Fludarabine

Le phosphate de fludarabine est un analogue nucléotidique fluoré, hydrosoluble, de l’agent antiviral vidarabine (ara-A), relativement résistant à la désamination par l’adénosine désaminase. C’est une prodrogue : dans l’organisme, il est rapidement déphosphorylé en nucléoside 2F-ara-A, qui pénètre dans les cellules et est converti en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP.

Mécanisme d’action

• Activation : à l’intérieur de la cellule, le 2F-ara-A est phosphorylé par la désoxycytidine kinase et converti, par l’intermédiaire du monophosphate et du diphosphate, en triphosphate actif 2F-ara-ATP. C’est le principal métabolite intracellulaire et le seul connu comme cytotoxique.
• Inhibition de la synthèse de l’ADN : le 2F-ara-ATP inhibe la ribonucléotide réductase, les ADN polymérases, l’ADN primase et l’ADN ligase, et bloque ainsi la synthèse de l’ADN. L’inhibition partielle de l’ARN polymérase II réduit également la synthèse protéique.
• Effet combiné : on pense que les effets sur la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines agissent ensemble pour inhiber la croissance cellulaire, l’inhibition de la synthèse de l’ADN étant le facteur dominant. Certains aspects du mécanisme ne sont pas entièrement élucidés.
• Apoptose : in vitro, l’exposition de cellules de leucémie lymphoïde chronique au 2F-ara-A a provoqué une fragmentation étendue de l’ADN et la mort cellulaire typique de l’apoptose.

Pharmacocinétique

• Prodrogue : le phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP) est rapidement et complètement déphosphorylé en 2F-ara-A. Un second métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine (le principal chez le chien), n’est qu’un produit mineur chez l’homme.
• Absorption orale : après administration orale, le pic de concentration plasmatique du 2F-ara-A représente environ 20–30 % de la concentration à la fin d’une perfusion intraveineuse et survient 1–2 heures après la dose. La biodisponibilité systémique moyenne est de 50–65 % après des doses uniques et répétées, et elle est similaire pour une solution buvable et un comprimé à libération immédiate. La prise de la dose avec des aliments a légèrement augmenté l’ASC (de moins de 10 %), a légèrement diminué et retardé le pic, et n’a pas modifié la demi-vie terminale.
• Administration intraveineuse : après une perfusion de 30 minutes de 25 mg/m² chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, le pic de concentration plasmatique moyen du 2F-ara-A était de 3,5–3,7 µM à la fin de la perfusion et de 4,4–4,8 µM après la cinquième dose. Les concentrations résiduelles ont environ doublé sur un schéma de 5 jours, et une accumulation sur plusieurs cycles peut être exclue. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent en trois phases, avec des demi-vies d’environ 5 minutes, 1–2 heures et environ 20 heures (terminale).
• Linéarité de la dose : après administration intraveineuse et orale, les concentrations plasmatiques et l’ASC augmentent linéairement avec la dose, tandis que les demi-vies, la clairance et le volume de distribution restent constants.
• Distribution : le volume de distribution moyen est de 83 ± 55 l/m² et la clairance plasmatique totale moyenne de 79 ± 40 ml/min/m², avec une forte variabilité entre les patients. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (19–29 %).
• À l’intérieur des cellules leucémiques : le 2F-ara-A est activement transporté dans les cellules. Les pics de concentration du 2F-ara-ATP dans les lymphocytes de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique surviennent à une médiane d’environ 4 heures (pic médian d’environ 20 µM), toujours bien au-dessus du pic plasmatique du 2F-ara-A, ce qui montre une accumulation au niveau de la cible. La demi-vie d’élimination médiane du 2F-ara-ATP hors des cellules allait de 15 à 23 heures.
• Élimination : principalement par les reins ; 40–60 % d’une dose intraveineuse sont excrétés dans l’urine.
• Populations particulières : les patients ayant une fonction rénale réduite ont une clairance corporelle totale plus faible et une exposition plus élevée, ce qui explique pourquoi la dose est réduite chez eux.

Les deux formes (comprimés et solution à diluer) ont la même indication :

• Leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) : traitement chez l’adulte disposant d’une réserve médullaire suffisante.
• Traitement de première ligne : ne doit être instauré que chez l’adulte atteint d’une maladie avancée (stade III/IV de Rai, stade C de Binet), ou de stade I/II de Rai (stade A/B de Binet) si le patient présente des symptômes liés à la maladie ou des signes de maladie évolutive.

• Hypersensibilité au phosphate de fludarabine ou à l’un des excipients.
• Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
• Anémie hémolytique décompensée.
• Allaitement.

Les réactions les plus fréquentes sont la myélosuppression (neutropénie, thrombopénie et anémie), les infections dont la pneumonie, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et la diarrhée. D’autres réactions fréquentes sont les frissons, les œdèmes, le malaise, la neuropathie périphérique, les troubles visuels, l’anorexie, la mucite, la stomatite et l’éruption cutanée. Des infections opportunistes graves sont survenues et des décès ont été rapportés à la suite de réactions graves. Les fréquences proviennent d’essais cliniques, quelle qu’en soit la cause ; les réactions rares ont été identifiées principalement après la commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : infections et infections opportunistes (y compris réactivation de virus latents, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, zona et virus d’Epstein-Barr), pneumonie ; neutropénie, anémie, thrombopénie ; toux ; vomissements, diarrhée, nausées ; fièvre, fatigue, faiblesse.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : syndromes myélodysplasiques et leucémie aiguë myéloïde (associés à un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou une irradiation) ; myélosuppression ; anorexie ; neuropathie périphérique ; troubles visuels ; stomatite ; éruption cutanée ; œdèmes, mucite, frissons, malaise.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : maladies auto-immunes (y compris anémie hémolytique auto-immune, syndrome d’Evans, purpura thrombopénique, hémophilie acquise, pemphigus) ; syndrome de lyse tumorale (y compris insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, cristallurie d’urates, hyperphosphatémie) ; confusion ; toxicité pulmonaire (y compris fibrose pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, dyspnée) ; hémorragie gastro-intestinale, enzymes pancréatiques anormales ; enzymes hépatiques anormales.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome lymphoprolifératif associé au virus d’Epstein-Barr ; coma, convulsions, agitation ; cécité, névrite optique, neuropathie optique ; insuffisance cardiaque, arythmie ; cancer de la peau, nécrolyse épidermique toxique (type Lyell), syndrome de Stevens-Johnson.

Fréquence indéterminée (rapportée après la commercialisation) : hémorragie cérébrale ; leuco-encéphalopathie, leuco-encéphalopathie toxique aiguë, syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible ; hémorragie pulmonaire ; cystite hémorragique.

Les réactions graves importantes sont la myélosuppression sévère et parfois fatale avec pancytopénie, l’anémie hémolytique auto-immune menaçant le pronostic vital, la neurotoxicité (cécité, coma et décès à fortes doses), le syndrome de lyse tumorale et la maladie du greffon contre l’hôte associée à la transfusion, d’évolution fatale.

• Pentostatine (désoxycoformycine) : l’association n’est pas recommandée, car un essai clinique dans la leucémie lymphoïde chronique réfractaire a mis en évidence une incidence inacceptablement élevée de toxicité pulmonaire fatale. Cela vaut pour la fludarabine intraveineuse comme pour les comprimés.
• Dipyridamole et autres inhibiteurs de la capture de l’adénosine : peuvent réduire l’effet thérapeutique de la fludarabine.
• Cytarabine : des études cliniques et des expériences in vitro ont montré que, avec la fludarabine, le pic de concentration intracellulaire et l’exposition intracellulaire du métabolite actif de la cytarabine, l’Ara-CTP, augmentaient dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d’Ara-C et l’élimination de l’Ara-CTP n’étaient pas modifiées.
• Vaccins vivants : la vaccination par des micro-organismes vivants doit être évitée pendant et après le traitement.
• Aliments : la prise des comprimés avec des aliments n’a pas modifié significativement leur pharmacocinétique.

La fludarabine doit être prescrite et surveillée par un médecin qualifié ayant l’expérience du traitement antinéoplasique. Les comprimés et la solution à diluer sont des produits distincts : la dose orale est 1,6 fois la dose intraveineuse. Le RCP renvoie à sa rubrique 6.6 pour les instructions de manipulation du médicament.

Comprimés (10 mg)

• Dose : 40 mg de phosphate de fludarabine/m² de surface corporelle, par voie orale une fois par jour pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours.
• Nombre de comprimés à 10 mg par jour, selon la surface corporelle :
  • 0,75–0,88 m² : 3 comprimés (30 mg)
  • 0,89–1,13 m² : 4 comprimés (40 mg)
  • 1,14–1,38 m² : 5 comprimés (50 mg)
  • 1,39–1,63 m² : 6 comprimés (60 mg)
  • 1,64–1,88 m² : 7 comprimés (70 mg)
  • 1,89–2,13 m² : 8 comprimés (80 mg)
  • 2,14–2,38 m² : 9 comprimés (90 mg)
  • 2,39–2,50 m² : 10 comprimés (100 mg)
• Mode d’administration : à jeun ou au cours d’un repas ; avalés entiers avec de l’eau, sans être croqués ni brisés.

Solution à diluer (25 mg/ml)

• Dose : 25 mg de phosphate de fludarabine/m² de surface corporelle, administrés par voie intraveineuse une fois par jour pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours.
• Préparation : la dose requise est prélevée dans une seringue. Pour un bolus intraveineux, elle est diluée davantage avec 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ; pour une perfusion, elle est diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et perfusée en 30 minutes environ.
• Voie : intraveineuse uniquement, sous la surveillance d’un médecin qualifié ayant l’expérience du traitement antinéoplasique.

Durée et ajustements de la dose

• Durée : dépend de la réponse et de la tolérance. La fludarabine est administrée jusqu’à l’obtention de la meilleure réponse (rémission complète ou partielle, généralement atteinte après 6 cycles), puis arrêtée.
• Surveillance (RCP des comprimés) : la réponse et la toxicité sont étroitement surveillées, et la dose est ajustée avec prudence en fonction de la toxicité hématologique observée. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé au cours du premier cycle (sauf en cas d’insuffisance rénale).
• Report d’un cycle (RCP des comprimés) : si les numérations sanguines au début du cycle suivant sont trop basses pour la dose recommandée et qu’il existe des signes de myélosuppression, le cycle est reporté jusqu’à ce que les granulocytes dépassent 1,0 × 10⁹/l et les plaquettes 100 × 10⁹/l, pour deux semaines au maximum.
• Réduction de la dose (RCP des comprimés) : si les numérations ne se sont pas rétablies après le report de deux semaines, la dose de phosphate de fludarabine est réduite à 30 mg/m² par jour lorsque les granulocytes sont à 0,5–1,0 × 10⁹/l et/ou les plaquettes à 50–100 × 10⁹/l, et à 20 mg/m² par jour lorsque les granulocytes sont inférieurs à 0,5 × 10⁹/l et/ou les plaquettes inférieures à 50 × 10⁹/l. La dose n’est pas réduite si la thrombopénie est liée à la maladie.
• Augmentation de la dose (RCP des comprimés) : si un patient n’a pas répondu après deux cycles et présente peu ou pas de toxicité hématologique, une augmentation prudente lors des cycles suivants peut être envisagée.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : la dose est réduite jusqu’à 50 % lorsque la clairance de la créatinine est de 30–70 ml/min, avec une surveillance hématologique attentive. Le traitement est contre-indiqué en dessous de 30 ml/min.
• Insuffisance hépatique : il n’existe pas de données ; utiliser avec prudence.
• Sujets âgés : les données au-delà de 75 ans sont limitées, la prudence est donc de mise. La clairance de la créatinine doit être déterminée chez les patients de plus de 65 ans.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies, et l’utilisation n’est pas recommandée.

Myélosuppression

Une myélosuppression sévère, en particulier anémie, thrombopénie et neutropénie, a été rapportée. Dans une étude intraveineuse de phase I chez des adultes atteints de tumeurs solides, les numérations les plus basses sont survenues à une médiane de 13 jours (intervalle 3–25) pour les granulocytes et de 16 jours (intervalle 2–32) pour les plaquettes ; la plupart des patients présentaient déjà une altération de la numération sanguine due à la maladie ou à un traitement antérieur. La myélosuppression peut être cumulative. Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire trilignée avec pancytopénie, parfois fatals, ont été rapportés ; une cytopénie cliniquement significative a duré d’environ 2 mois à environ 1 an, chez des patients préalablement traités et non traités. Les numérations sanguines périphériques sont contrôlées régulièrement, et la prudence est de mise si un prélèvement de cellules progénitrices hématopoïétiques est prévu.

Maladies auto-immunes

Des phénomènes auto-immuns menaçant le pronostic vital et parfois fatals, dont l’anémie hémolytique auto-immune, ont été rapportés pendant ou après le traitement, quels que soient les antécédents auto-immuns du patient ou le résultat du test de Coombs. La plupart des patients atteints d’anémie hémolytique qui ont reçu de nouveau de la fludarabine ont fait une rechute. Les patients sont étroitement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hémolyse, et l’arrêt du traitement est recommandé en cas d’hémolyse. La prise en charge habituelle de l’anémie hémolytique auto-immune est la transfusion sanguine (sang irradié) et les corticoïdes.

Neurotoxicité et leuco-encéphalopathie

• L’effet d’une utilisation à long terme sur le système nerveux central est inconnu, bien que, dans certaines études, les patients aient toléré la dose recommandée jusqu’à 26 cycles. Les patients sont examinés avec soin à la recherche de signes neurologiques.
• De fortes doses intraveineuses dans des études d’escalade de dose dans la leucémie aiguë ont provoqué des effets neurologiques graves, notamment cécité, coma et décès, avec des symptômes 21–60 jours après la dernière dose. Une toxicité grave du système nerveux central est survenue chez 36 % des patients ayant reçu environ quatre fois la dose recommandée (96 mg/m² par jour pendant 5–7 jours). Aux doses recommandées dans la leucémie lymphoïde chronique, elle est survenue rarement (coma, convulsions, agitation) ou peu fréquemment (confusion).
• Une leuco-encéphalopathie, une leuco-encéphalopathie toxique aiguë ou un syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible peuvent survenir à la dose recommandée, après ou en association avec des médicaments connus pour y être associés, chez des patients présentant d’autres facteurs de risque (irradiation crânienne ou corporelle totale, greffe de cellules hématopoïétiques, maladie du greffon contre l’hôte, insuffisance rénale, encéphalopathie hépatique), ou à des doses plus élevées. Les symptômes peuvent comprendre céphalées, nausées et vomissements, convulsions, troubles visuels tels qu’une perte de la vision, altération de la conscience et déficits neurologiques focaux. Ils peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.
• Si l’une de ces affections est suspectée, le traitement est arrêté, le patient est surveillé et une imagerie cérébrale (de préférence une IRM) est réalisée. Si le diagnostic est confirmé, la fludarabine est arrêtée définitivement.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique avec une masse tumorale importante. La fludarabine pouvant produire une réponse dès la première semaine, des précautions sont nécessaires chez les patients à risque, et une hospitalisation peut être conseillée pendant le premier cycle.

Transfusions

Une maladie du greffon contre l’hôte associée à la transfusion (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l’hôte) a été observée après l’administration de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine, très souvent d’issue fatale. Les patients qui ont besoin de sang et qui sont ou ont été traités par la fludarabine ne doivent recevoir que du sang irradié.

Cancer de la peau

L’aggravation ou la réactivation de lésions de cancer de la peau existantes, ainsi que de nouveaux cancers de la peau, ont été rapportées pendant ou après le traitement.

Patients en mauvais état général

La fludarabine est administrée avec prudence et après une évaluation attentive du rapport entre le risque et le bénéfice chez les patients en mauvaise santé, en particulier ceux qui présentent une atteinte médullaire sévère (thrombopénie, anémie et/ou granulopénie), un déficit immunitaire ou des antécédents d’infections opportunistes.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle totale du 2F-ara-A est corrélée à la clairance de la créatinine, et les patients ayant une fonction rénale réduite avaient une exposition totale (ASC) plus élevée. Les données cliniques chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min sont limitées. La fludarabine est administrée avec précaution en cas d’insuffisance rénale, avec une réduction de la dose pouvant aller jusqu’à 50 % et une surveillance étroite à 30–70 ml/min.

Vaccination, changement de traitement et retraitement

• Vaccination : la vaccination par des micro-organismes vivants doit être évitée pendant et après le traitement.
• Chlorambucil : le passage au chlorambucil chez les patients qui ne répondent pas à la fludarabine doit être évité, car la plupart des patients résistants à la fludarabine étaient également résistants au chlorambucil.
• De la voie orale à la voie intraveineuse : les nausées et les vomissements ont été rapportés plus souvent avec la forme orale qu’avec la forme intraveineuse. Si cela reste un problème clinique, un passage à la forme intraveineuse est recommandé.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception : en raison du risque génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et il leur est conseillé de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après.
• Grossesse : le phosphate de fludarabine est génotoxique et s’est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat. Il peut provoquer des lésions fœtales et n’est pas utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse et d’en informer immédiatement leur médecin si elle survient.
• Allaitement : contre-indiqué. Les données précliniques montrent que le phosphate de fludarabine ou ses métabolites passent du sang dans le lait, avec un risque de réactions graves chez l’enfant allaité.
• Fertilité : la fludarabine affecte la fertilité chez l’homme comme chez la femme.

Excipients

• Lactose : chaque comprimé à 10 mg contient 74,75 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre.
• Sodium : les comprimés contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’ils sont essentiellement dépourvus de sodium. La solution à diluer contient moins de 1 mmol de sodium par ml.

Effets sur l’aptitude à conduire

La fludarabine peut réduire l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car de la fatigue, de la faiblesse, des troubles visuels, de la confusion, de l’agitation et des convulsions ont été observés.

• Comprimés : conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C et ne pas mettre au réfrigérateur. Les comprimés sont présentés en plaquettes de 5, conditionnées dans un flacon avec bouchon de sécurité enfant (15 ou 20 comprimés).
• Solution à diluer : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C et ne pas congeler. La manipuler comme un produit de la chaîne du froid pendant le transport et le stockage.
• Pour la conservation après dilution de la solution à diluer, voir Durée de conservation.

• Comprimés : 3 ans.
• Solution à diluer : 2 ans dans son conditionnement de vente. Après dilution à 0,2–6,0 mg/ml avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 %, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 7 jours à 2–8 °C et pendant 5 jours à 20–25 °C dans des poches sans PVC et des flacons en verre. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx), prescrit par un médecin qualifié ayant l’expérience du traitement antinéoplasique. Les comprimés à 10 mg se prennent à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. La solution à diluer à 25 mg/ml est administrée par voie intraveineuse ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.