Fludarabine

Fludarabinefosfaat is een in water oplosbaar, gefluoreerd nucleotide-analoog van het antivirale middel vidarabine (ara-A) en is relatief resistent tegen deaminering door adenosinedeaminase. Het is een prodrug: in het lichaam wordt het snel gedefosforyleerd tot het nucleoside 2F-ara-A, dat de cellen binnengaat en wordt omgezet in het actieve trifosfaat, 2F-ara-ATP.

Werkingsmechanisme

• Activering: in de cel wordt 2F-ara-A gefosforyleerd door deoxycytidinekinase en via het monofosfaat en het difosfaat omgezet in het actieve trifosfaat 2F-ara-ATP. Dit is de belangrijkste intracellulaire metaboliet en de enige waarvan bekend is dat deze cytotoxisch is.
• Remming van de DNA-synthese: 2F-ara-ATP remt ribonucleotidereductase, DNA-polymerasen, DNA-primase en DNA-ligase en blokkeert zo de DNA-synthese. Gedeeltelijke remming van RNA-polymerase II vermindert ook de eiwitsynthese.
• Gecombineerd effect: aangenomen wordt dat de effecten op de DNA-, RNA- en eiwitsynthese samenwerken om de celgroei te remmen, waarbij remming van de DNA-synthese de dominante factor is. Sommige aspecten van het mechanisme zijn niet volledig opgehelderd.
• Apoptose: in vitro veroorzaakte blootstelling van chronische-lymfatische-leukemiecellen aan 2F-ara-A uitgebreide DNA-fragmentatie en de voor apoptose typische celdood.

Farmacokinetiek

• Prodrug: fludarabinefosfaat (2F-ara-AMP) wordt snel en volledig gedefosforyleerd tot 2F-ara-A. Een tweede metaboliet, 2F-ara-hypoxanthine (de belangrijkste bij honden), is bij de mens slechts een bijproduct.
• Orale absorptie: na orale toediening is de piekplasmaspiegel van 2F-ara-A ongeveer 20–30% van de spiegel aan het einde van een intraveneuze infusie en treedt deze 1–2 uur na de dosis op. De gemiddelde systemische beschikbaarheid is 50–65% na enkelvoudige en herhaalde doses en is vergelijkbaar voor een drank en een tablet met directe afgifte. Inname van de dosis met voedsel verhoogde de AUC licht (met minder dan 10%), verlaagde en vertraagde de piek licht en veranderde de terminale halfwaardetijd niet.
• Intraveneuze toediening: na een infusie van 30 minuten met 25 mg/m² bij patiënten met chronische lymfatische leukemie was de gemiddelde piekplasmaspiegel van 2F-ara-A 3,5–3,7 µM aan het einde van de infusie en 4,4–4,8 µM na de vijfde dosis. De dalspiegels verdubbelden ongeveer tijdens een schema van 5 dagen, en accumulatie over meerdere cycli kan worden uitgesloten. Na de piek dalen de plasmaspiegels in drie fasen, met halfwaardetijden van ongeveer 5 minuten, 1–2 uur en ongeveer 20 uur (terminaal).
• Dosislineariteit: na intraveneuze en orale toediening stijgen de plasmaspiegels en de AUC lineair met de dosis, terwijl de halfwaardetijden, de klaring en het distributievolume constant blijven.
• Distributie: het gemiddelde distributievolume is 83 ± 55 l/m² en de gemiddelde totale plasmaklaring 79 ± 40 ml/min/m², met een grote variabiliteit tussen patiënten. De binding aan plasma-eiwitten is zwak (19–29%).
• In leukemiecellen: 2F-ara-A wordt actief in de cellen getransporteerd. De piekconcentraties van 2F-ara-ATP in lymfocyten van patiënten met chronische lymfatische leukemie treden op na een mediaan van ongeveer 4 uur (mediane piek ongeveer 20 µM) en liggen altijd ruim boven de piekplasmaspiegel van 2F-ara-A, wat accumulatie op de doelplaats aantoont. De mediane eliminatiehalfwaardetijd van 2F-ara-ATP uit de cellen varieerde van 15 tot 23 uur.
• Eliminatie: voornamelijk via de nieren; 40–60% van een intraveneuze dosis wordt uitgescheiden in de urine.
• Speciale populaties: patiënten met een verminderde nierfunctie hebben een lagere totale lichaamsklaring en een hogere blootstelling, daarom wordt de dosis bij hen verlaagd.

Beide vormen (tabletten en concentraat) hebben dezelfde indicatie:

• B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL): behandeling bij volwassenen met voldoende beenmergreserve.
• Eerstelijnsbehandeling: mag alleen worden gestart bij volwassenen met gevorderde ziekte (Rai-stadium III/IV, Binet-stadium C), of met Rai-stadium I/II (Binet-stadium A/B) als de patiënt ziektegerelateerde symptomen of aanwijzingen voor progressieve ziekte heeft.

• Overgevoeligheid voor fludarabinefosfaat of voor een van de hulpstoffen.
• Nierfunctiestoornis met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min.
• Gedecompenseerde hemolytische anemie.
• Borstvoeding.

De meest voorkomende reacties zijn myelosuppressie (neutropenie, trombocytopenie en anemie), infecties waaronder pneumonie, hoesten, koorts, vermoeidheid, zwakte, misselijkheid, braken en diarree. Andere vaak voorkomende reacties zijn koude rillingen, oedeem, malaise, perifere neuropathie, visusstoornissen, anorexia, mucositis, stomatitis en huiduitslag. Ernstige opportunistische infecties zijn opgetreden en er zijn sterfgevallen gemeld als gevolg van ernstige reacties. De frequenties zijn afkomstig uit klinische onderzoeken, ongeacht de oorzaak; de zeldzame reacties zijn voornamelijk na het op de markt brengen vastgesteld.

Zeer vaak (≥1/10): infecties en opportunistische infecties (waaronder reactivering van latente virussen, bijvoorbeeld progressieve multifocale leuko-encefalopathie, herpes zoster en Epstein-Barr-virus), pneumonie; neutropenie, anemie, trombocytopenie; hoesten; braken, diarree, misselijkheid; koorts, vermoeidheid, zwakte.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): myelodysplastische syndromen en acute myeloïde leukemie (geassocieerd met voorafgaande, gelijktijdige of daaropvolgende behandeling met alkylerende middelen, topo-isomeraseremmers of bestraling); myelosuppressie; anorexia; perifere neuropathie; visusstoornissen; stomatitis; huiduitslag; oedeem, mucositis, koude rillingen, malaise.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): auto-immuunziekten (waaronder auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Evans, trombocytopenische purpura, verworven hemofilie, pemphigus); tumorlysissyndroom (waaronder nierfalen, metabole acidose, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperurikemie, hematurie, uraatkristalurie, hyperfosfatemie); verwardheid; pulmonale toxiciteit (waaronder longfibrose, pneumonitis, dyspneu); gastro-intestinale bloeding, afwijkende pancreasenzymen; afwijkende leverenzymen.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): met het Epstein-Barr-virus geassocieerde lymfoproliferatieve aandoening; coma, convulsies, agitatie; blindheid, neuritis optica, optische neuropathie; hartfalen, aritmie; huidkanker, toxische epidermale necrolyse (type Lyell), syndroom van Stevens-Johnson.

Niet bekend (gemeld na het op de markt brengen): hersenbloeding; leuko-encefalopathie, acute toxische leuko-encefalopathie, posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom; longbloeding; hemorragische cystitis.

Belangrijke ernstige reacties zijn ernstige en soms fatale myelosuppressie met pancytopenie, levensbedreigende auto-immuun hemolytische anemie, neurotoxiciteit (blindheid, coma en overlijden bij hoge doses), tumorlysissyndroom en fatale transfusiegeassocieerde graft-versus-hostziekte.

• Pentostatine (deoxycoformycine): de combinatie wordt niet aanbevolen, omdat in een klinisch onderzoek bij refractaire chronische lymfatische leukemie een onaanvaardbaar hoge incidentie van fatale pulmonale toxiciteit werd gevonden. Dit geldt zowel voor intraveneuze fludarabine als voor de tabletten.
• Dipyridamol en andere remmers van de adenosineopname: kunnen het therapeutische effect van fludarabine verminderen.
• Cytarabine: klinische studies en in-vitro-experimenten toonden aan dat met fludarabine de intracellulaire piekspiegel en de intracellulaire blootstelling aan de actieve cytarabinemetaboliet Ara-CTP in leukemiecellen toenamen. De plasmaspiegels van Ara-C en de eliminatie van Ara-CTP werden niet beïnvloed.
• Levende vaccins: vaccinatie met levende micro-organismen moet tijdens en na de behandeling worden vermeden.
• Voedsel: inname van de tabletten met voedsel veranderde hun farmacokinetiek niet significant.

Fludarabine moet worden voorgeschreven en gesuperviseerd door een gekwalificeerde arts met ervaring in antineoplastische behandeling. De tabletten en het concentraat zijn afzonderlijke producten: de orale dosis is 1,6 keer de intraveneuze dosis. De SmPC verwijst voor instructies over het hanteren van het geneesmiddel naar sectie 6.6.

Tabletten (10 mg)

• Dosis: 40 mg fludarabinefosfaat/m² lichaamsoppervlak, oraal eenmaal daags gedurende 5 opeenvolgende dagen om de 28 dagen.
• Aantal tabletten van 10 mg per dag, naar lichaamsoppervlak:
  • 0,75–0,88 m²: 3 tabletten (30 mg)
  • 0,89–1,13 m²: 4 tabletten (40 mg)
  • 1,14–1,38 m²: 5 tabletten (50 mg)
  • 1,39–1,63 m²: 6 tabletten (60 mg)
  • 1,64–1,88 m²: 7 tabletten (70 mg)
  • 1,89–2,13 m²: 8 tabletten (80 mg)
  • 2,14–2,38 m²: 9 tabletten (90 mg)
  • 2,39–2,50 m²: 10 tabletten (100 mg)
• Methode: op een lege maag of met voedsel; in zijn geheel met water doorgeslikt, niet gekauwd of gebroken.

Concentraat (25 mg/ml)

• Dosis: 25 mg fludarabinefosfaat/m² lichaamsoppervlak, eenmaal daags intraveneus toegediend gedurende 5 opeenvolgende dagen om de 28 dagen.
• Bereiding: de benodigde dosis wordt opgetrokken in een spuit. Voor een intraveneuze bolus wordt deze verder verdund met 10 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%); voor een infusie wordt deze verdund in 100 ml natriumchloride 0,9% en gedurende ongeveer 30 minuten toegediend.
• Toedieningsweg: uitsluitend intraveneus, onder toezicht van een gekwalificeerde arts met ervaring in antineoplastische behandeling.

Duur en dosisaanpassingen

• Duur: hangt af van respons en verdraagbaarheid. Fludarabine wordt gegeven tot de beste respons (complete of partiële remissie, meestal bereikt na 6 cycli) en wordt daarna gestaakt.
• Monitoring (SmPC van de tabletten): respons en toxiciteit worden nauwlettend gevolgd en de dosis wordt zorgvuldig aangepast aan de waargenomen hematologische toxiciteit. In de eerste cyclus wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (behalve bij nierfunctiestoornis).
• Uitstel van een cyclus (SmPC van de tabletten): als de bloedwaarden aan het begin van de volgende cyclus te laag zijn voor de aanbevolen dosis en er aanwijzingen zijn voor myelosuppressie, wordt de cyclus uitgesteld tot de granulocyten boven 1,0 × 10⁹/l en de bloedplaatjes boven 100 × 10⁹/l liggen, voor maximaal twee weken.
• Dosisverlaging (SmPC van de tabletten): als de waarden na het uitstel van twee weken niet zijn hersteld, wordt de dosis fludarabinefosfaat verlaagd tot 30 mg/m² per dag wanneer de granulocyten 0,5–1,0 × 10⁹/l en/of de bloedplaatjes 50–100 × 10⁹/l zijn, en tot 20 mg/m² per dag wanneer de granulocyten lager zijn dan 0,5 × 10⁹/l en/of de bloedplaatjes lager dan 50 × 10⁹/l. De dosis wordt niet verlaagd als de trombocytopenie met de ziekte samenhangt.
• Dosisverhoging (SmPC van de tabletten): als een patiënt na twee cycli niet heeft gereageerd en weinig of geen hematologische toxiciteit vertoont, kan een voorzichtige verhoging in latere cycli worden overwogen.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: de dosis wordt met maximaal 50% verlaagd wanneer de creatinineklaring 30–70 ml/min is, met zorgvuldige hematologische monitoring. Behandeling is gecontra-indiceerd beneden 30 ml/min.
• Leverfunctiestoornis: er zijn geen gegevens; met voorzichtigheid gebruiken.
• Ouderen: gegevens boven de 75 jaar zijn beperkt, dus voorzichtigheid is geboden. Bij patiënten ouder dan 65 jaar moet de creatinineklaring worden bepaald.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld, en gebruik wordt niet aanbevolen.

Beenmergsuppressie

Ernstige myelosuppressie, in het bijzonder anemie, trombocytopenie en neutropenie, is gemeld. In een intraveneus fase I-onderzoek bij volwassenen met solide tumoren traden de laagste waarden op na een mediaan van 13 dagen (bereik 3–25) voor granulocyten en 16 dagen (bereik 2–32) voor bloedplaatjes; de meeste patiënten hadden al een verstoord bloedbeeld door de ziekte of eerdere behandeling. Myelosuppressie kan cumulatief zijn. Er zijn meerdere gevallen van trilineaire beenmerghypoplasie of -aplasie met pancytopenie gemeld, soms fataal; klinisch significante cytopenie duurde van ongeveer 2 maanden tot ongeveer 1 jaar, bij eerder behandelde en onbehandelde patiënten. Het perifere bloedbeeld wordt regelmatig gecontroleerd en voorzichtigheid is geboden als verzameling van hematopoëtische voorlopercellen is gepland.

Auto-immuunziekten

Levensbedreigende en soms fatale auto-immuunverschijnselen, waaronder auto-immuun hemolytische anemie, zijn gemeld tijdens of na de behandeling, ongeacht de auto-immuunvoorgeschiedenis van de patiënt of de uitslag van de Coombs-test. De meeste patiënten met hemolytische anemie die opnieuw fludarabine kregen, kregen een recidief. Patiënten worden nauwlettend gecontroleerd op tekenen en symptomen van hemolyse, en het wordt aanbevolen de behandeling te staken als hemolyse optreedt. De gebruikelijke behandeling van auto-immuun hemolytische anemie is bloedtransfusie (bestraald bloed) en corticosteroïden.

Neurotoxiciteit en leuko-encefalopathie

• Het effect van langdurig gebruik op het centrale zenuwstelsel is onbekend, hoewel patiënten in sommige onderzoeken de aanbevolen dosis tot 26 cycli verdroegen. Patiënten worden zorgvuldig onderzocht op neurologische verschijnselen.
• Hoge intraveneuze doses in dosisescalatieonderzoeken bij acute leukemie veroorzaakten ernstige neurologische effecten, waaronder blindheid, coma en overlijden, met symptomen 21–60 dagen na de laatste dosis. Ernstige toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel trad op bij 36% van de patiënten die ongeveer viermaal de aanbevolen dosis kregen (96 mg/m² per dag gedurende 5–7 dagen). Bij de aanbevolen doses voor chronische lymfatische leukemie trad het zelden (coma, convulsies, agitatie) of soms (verwardheid) op.
• Leuko-encefalopathie, acute toxische leuko-encefalopathie of posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom kunnen optreden bij de aanbevolen dosis, na of samen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze ermee samenhangen, bij patiënten met andere risicofactoren (schedel- of totale lichaamsbestraling, hematopoëtische celtransplantatie, graft-versus-hostziekte, nierfunctiestoornis, hepatische encefalopathie), of bij hogere doses. Symptomen kunnen hoofdpijn, misselijkheid en braken, toevallen, visusstoornissen zoals verlies van gezichtsvermogen, veranderd bewustzijn en focale neurologische uitvalsverschijnselen omvatten. Ze kunnen onomkeerbaar, levensbedreigend of fataal zijn.
• Bij vermoeden van een van deze aandoeningen wordt de behandeling gestaakt, wordt de patiënt gecontroleerd en wordt hersenbeeldvorming (bij voorkeur MRI) verricht. Als de diagnose wordt bevestigd, wordt fludarabine definitief gestaakt.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom is gemeld bij patiënten met chronische lymfatische leukemie en een grote tumorlast. Omdat fludarabine in de eerste week een respons kan geven, zijn voorzorgsmaatregelen nodig bij patiënten met risico en kan ziekenhuisopname tijdens de eerste cyclus worden aangeraden.

Transfusies

Transfusiegeassocieerde graft-versus-hostziekte (een reactie van getransfundeerde immunocompetente lymfocyten tegen de gastheer) is waargenomen na niet-bestraald bloed bij patiënten die met fludarabine werden behandeld, zeer vaak met fatale afloop. Patiënten die bloed nodig hebben en met fludarabine worden of zijn behandeld, mogen uitsluitend bestraald bloed krijgen.

Huidkanker

Verergering of reactivering van bestaande huidkankerlaesies, en nieuwe huidkanker, zijn gemeld tijdens of na de behandeling.

Patiënten in een slechte algemene conditie

Fludarabine wordt met voorzichtigheid en na zorgvuldige afweging van risico en voordeel gegeven aan patiënten in een slechte gezondheidstoestand, vooral aan patiënten met ernstige beenmergstoornis (trombocytopenie, anemie en/of granulocytopenie), immunodeficiëntie of een voorgeschiedenis van opportunistische infecties.

Nierfunctiestoornis

De totale lichaamsklaring van 2F-ara-A correleert met de creatinineklaring, en patiënten met een verminderde nierfunctie hadden een hogere totale blootstelling (AUC). Klinische gegevens bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 70 ml/min zijn beperkt. Fludarabine wordt met zorg gegeven bij nierfunctiestoornis, met een dosisverlaging van maximaal 50% en nauwlettende controle bij 30–70 ml/min.

Vaccinatie, overstappen en herbehandeling

• Vaccinatie: vaccinatie met levende micro-organismen moet tijdens en na de behandeling worden vermeden.
• Chloorambucil: overstappen op chloorambucil bij patiënten die niet reageren op fludarabine moet worden vermeden, omdat de meeste fludarabineresistente patiënten ook resistent waren tegen chloorambucil.
• Van oraal naar intraveneus: misselijkheid en braken werden vaker gemeld met de orale dan met de intraveneuze vorm. Als dit een klinisch probleem blijft, wordt overstappen op de intraveneuze vorm aanbevolen.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vanwege het genotoxische risico moeten vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en wordt aangeraden tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden daarna geen kind te verwekken.
• Zwangerschap: fludarabinefosfaat is genotoxisch en was embryotoxisch en foetotoxisch bij konijnen en ratten. Het kan foetale schade veroorzaken en wordt niet gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt aangeraden zwangerschap te vermijden en hun arts onmiddellijk te informeren als die optreedt.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Preklinische gegevens tonen aan dat fludarabinefosfaat of de metabolieten ervan vanuit het bloed in de melk terechtkomen, met de kans op ernstige reacties bij het zogende kind.
• Vruchtbaarheid: fludarabine beïnvloedt de vruchtbaarheid bij zowel mannen als vrouwen.

Hulpstoffen

• Lactose: elke tablet van 10 mg bevat 74,75 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen.
• Natrium: de tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat ze in wezen natriumvrij zijn. Het concentraat bevat minder dan 1 mmol natrium per ml.

Effect op de rijvaardigheid

Fludarabine kan het vermogen om te rijden en machines te bedienen verminderen, omdat vermoeidheid, zwakte, visusstoornissen, verwardheid, agitatie en convulsies zijn waargenomen.

• Tabletten: bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. Niet bewaren boven 25 °C en niet in de koelkast bewaren. De tabletten zitten in blisters van 5, verpakt in een fles met kindveilige dop (15 of 20 tabletten).
• Concentraat: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C en niet invriezen. Behandel het als een koudeketenproduct tijdens transport en opslag.
• Voor bewaring na verdunning van het concentraat, zie Houdbaarheid.

• Tabletten: 3 jaar.
• Concentraat: 2 jaar in de verpakking zoals verkocht. Na verdunning tot 0,2–6,0 mg/ml met natriumchloride 0,9% of glucose 5% is chemische en fysische stabiliteit aangetoond gedurende 7 dagen bij 2–8 °C en gedurende 5 dagen bij 20–25 °C in niet-PVC-zakken en glazen flessen. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Uitsluitend op recept (Rx), voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in antineoplastische behandeling. De tabletten van 10 mg worden thuis ingenomen, daarom worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Het concentraat van 25 mg/ml wordt intraveneus toegediend, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.