (SmPC таблеток): ответ и токсичность тщательно контролируют, а дозу осторожно корректируют с учётом наблюдаемой гематологической токсичности. В первом цикле коррекция дозы не рекомендуется (за исключением почечной недостаточности).
• Отсрочка цикла (SmPC таблеток): если показатели крови в начале следующего цикла слишком низки для рекомендуемой дозы и есть признаки миелосупрессии, цикл откладывают до тех пор, пока число гранулоцитов не превысит 1,0 × 10⁹/л, а тромбоцитов — 100 × 10⁹/л, не более чем на две недели.
• Снижение дозы (SmPC таблеток): если после двухнедельной отсрочки показатели не восстановились, дозу флударабина фосфата снижают до 30 мг/м² в сутки при числе гранулоцитов 0,5–1,0 × 10⁹/л и (или) тромбоцитов 50–100 × 10⁹/л и до 20 мг/м² в сутки при числе гранулоцитов менее 0,5 × 10⁹/л и (или) тромбоцитов менее 50 × 10⁹/л. Дозу не снижают, если тромбоцитопения связана с заболеванием.
• Повышение дозы (SmPC таблеток): если пациент не ответил на лечение после двух циклов и гематологическая токсичность незначительна или отсутствует, в последующих циклах можно рассмотреть осторожное повышение дозы.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: дозу снижают на величину до 50 % при клиренсе креатинина 30–70 мл/мин при тщательном гематологическом мониторинге. При клиренсе ниже 30 мл/мин лечение противопоказано.
• Печёночная недостаточность: данных нет; применять с осторожностью.
• Пожилые пациенты: данные для лиц старше 75 лет ограничены, поэтому необходима осторожность. У пациентов старше 65 лет следует определять клиренс креатинина.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены, применение не рекомендуется.

Угнетение костного мозга

Сообщалось о тяжёлой миелосупрессии, особенно об анемии, тромбоцитопении и нейтропении. В исследовании фазы I с внутривенным введением у взрослых с солидными опухолями наименьшие показатели отмечались через 13 дней (медиана; диапазон 3–25) для гранулоцитов и через 16 дней (медиана; диапазон 2–32) для тромбоцитов; у большинства пациентов нарушение показателей крови уже было вызвано заболеванием или предшествующим лечением. Миелосупрессия может быть кумулятивной. Сообщалось о нескольких случаях трёхростковой гипоплазии или аплазии костного мозга с панцитопенией, иногда с летальным исходом; клинически значимая цитопения сохранялась от примерно 2 месяцев до примерно 1 года как у ранее леченных, так и у нелеченных пациентов. Показатели периферической крови проверяют регулярно, и необходима осторожность, если планируется забор гемопоэтических клеток-предшественников.

Аутоиммунные нарушения

Во время лечения или после него сообщалось об угрожающих жизни и иногда смертельных аутоиммунных явлениях, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, независимо от аутоиммунного анамнеза пациента или результата пробы Кумбса. У большинства пациентов с гемолитической анемией, которым флударабин назначали повторно, возник рецидив. За пациентами внимательно наблюдают для выявления признаков и симптомов гемолиза, и при развитии гемолиза рекомендуется прекратить лечение. Обычное лечение аутоиммунной гемолитической анемии — переливание крови (облучённой крови) и кортикостероиды.

Нейротоксичность и лейкоэнцефалопатия

• Влияние длительного применения на центральную нервную систему неизвестно, хотя в некоторых исследованиях пациенты переносили рекомендуемую дозу до 26 циклов. Пациентов тщательно обследуют на наличие неврологических признаков.
• Высокие внутривенные дозы в исследованиях с повышением дозы при остром лейкозе вызывали тяжёлые неврологические эффекты, включая слепоту, кому и смерть, с симптомами через 21–60 дней после последней дозы. Тяжёлая токсичность со стороны центральной нервной системы возникла у 36 % пациентов, получавших примерно в четыре раза большую, чем рекомендуется, дозу (96 мг/м² в сутки в течение 5–7 дней). При рекомендуемых дозах при хроническом лимфоцитарном лейкозе она возникала редко (кома, судороги, возбуждение) или нечасто (спутанность сознания).
• Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии могут развиться при рекомендуемой дозе, после применения лекарственных средств, о которых известно, что они с ними связаны, или одновременно с ними, у пациентов с другими факторами риска (облучение головы или всего тела, трансплантация гемопоэтических клеток, болезнь «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность, печёночная энцефалопатия) или при более высоких дозах. Симптомы могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судорожные припадки, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сознания и очаговый неврологический дефицит. Они могут быть необратимыми, угрожающими жизни или смертельными.
• При подозрении на одно из этих состояний лечение прекращают, пациента наблюдают и проводят визуализацию головного мозга (предпочтительно МРТ). Если диагноз подтверждается, флударабин отменяют навсегда.

Синдром лизиса опухоли

О синдроме лизиса опухоли сообщалось у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и большой опухолевой массой. Поскольку флударабин может вызывать ответ уже на первой неделе, у пациентов группы риска необходимы меры предосторожности, а во время первого цикла может быть рекомендована госпитализация.

Трансфузии

Болезнь «трансплантат против хозяина», связанная с трансфузией (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов против организма реципиента), наблюдалась после переливания необлучённой крови у пациентов, получавших флударабин, очень часто с летальным исходом. Пациентам, которым требуется кровь и которые получают или получали флударабин, следует переливать только облучённую кровь.

Рак кожи

Во время лечения или после него сообщалось об ухудшении течения или реактивации имеющихся поражений при раке кожи, а также о новом раке кожи.

Пациенты в тяжёлом общем состоянии

Флударабин применяют с осторожностью и после тщательной оценки риска и пользы у пациентов в плохом состоянии здоровья, особенно с тяжёлым нарушением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и (или) гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.

Почечная недостаточность

Общий клиренс 2F-ara-A коррелирует с клиренсом креатинина, а у пациентов со сниженной функцией почек общая экспозиция (AUC) была выше. Клинические данные у пациентов с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин ограничены. При почечной недостаточности флударабин применяют с осторожностью, со снижением дозы до 50 % и тщательным мониторингом при 30–70 мл/мин.

Вакцинация, переход на другой препарат и повторное лечение

• Вакцинация: вакцинации живыми микроорганизмами следует избегать во время лечения и после него.
• Хлорамбуцил: переход на хлорамбуцил у пациентов, не отвечающих на флударабин, следует исключить, поскольку большинство пациентов, резистентных к флударабину, были резистентны и к хлорамбуцилу.
• От перорального к внутривенному: тошнота и рвота отмечались чаще при пероральной форме, чем при внутривенной. Если это остаётся клинической проблемой, рекомендуется перейти на внутривенную форму.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: из-за генотоксического риска женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после него. Мужчины должны использовать эффективную контрацепцию, и им следует рекомендовать не зачинать ребёнка во время лечения и не менее 3 месяцев после него.
• Беременность: флударабина фосфат обладает генотоксичностью, а у кроликов и крыс оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Он может причинить вред плоду и не применяется при беременности, если потенциальная польза для матери не превышает риск для плода. Женщинам с сохранённым детородным потенциалом рекомендуется избегать беременности и немедленно сообщить врачу, если она наступила.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Доклинические данные показывают, что флударабина фосфат или его метаболиты переходят из крови в молоко, что может вызвать серьёзные реакции у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.
• Фертильность: флударабин влияет на фертильность как у мужчин, так и у женщин.

Вспомогательные вещества

• Лактоза: каждая таблетка 10 мг содержит 74,75 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией её принимать не следует.
• Натрий: таблетки содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержат натрия. Концентрат содержит менее 1 ммоль натрия на мл.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Флударабин может снижать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поскольку наблюдались утомляемость, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, возбуждение и судороги.

• Таблетки: хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Не хранить при температуре выше 25 °C и не охлаждать. Таблетки поставляются в блистерах по 5 штук, упакованных во флакон с крышкой, защищённой от вскрытия детьми (15 или 20 таблеток).
• Концентрат: хранить в холодильнике при 2–8 °C и не замораживать. При транспортировке и хранении обращаться с ним как с продуктом холодовой цепи.
• Условия хранения после разведения концентрата см. в разделе Срок годности.

• Таблетки: 3 года.
• Концентрат: 2 года в упаковке для продажи. После разведения до 0,2–6,0 мг/мл раствором натрия хлорида 0,9 % или глюкозы 5 % химическая и физическая стабильность была показана в течение 7 дней при 2–8 °C и в течение 5 дней при 20–25 °C в мешках без ПВХ и стеклянных флаконах. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения после вскрытия — ответственность пользователя, и обычно оно не должно превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), назначается квалифицированным врачом, имеющим опыт противоопухолевой терапии. Таблетки 10 мг принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Концентрат 25 мг/мл вводят внутривенно, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в условиях холодовой цепи при 2–8 °C.