Fludarabina

Fludarabiny fosforan jest rozpuszczalnym w wodzie, fluorowanym analogiem nukleotydu leku przeciwwirusowego widarabiny (ara-A) i jest względnie oporny na deaminację przez deaminazę adenozynową. Jest prolekiem: w organizmie ulega szybkiej defosforylacji do nukleozydu 2F-ara-A, który wnika do komórek i jest przekształcany w aktywny trifosforan, 2F-ara-ATP.

Mechanizm działania

• Aktywacja: wewnątrz komórki 2F-ara-A jest fosforylowany przez kinazę deoksycytydyny i przekształcany, przez monofosforan i difosforan, w aktywny trifosforan 2F-ara-ATP. Jest to główny metabolit wewnątrzkomórkowy i jedyny znany jako cytotoksyczny.
• Hamowanie syntezy DNA: 2F-ara-ATP hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazy DNA, prymazę DNA i ligazę DNA, a tym samym blokuje syntezę DNA. Częściowe zahamowanie polimerazy RNA II zmniejsza także syntezę białek.
• Łączne działanie: uważa się, że wpływ na syntezę DNA, RNA i białek działa wspólnie w hamowaniu wzrostu komórek, przy czym hamowanie syntezy DNA jest czynnikiem dominującym. Niektóre aspekty mechanizmu nie zostały w pełni wyjaśnione.
• Apoptoza: in vitro ekspozycja komórek przewlekłej białaczki limfocytowej na 2F-ara-A powodowała rozległą fragmentację DNA i śmierć komórek typową dla apoptozy.

Farmakokinetyka

• Prolek: fludarabiny fosforan (2F-ara-AMP) jest szybko i całkowicie defosforylowany do 2F-ara-A. Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantyna (główny u psów), jest u ludzi jedynie produktem pobocznym.
• Wchłanianie po podaniu doustnym: po podaniu doustnym maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu wynosi około 20–30% stężenia na końcu wlewu dożylnego i występuje 1–2 godziny po dawce. Średnia dostępność ogólnoustrojowa wynosi 50–65% po dawkach pojedynczych i wielokrotnych i jest podobna dla roztworu doustnego i tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Przyjęcie dawki z jedzeniem nieznacznie zwiększyło AUC (o mniej niż 10%), nieznacznie obniżyło i opóźniło szczyt, a końcowy okres półtrwania pozostał bez zmian.
• Podanie dożylne: po 30-minutowym wlewie 25 mg/m² u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową średnie maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu wynosiło 3,5–3,7 µM na końcu wlewu i 4,4–4,8 µM po piątej dawce. Stężenia minimalne zwiększyły się około dwukrotnie podczas 5-dniowego schematu, a kumulację w ciągu kilku cykli można wykluczyć. Po osiągnięciu szczytu stężenia w osoczu zmniejszają się w trzech fazach, z okresami półtrwania około 5 minut, 1–2 godziny i około 20 godzin (końcowy).
• Liniowość dawki: po podaniu dożylnym i doustnym stężenia w osoczu i AUC rosną liniowo wraz z dawką, natomiast okresy półtrwania, klirens i objętość dystrybucji pozostają stałe.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji wynosi 83 ± 55 l/m², a średni całkowity klirens osoczowy 79 ± 40 ml/min/m², przy dużej zmienności między pacjentami. Wiązanie z białkami osocza jest słabe (19–29%).
• Wewnątrz komórek białaczkowych: 2F-ara-A jest aktywnie transportowany do komórek. Maksymalne stężenia 2F-ara-ATP w limfocytach pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową występują po medianie około 4 godzin (mediana szczytu około 20 µM) i są zawsze znacznie wyższe od maksymalnego stężenia 2F-ara-A w osoczu, co wskazuje na kumulację w miejscu docelowym. Mediana okresu półtrwania eliminacji 2F-ara-ATP z komórek wynosiła od 15 do 23 godzin.
• Eliminacja: głównie przez nerki; 40–60% dawki dożylnej jest wydalane z moczem.
• Specjalne populacje: u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek całkowity klirens ustrojowy jest mniejszy, a ekspozycja większa, dlatego dawkę u nich się zmniejsza.

Obie postacie (tabletki i koncentrat) mają to samo wskazanie:

• Przewlekła białaczka limfocytowa z komórek B (B-CLL): leczenie u dorosłych z wystarczającą rezerwą szpiku kostnego.
• Leczenie pierwszego rzutu: należy rozpoczynać wyłącznie u dorosłych z chorobą zaawansowaną (stopień III/IV wg Rai, stopień C wg Binet) lub ze stopniem I/II wg Rai (stopień A/B wg Binet), jeśli u pacjenta występują objawy związane z chorobą lub dowody progresji choroby.

• Nadwrażliwość na fludarabiny fosforan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min.
• Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna.
• Karmienie piersią.

Najczęstszymi reakcjami są mielosupresja (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączka, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Innymi częstymi reakcjami są dreszcze, obrzęki, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i wysypka skórna. Wystąpiły ciężkie zakażenia oportunistyczne i zgłaszano zgony w wyniku ciężkich reakcji. Częstości pochodzą z badań klinicznych, niezależnie od przyczyny; rzadkie reakcje zidentyfikowano głównie po wprowadzeniu leku do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia i zakażenia oportunistyczne (w tym reaktywacja utajonych wirusów, na przykład postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, półpasiec i wirus Epsteina-Barr), zapalenie płuc; neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość; kaszel; wymioty, biegunka, nudności; gorączka, zmęczenie, osłabienie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zespoły mielodysplastyczne i ostra białaczka szpikowa (związane z wcześniejszym, równoczesnym lub późniejszym leczeniem lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy lub napromienianiem); mielosupresja; jadłowstręt; neuropatia obwodowa; zaburzenia widzenia; zapalenie jamy ustnej; wysypka; obrzęki, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zaburzenia autoimmunologiczne (w tym autoimmunohemolityczna niedokrwistość, zespół Evansa, plamica małopłytkowa, nabyta hemofilia, pęcherzyca); zespół rozpadu guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, krwiomocz, krystaluria moczanowa, hiperfosfatemia); splątanie; toksyczność płucna (w tym zwłóknienie płuc, zapalenie tkanki płucnej, duszność); krwawienie z przewodu pokarmowego, nieprawidłowe stężenia enzymów trzustkowych; nieprawidłowe stężenia enzymów wątrobowych.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr; śpiączka, drgawki, pobudzenie; ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego; niewydolność serca, arytmia; rak skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (typ Lyella), zespół Stevensa-Johnsona.

Częstość nieznana (zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu): krwotok mózgowy; leukoencefalopatia, ostra toksyczna leukoencefalopatia, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii; krwotok płucny; krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.

Ważnymi ciężkimi reakcjami są ciężka i czasami śmiertelna mielosupresja z pancytopenią, zagrażająca życiu autoimmunohemolityczna niedokrwistość, neurotoksyczność (ślepota, śpiączka i zgon przy dużych dawkach), zespół rozpadu guza oraz śmiertelna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi związana z transfuzją.

• Pentostatyna (dezoksykoformycyna): nie zaleca się tego skojarzenia, ponieważ w badaniu klinicznym w opornej przewlekłej białaczce limfocytowej stwierdzono niedopuszczalnie dużą częstość śmiertelnej toksyczności płucnej. Dotyczy to zarówno fludarabiny dożylnej, jak i tabletek.
• Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny: mogą zmniejszać działanie terapeutyczne fludarabiny.
• Cytarabina: badania kliniczne i doświadczenia in vitro wykazały, że w obecności fludarabiny w komórkach białaczkowych zwiększyło się maksymalne stężenie wewnątrzkomórkowe i ekspozycja wewnątrzkomórkowa na aktywny metabolit cytarabiny, Ara-CTP. Stężenia Ara-C w osoczu i eliminacja Ara-CTP nie uległy zmianie.
• Żywe szczepionki: należy unikać szczepień drobnoustrojami żywymi w trakcie leczenia i po jego zakończeniu.
• Pokarm: przyjmowanie tabletek z pokarmem nie zmieniało istotnie ich farmakokinetyki.

Fludarabinę musi przepisywać i nadzorować wykwalifikowany lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Tabletki i koncentrat to odrębne produkty: dawka doustna jest 1,6 razy większa od dawki dożylnej. SmPC odsyła do punktu 6.6 w sprawie instrukcji dotyczących postępowania z produktem leczniczym.

Tabletki (10 mg)

• Dawka: 40 mg fludarabiny fosforanu/m² powierzchni ciała, doustnie raz na dobę przez 5 kolejnych dni co 28 dni.
• Liczba tabletek 10 mg na dobę, według powierzchni ciała:
  • 0,75–0,88 m²: 3 tabletki (30 mg)
  • 0,89–1,13 m²: 4 tabletki (40 mg)
  • 1,14–1,38 m²: 5 tabletek (50 mg)
  • 1,39–1,63 m²: 6 tabletek (60 mg)
  • 1,64–1,88 m²: 7 tabletek (70 mg)
  • 1,89–2,13 m²: 8 tabletek (80 mg)
  • 2,14–2,38 m²: 9 tabletek (90 mg)
  • 2,39–2,50 m²: 10 tabletek (100 mg)
• Sposób przyjmowania: na czczo lub z jedzeniem; połykać w całości, popijając wodą, nie żuć ani nie łamać.

Koncentrat (25 mg/ml)

• Dawka: 25 mg fludarabiny fosforanu/m² powierzchni ciała, podawane dożylnie raz na dobę przez 5 kolejnych dni co 28 dni.
• Przygotowanie: wymaganą dawkę pobiera się do strzykawki. W przypadku wstrzyknięcia dożylnego (bolus) rozcieńcza się ją dalej 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%); w przypadku wlewu rozcieńcza się ją w 100 ml roztworu chlorku sodu 0,9% i podaje we wlewie trwającym około 30 minut.
• Droga podania: wyłącznie dożylnie, pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym.

Czas leczenia i dostosowanie dawki

• Czas leczenia: zależy od odpowiedzi i tolerancji. Fludarabinę podaje się do uzyskania najlepszej odpowiedzi (całkowita lub częściowa remisja, zwykle osiągana po 6 cyklach), po czym leczenie przerywa się.
• Monitorowanie (SmPC tabletek): odpowiedź i toksyczność są ściśle obserwowane, a dawkę ostrożnie dostosowuje się do obserwowanej toksyczności hematologicznej. W pierwszym cyklu nie zaleca się dostosowania dawki (z wyjątkiem zaburzeń czynności nerek).
• Odroczenie cyklu (SmPC tabletek): jeżeli morfologia krwi na początku kolejnego cyklu jest zbyt niska dla zalecanej dawki i są dowody mielosupresji, cykl odracza się do czasu, gdy liczba granulocytów przekroczy 1,0 × 10⁹/l, a płytek krwi 100 × 10⁹/l, na nie dłużej niż dwa tygodnie.
• Zmniejszenie dawki (SmPC tabletek): jeżeli po dwutygodniowym odroczeniu wartości nie wróciły do normy, dawkę fludarabiny fosforanu zmniejsza się do 30 mg/m² na dobę, gdy liczba granulocytów wynosi 0,5–1,0 × 10⁹/l i (lub) płytek krwi 50–100 × 10⁹/l, oraz do 20 mg/m² na dobę, gdy liczba granulocytów jest mniejsza niż 0,5 × 10⁹/l i (lub) płytek krwi mniejsza niż 50 × 10⁹/l. Dawki nie zmniejsza się, jeśli małopłytkowość jest związana z chorobą.
• Zwiększenie dawki (SmPC tabletek): jeżeli pacjent nie odpowiedział po dwóch cyklach i wykazuje niewielką lub żadną toksyczność hematologiczną, w kolejnych cyklach można rozważyć ostrożne zwiększenie dawki.

Specjalne populacje

• Zaburzenia czynności nerek: dawkę zmniejsza się nawet o 50%, gdy klirens kreatyniny wynosi 30–70 ml/min, z dokładnym monitorowaniem hematologicznym. Leczenie jest przeciwwskazane poniżej 30 ml/min.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak danych; stosować ostrożnie.
• Osoby w podeszłym wieku: dane dotyczące pacjentów powyżej 75 lat są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność. U pacjentów powyżej 65 lat należy oznaczyć klirens kreatyniny.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób poniżej 18 lat i nie zaleca się stosowania.

Supresja szpiku kostnego

Zgłaszano ciężką mielosupresję, zwłaszcza niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. W badaniu fazy I z dożylnym podawaniem u dorosłych z guzami litymi najniższe wartości występowały po medianie 13 dni (zakres 3–25) w przypadku granulocytów i 16 dni (zakres 2–32) w przypadku płytek krwi; u większości pacjentów morfologia krwi była już zaburzona z powodu choroby lub wcześniejszego leczenia. Mielosupresja może się kumulować. Zgłoszono kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego we wszystkich trzech liniach komórkowych z pancytopenią, czasami śmiertelnych; klinicznie istotna cytopenia utrzymywała się od około 2 miesięcy do około 1 roku, u pacjentów wcześniej leczonych i nieleczonych. Morfologię krwi obwodowej kontroluje się regularnie, a ostrożność jest konieczna, jeśli planuje się pobranie krwiotwórczych komórek progenitorowych.

Zaburzenia autoimmunologiczne

W trakcie leczenia lub po jego zakończeniu zgłaszano zagrażające życiu, a czasem śmiertelne zjawiska autoimmunologiczne, w tym autoimmunohemolityczną niedokrwistość, niezależnie od wywiadu autoimmunologicznego pacjenta lub wyniku testu Coombsa. U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, którym ponownie podano fludarabinę, wystąpił nawrót. Pacjentów ściśle monitoruje się pod kątem objawów hemolizy i zaleca się przerwanie leczenia w razie wystąpienia hemolizy. Zwykłym postępowaniem w autoimmunohemolitycznej niedokrwistości jest transfuzja krwi (krew napromieniowana) i kortykosteroidy.

Neurotoksyczność i leukoencefalopatia

• Wpływ długotrwałego stosowania na ośrodkowy układ nerwowy nie jest znany, chociaż w niektórych badaniach pacjenci tolerowali zalecaną dawkę przez maksymalnie 26 cykli. Pacjentów dokładnie bada się pod kątem objawów neurologicznych.
• Duże dawki dożylne w badaniach ze zwiększaniem dawki w ostrej białaczce powodowały ciężkie działania neurologiczne, w tym ślepotę, śpiączkę i zgon, z objawami występującymi 21–60 dni po ostatniej dawce. Ciężka toksyczność dla ośrodkowego układu nerwowego wystąpiła u 36% pacjentów otrzymujących około czterokrotność zalecanej dawki (96 mg/m² na dobę przez 5–7 dni). Przy dawkach zalecanych w przewlekłej białaczce limfocytowej występowała rzadko (śpiączka, drgawki, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie).
• Leukoencefalopatia, ostra toksyczna leukoencefalopatia lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii mogą wystąpić przy zalecanej dawce, po lekach, o których wiadomo, że są z nimi związane, lub równocześnie z nimi, u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka (napromienianie czaszki lub całego ciała, przeszczepienie komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek, encefalopatia wątrobowa) lub przy większych dawkach. Objawy mogą obejmować ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia, takie jak utrata wzroku, zaburzenia świadomości i ogniskowe deficyty neurologiczne. Mogą być nieodwracalne, zagrażające życiu lub śmiertelne.
• W razie podejrzenia jednego z tych stanów leczenie przerywa się, pacjenta monitoruje się i wykonuje badanie obrazowe mózgu (najlepiej MRI). Jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone, fludarabinę odstawia się na stałe.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza zgłaszano u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową i dużą masą nowotworową. Ponieważ fludarabina może powodować odpowiedź już w pierwszym tygodniu, u pacjentów z grupy ryzyka konieczne są środki ostrożności, a w pierwszym cyklu można zalecić hospitalizację.

Transfuzje

Chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi związaną z transfuzją (reakcja przetoczonych immunokompetentnych limfocytów przeciwko gospodarzowi) obserwowano po przetoczeniu krwi nienapromieniowanej u pacjentów leczonych fludarabiną, bardzo często ze skutkiem śmiertelnym. Pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni fludarabiną, powinni otrzymywać wyłącznie krew napromieniowaną.

Rak skóry

W trakcie leczenia lub po jego zakończeniu zgłaszano nasilenie lub reaktywację istniejących zmian raka skóry oraz nowy rak skóry.

Pacjenci w złym stanie ogólnym

Fludarabinę podaje się ostrożnie i po dokładnym rozważeniu ryzyka i korzyści u pacjentów w złym stanie zdrowia, zwłaszcza z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, niedokrwistość i (lub) granulocytopenia), niedoborem odporności lub zakażeniami oportunistycznymi w wywiadzie.

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens ustrojowy 2F-ara-A koreluje z klirensem kreatyniny, a u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek stwierdzono większą całkowitą ekspozycję (AUC). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min są ograniczone. Fludarabinę podaje się ostrożnie w zaburzeniach czynności nerek, ze zmniejszeniem dawki nawet o 50% i ścisłym monitorowaniem przy 30–70 ml/min.

Szczepienia, zmiana leczenia i ponowne leczenie

• Szczepienia: należy unikać szczepień drobnoustrojami żywymi w trakcie leczenia i po jego zakończeniu.
• Chlorambucyl: należy unikać zmiany leczenia na chlorambucyl u pacjentów, którzy nie odpowiadają na fludarabinę, ponieważ większość pacjentów opornych na fludarabinę była także oporna na chlorambucyl.
• Z postaci doustnej na dożylną: nudności i wymioty zgłaszano częściej po postaci doustnej niż dożylnej. Jeśli pozostaje to problemem klinicznym, zaleca się zmianę na postać dożylną.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ze względu na ryzyko genotoksyczne kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję i należy ich poinformować, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: fludarabiny fosforan działa genotoksycznie oraz embriotoksycznie i fetotoksycznie u królików i szczurów. Może powodować uszkodzenie płodu i nie jest stosowany w ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie ciąży i natychmiastowe poinformowanie lekarza, jeśli do niej dojdzie.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Dane przedkliniczne wskazują, że fludarabiny fosforan lub jego metabolity przechodzą z krwi do mleka, z możliwością ciężkich reakcji u karmionego piersią dziecka.
• Płodność: fludarabina wpływa na płodność zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Substancje pomocnicze

• Laktoza: każda tabletka 10 mg zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni jej przyjmować.
• Sód: tabletki zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy w zasadzie są wolne od sodu. Koncentrat zawiera mniej niż 1 mmol sodu na ml.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Fludarabina może zmniejszać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ obserwowano zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i drgawki.

• Tabletki: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C i nie przechowywać w lodówce. Tabletki są pakowane w blistry po 5 sztuk, umieszczone w butelce z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi (15 lub 20 tabletek).
• Koncentrat: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C i nie zamrażać. Należy postępować z nim jak z produktem łańcucha chłodniczego podczas transportu i przechowywania.
• Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu koncentratu, patrz Okres ważności.

• Tabletki: 3 lata.
• Koncentrat: 2 lata w opakowaniu przeznaczonym do sprzedaży. Po rozcieńczeniu do 0,2–6,0 mg/ml chlorkiem sodu 0,9% lub glukozą 5% wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 7 dni w temperaturze 2–8 °C oraz przez 5 dni w temperaturze 20–25 °C w workach niezawierających PVC i w butelkach szklanych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik i zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx), przepisywany przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Tabletki 10 mg przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni na podstawie recepty. Koncentrat 25 mg/ml podaje się dożylnie, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.