Fludarabin

Fludarabinphosphat ist ein wasserlösliches, fluoriertes Nukleotid-Analogon des antiviralen Wirkstoffs Vidarabin (ara-A) und relativ resistent gegen die Desaminierung durch die Adenosin-Desaminase. Es ist ein Prodrug: Im Körper wird es rasch zum Nukleosid 2F-ara-A dephosphoryliert, das in die Zellen gelangt und zum aktiven Triphosphat 2F-ara-ATP umgewandelt wird.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: In der Zelle wird 2F-ara-A durch die Desoxycytidinkinase phosphoryliert und über das Monophosphat und das Diphosphat in das aktive Triphosphat 2F-ara-ATP umgewandelt. Dies ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige, von dem bekannt ist, dass er zytotoxisch wirkt.
• Hemmung der DNA-Synthese: 2F-ara-ATP hemmt die Ribonukleotid-Reduktase, die DNA-Polymerasen, die DNA-Primase und die DNA-Ligase und blockiert so die DNA-Synthese. Eine teilweise Hemmung der RNA-Polymerase II verringert zudem die Proteinsynthese.
• Kombinierte Wirkung: Man nimmt an, dass die Wirkungen auf die DNA-, RNA- und Proteinsynthese zusammenwirken, um das Zellwachstum zu hemmen, wobei die Hemmung der DNA-Synthese der dominierende Faktor ist. Einige Aspekte des Mechanismus sind nicht vollständig geklärt.
• Apoptose: In vitro führte die Exposition von Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie gegenüber 2F-ara-A zu einer ausgedehnten DNA-Fragmentierung und zu dem für die Apoptose typischen Zelltod.

Pharmakokinetik

• Prodrug: Fludarabinphosphat (2F-ara-AMP) wird rasch und vollständig zu 2F-ara-A dephosphoryliert. Ein zweiter Metabolit, 2F-ara-Hypoxanthin (der Hauptmetabolit beim Hund), entsteht beim Menschen nur in geringer Menge.
• Orale Resorption: Nach oraler Gabe beträgt die Plasmaspitzenkonzentration von 2F-ara-A etwa 20–30 % der Konzentration am Ende einer intravenösen Infusion und tritt 1–2 Stunden nach der Dosis auf. Die mittlere systemische Verfügbarkeit beträgt 50–65 % nach Einzel- und Mehrfachgabe und ist bei einer Lösung zum Einnehmen und einer Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung ähnlich. Die Einnahme der Dosis mit Nahrung erhöhte die AUC geringfügig (um weniger als 10 %), senkte und verzögerte die Spitzenkonzentration geringfügig und veränderte die terminale Halbwertszeit nicht.
• Intravenöse Gabe: Nach einer 30-minütigen Infusion von 25 mg/m² bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie lag die mittlere Plasmaspitzenkonzentration von 2F-ara-A am Ende der Infusion bei 3,5–3,7 µM und nach der fünften Dosis bei 4,4–4,8 µM. Die Talspiegel verdoppelten sich über ein 5-Tage-Schema etwa, und eine Akkumulation über mehrere Zyklen kann ausgeschlossen werden. Nach der Spitzenkonzentration fallen die Plasmaspiegel in drei Phasen ab, mit Halbwertszeiten von etwa 5 Minuten, 1–2 Stunden und etwa 20 Stunden (terminal).
• Dosislinearität: Nach intravenöser und oraler Gabe steigen die Plasmaspiegel und die AUC linear mit der Dosis an, während Halbwertszeiten, Clearance und Verteilungsvolumen konstant bleiben.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 83 ± 55 l/m² und die mittlere Gesamtclearance aus dem Plasma 79 ± 40 ml/min/m², bei hoher Variabilität zwischen den Patienten. Die Bindung an Plasmaproteine ist schwach (19–29 %).
• In den Leukämiezellen: 2F-ara-A wird aktiv in die Zellen transportiert. Die Spitzenkonzentrationen von 2F-ara-ATP in Lymphozyten von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie treten im Median nach etwa 4 Stunden auf (mediane Spitze etwa 20 µM) und liegen immer deutlich über der Plasmaspitzenkonzentration von 2F-ara-A, was eine Anreicherung am Zielort zeigt. Die mediane Eliminationshalbwertszeit von 2F-ara-ATP aus den Zellen lag zwischen 15 und 23 Stunden.
• Elimination: hauptsächlich über die Nieren; 40–60 % einer intravenösen Dosis werden im Urin ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Gesamtkörperclearance niedriger und die Exposition höher, weshalb die Dosis bei ihnen reduziert wird.

Beide Formen (Tabletten und Konzentrat) haben dasselbe Anwendungsgebiet:

• Chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL): Behandlung bei Erwachsenen mit ausreichender Knochenmarkreserve.
• Erstlinienbehandlung: sollte nur bei Erwachsenen mit fortgeschrittener Erkrankung (Rai-Stadium III/IV, Binet-Stadium C) oder mit Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B) begonnen werden, wenn der Patient krankheitsbedingte Symptome oder Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung hat.

• Überempfindlichkeit gegen Fludarabinphosphat oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min.
• Dekompensierte hämolytische Anämie.
• Stillzeit.

Die häufigsten Reaktionen sind Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Erschöpfung, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Weitere häufige Reaktionen sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Appetitlosigkeit, Mukositis, Stomatitis und Hautausschlag. Es sind schwere opportunistische Infektionen aufgetreten, und infolge schwerer Reaktionen wurden Todesfälle berichtet. Die Häufigkeiten stammen aus klinischen Studien unabhängig von der Ursache; die seltenen Reaktionen wurden überwiegend nach der Markteinführung festgestellt.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen und opportunistische Infektionen (einschließlich Reaktivierung latenter Viren, zum Beispiel progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Herpes zoster und Epstein-Barr-Virus), Pneumonie; Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie; Husten; Erbrechen, Durchfall, Übelkeit; Fieber, Erschöpfung, Schwäche.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): myelodysplastische Syndrome und akute myeloische Leukämie (im Zusammenhang mit einer vorangegangenen, gleichzeitigen oder nachfolgenden Behandlung mit alkylierenden Substanzen, Topoisomerase-Hemmern oder Bestrahlung); Myelosuppression; Appetitlosigkeit; periphere Neuropathie; Sehstörungen; Stomatitis; Hautausschlag; Ödeme, Mukositis, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Autoimmunerkrankungen (einschließlich autoimmunhämolytischer Anämie, Evans-Syndrom, thrombozytopenischer Purpura, erworbener Hämophilie, Pemphigus); Tumorlysesyndrom (einschließlich Nierenversagen, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie, Hämaturie, Uratkristallurie, Hyperphosphatämie); Verwirrtheit; pulmonale Toxizität (einschließlich Lungenfibrose, Pneumonitis, Dyspnoe); gastrointestinale Blutung, abnorme Pankreasenzyme; abnorme Leberenzyme.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): mit dem Epstein-Barr-Virus assoziierte lymphoproliferative Erkrankung; Koma, Krampfanfälle, Agitiertheit; Erblindung, Optikusneuritis, Optikusneuropathie; Herzinsuffizienz, Arrhythmie; Hautkrebs, toxische epidermale Nekrolyse (Typ Lyell), Stevens-Johnson-Syndrom.

Nicht bekannt (nach der Markteinführung berichtet): Hirnblutung; Leukoenzephalopathie, akute toxische Leukoenzephalopathie, posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom; Lungenblutung; hämorrhagische Zystitis.

Wichtige schwere Reaktionen sind eine schwere und mitunter tödliche Myelosuppression mit Panzytopenie, eine lebensbedrohliche autoimmunhämolytische Anämie, Neurotoxizität (Erblindung, Koma und Tod bei hohen Dosen), das Tumorlysesyndrom und eine tödlich verlaufende transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Krankheit.

• Pentostatin (Deoxycoformycin): Die Kombination wird nicht empfohlen, da in einer klinischen Studie bei refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie eine inakzeptabel hohe Inzidenz tödlicher pulmonaler Toxizität festgestellt wurde. Dies gilt sowohl für intravenös gegebenes Fludarabin als auch für die Tabletten.
• Dipyridamol und andere Hemmstoffe der Adenosinaufnahme: können die therapeutische Wirkung von Fludarabin vermindern.
• Cytarabin: Klinische Studien und In-vitro-Experimente zeigten, dass unter Fludarabin die intrazelluläre Spitzenkonzentration und die intrazelluläre Exposition des aktiven Cytarabin-Metaboliten Ara-CTP in Leukämiezellen anstiegen. Die Plasmaspiegel von Ara-C und die Elimination von Ara-CTP waren nicht beeinflusst.
• Lebendimpfstoffe: Eine Impfung mit lebenden Mikroorganismen sollte während und nach der Behandlung vermieden werden.
• Nahrung: Die Einnahme der Tabletten mit Nahrung veränderte ihre Pharmakokinetik nicht signifikant.

Fludarabin muss von einem qualifizierten Arzt verordnet und überwacht werden, der Erfahrung in der antineoplastischen Behandlung hat. Die Tabletten und das Konzentrat sind getrennte Arzneimittel: Die orale Dosis beträgt das 1,6-Fache der intravenösen Dosis. Für Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels verweist die Fachinformation auf ihren Abschnitt 6.6.

Tabletten (10 mg)

• Dosis: 40 mg Fludarabinphosphat/m² Körperoberfläche, einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage oral einzunehmen.
• Anzahl der 10-mg-Tabletten pro Tag, nach Körperoberfläche:
  • 0,75–0,88 m²: 3 Tabletten (30 mg)
  • 0,89–1,13 m²: 4 Tabletten (40 mg)
  • 1,14–1,38 m²: 5 Tabletten (50 mg)
  • 1,39–1,63 m²: 6 Tabletten (60 mg)
  • 1,64–1,88 m²: 7 Tabletten (70 mg)
  • 1,89–2,13 m²: 8 Tabletten (80 mg)
  • 2,14–2,38 m²: 9 Tabletten (90 mg)
  • 2,39–2,50 m²: 10 Tabletten (100 mg)
• Art der Anwendung: nüchtern oder mit der Nahrung; im Ganzen mit Wasser zu schlucken, nicht zu zerkauen oder zu zerbrechen.

Konzentrat (25 mg/ml)

• Dosis: 25 mg Fludarabinphosphat/m² Körperoberfläche, einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage intravenös zu geben.
• Zubereitung: Die erforderliche Dosis wird in eine Spritze aufgezogen. Für einen intravenösen Bolus wird sie mit 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) weiter verdünnt; für eine Infusion wird sie in 100 ml Natriumchlorid 0,9 % verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert.
• Weg: nur intravenös, unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes, der Erfahrung in der antineoplastischen Behandlung hat.

Dauer und Dosisanpassungen

• Dauer: hängt von Ansprechen und Verträglichkeit ab. Fludarabin wird bis zum besten Ansprechen (komplette oder partielle Remission, in der Regel nach 6 Zyklen erreicht) gegeben und dann abgesetzt.
• Überwachung (Fachinformation der Tabletten): Ansprechen und Toxizität werden engmaschig überwacht, und die Dosis wird sorgfältig an die beobachtete hämatologische Toxizität angepasst. Im ersten Zyklus wird keine Dosisanpassung empfohlen (außer bei Niereninsuffizienz).
• Verschiebung eines Zyklus (Fachinformation der Tabletten): Sind die Blutwerte zu Beginn des nächsten Zyklus für die empfohlene Dosis zu niedrig und gibt es Anzeichen einer Myelosuppression, wird der Zyklus verschoben, bis die Granulozyten über 1,0 × 10⁹/l und die Thrombozyten über 100 × 10⁹/l liegen, höchstens um zwei Wochen.
• Dosisreduktion (Fachinformation der Tabletten): Haben sich die Werte nach der zweiwöchigen Verschiebung nicht erholt, wird die Dosis von Fludarabinphosphat auf täglich 30 mg/m² reduziert, wenn die Granulozyten 0,5–1,0 × 10⁹/l und/oder die Thrombozyten 50–100 × 10⁹/l betragen, und auf täglich 20 mg/m², wenn die Granulozyten unter 0,5 × 10⁹/l und/oder die Thrombozyten unter 50 × 10⁹/l liegen. Die Dosis wird nicht reduziert, wenn die Thrombozytopenie mit der Erkrankung zusammenhängt.
• Dosiserhöhung (Fachinformation der Tabletten): Hat ein Patient nach zwei Zyklen nicht angesprochen und zeigt er nur geringe oder keine hämatologische Toxizität, kann in späteren Zyklen eine vorsichtige Erhöhung erwogen werden.

Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: Die Dosis wird bei einer Kreatinin-Clearance von 30–70 ml/min um bis zu 50 % reduziert, mit sorgfältiger hämatologischer Überwachung. Unter 30 ml/min ist die Behandlung kontraindiziert.
• Leberinsuffizienz: Es liegen keine Daten vor; mit Vorsicht anwenden.
• Ältere Patienten: Die Daten bei Patienten über 75 Jahren sind begrenzt, daher ist Vorsicht geboten. Bei Patienten über 65 Jahren sollte die Kreatinin-Clearance bestimmt werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen, und die Anwendung wird nicht empfohlen.

Knochenmarksuppression

Es wurde über eine schwere Myelosuppression berichtet, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie. In einer intravenösen Phase-I-Studie bei Erwachsenen mit soliden Tumoren traten die niedrigsten Werte im Median nach 13 Tagen (Spanne 3–25) bei den Granulozyten und nach 16 Tagen (Spanne 2–32) bei den Thrombozyten auf; bei den meisten Patienten bestand bereits eine Beeinträchtigung des Blutbildes durch die Erkrankung oder eine frühere Behandlung. Die Myelosuppression kann kumulativ sein. Es wurden mehrere Fälle von trilinearer Knochenmarkhypoplasie oder -aplasie mit Panzytopenie, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet; eine klinisch signifikante Zytopenie dauerte von etwa 2 Monaten bis zu etwa 1 Jahr, bei vorbehandelten und unbehandelten Patienten. Das periphere Blutbild wird regelmäßig kontrolliert, und Vorsicht ist geboten, wenn eine Gewinnung hämatopoetischer Vorläuferzellen geplant ist.

Autoimmunerkrankungen

Während oder nach der Behandlung wurde über lebensbedrohliche und mitunter tödliche Autoimmunphänomene berichtet, einschließlich autoimmunhämolytischer Anämie, unabhängig von der Autoimmunanamnese des Patienten oder vom Ergebnis des Coombs-Tests. Bei den meisten Patienten mit hämolytischer Anämie, die erneut Fludarabin erhielten, trat ein Rezidiv auf. Die Patienten werden engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht, und es wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen, wenn eine Hämolyse auftritt. Die übliche Behandlung der autoimmunhämolytischen Anämie besteht aus Bluttransfusionen (bestrahltes Blut) und Kortikosteroiden.

Neurotoxizität und Leukoenzephalopathie

• Die Wirkung einer Langzeitanwendung auf das zentrale Nervensystem ist unbekannt, obwohl die Patienten in einigen Studien die empfohlene Dosis über bis zu 26 Zyklen vertrugen. Die Patienten werden sorgfältig auf neurologische Zeichen untersucht.
• Hohe intravenöse Dosen in Dosiseskalationsstudien bei akuter Leukämie verursachten schwere neurologische Wirkungen, einschließlich Erblindung, Koma und Tod, mit Symptomen 21–60 Tage nach der letzten Dosis. Eine schwere Toxizität des zentralen Nervensystems trat bei 36 % der Patienten auf, die etwa die vierfache empfohlene Dosis erhielten (96 mg/m² täglich über 5–7 Tage). Bei den empfohlenen Dosen bei chronischer lymphatischer Leukämie trat sie selten (Koma, Krampfanfälle, Agitiertheit) oder gelegentlich (Verwirrtheit) auf.
• Leukoenzephalopathie, akute toxische Leukoenzephalopathie oder posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom können bei der empfohlenen Dosis auftreten, nach oder zusammen mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie damit in Verbindung stehen, bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren (Schädel- oder Ganzkörperbestrahlung, hämatopoetische Zelltransplantation, Graft-versus-Host-Krankheit, Niereninsuffizienz, hepatische Enzephalopathie) oder bei höheren Dosen. Zu den Symptomen können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, Bewusstseinsveränderungen und fokale neurologische Ausfälle gehören. Sie können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein.
• Bei Verdacht auf eine dieser Erkrankungen wird die Behandlung abgebrochen, der Patient überwacht und eine Bildgebung des Gehirns (vorzugsweise MRT) durchgeführt. Wird die Diagnose bestätigt, wird Fludarabin dauerhaft abgesetzt.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und hoher Tumorlast wurde über ein Tumorlysesyndrom berichtet. Da Fludarabin bereits in der ersten Woche ein Ansprechen hervorrufen kann, sind bei Risikopatienten Vorsichtsmaßnahmen erforderlich, und eine Krankenhausaufnahme kann während des ersten Zyklus angeraten sein.

Transfusionen

Bei mit Fludarabin behandelten Patienten wurde nach nicht bestrahltem Blut eine transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Krankheit (eine Reaktion transfundierter immunkompetenter Lymphozyten gegen den Wirt) beobachtet, sehr häufig mit tödlichem Ausgang. Patienten, die Blut benötigen und mit Fludarabin behandelt werden oder behandelt wurden, sollten nur bestrahltes Blut erhalten.

Hautkrebs

Während oder nach der Behandlung wurde über die Verschlechterung oder Reaktivierung bestehender Hautkrebsläsionen sowie über neu aufgetretenen Hautkrebs berichtet.

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

Fludarabin wird bei Patienten in schlechtem Gesundheitszustand mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung von Risiko und Nutzen gegeben, insbesondere bei Patienten mit schwerer Knochenmarkbeeinträchtigung (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte.

Niereninsuffizienz

Die Gesamtkörperclearance von 2F-ara-A korreliert mit der Kreatinin-Clearance, und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hatten eine höhere Gesamtexposition (AUC). Klinische Daten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min sind begrenzt. Fludarabin wird bei Niereninsuffizienz mit Vorsicht gegeben, mit einer Dosisreduktion von bis zu 50 % und engmaschiger Überwachung bei 30–70 ml/min.

Impfung, Therapiewechsel und erneute Behandlung

• Impfung: Eine Impfung mit lebenden Mikroorganismen sollte während und nach der Behandlung vermieden werden.
• Chlorambucil: Ein Wechsel auf Chlorambucil bei Patienten, die nicht auf Fludarabin ansprechen, sollte vermieden werden, da die meisten gegen Fludarabin resistenten Patienten auch gegen Chlorambucil resistent waren.
• Oral auf intravenös: Übelkeit und Erbrechen wurden bei der oralen Form häufiger berichtet als bei der intravenösen Form. Bleibt dies ein klinisches Problem, wird ein Wechsel auf die intravenöse Form empfohlen.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Wegen des genotoxischen Risikos müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und mindestens 3 Monate danach kein Kind zu zeugen.
• Schwangerschaft: Fludarabinphosphat ist genotoxisch und war bei Kaninchen und Ratten embryotoxisch und fetotoxisch. Es kann den Fötus schädigen und wird in der Schwangerschaft nicht angewendet, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter wird geraten, eine Schwangerschaft zu vermeiden und ihren Arzt sofort zu informieren, wenn sie eintritt.
• Stillzeit: kontraindiziert. Präklinische Daten zeigen, dass Fludarabinphosphat oder seine Metaboliten aus dem Blut in die Milch übergehen, mit dem Potenzial für schwere Reaktionen beim gestillten Kind.
• Fertilität: Fludarabin beeinträchtigt die Fertilität bei Männern und Frauen.

Sonstige Bestandteile

• Lactose: Jede 10-mg-Tablette enthält 74,75 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.
• Natrium: Die Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, das heißt, sie sind im Wesentlichen natriumfrei. Das Konzentrat enthält weniger als 1 mmol Natrium pro ml.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Fludarabin kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Erschöpfung, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrtheit, Agitiertheit und Krampfanfälle beobachtet wurden.

• Tabletten: in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Nicht über 25 °C lagern und nicht im Kühlschrank aufbewahren. Die Tabletten werden in Blistern zu je 5 Stück geliefert, verpackt in einer Flasche mit kindergesichertem Verschluss (15 oder 20 Tabletten).
• Konzentrat: im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern und nicht einfrieren. Es ist beim Transport und bei der Lagerung als Kühlkettenprodukt zu handhaben.
• Zur Aufbewahrung nach der Verdünnung des Konzentrats siehe Haltbarkeit.

• Tabletten: 3 Jahre.
• Konzentrat: 2 Jahre in der für den Verkauf bestimmten Verpackung. Nach Verdünnung auf 0,2–6,0 mg/ml mit Natriumchlorid 0,9 % oder Glucose 5 % wurde die chemische und physikalische Stabilität über 7 Tage bei 2–8 °C und über 5 Tage bei 20–25 °C in Beuteln ohne PVC und in Glasflaschen nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), verordnet von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der antineoplastischen Behandlung. Die 10-mg-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben. Das Konzentrat 25 mg/ml wird intravenös gegeben, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.