Filgrastim

O filgrastim é um fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) humano recombinante (r-metHuG-CSF) produzido em Escherichia coli. O G-CSF natural é a glicoproteína que regula a produção e a libertação de neutrófilos funcionais pela medula óssea, e o filgrastim reproduz esta ação durante um curto período após cada dose. Os medicamentos com filgrastim autorizados centralmente pela Agência Europeia de Medicamentos são medicamentos biossimilares; o medicamento de referência, Neupogen, está autorizado a nível nacional.

Mecanismo de ação

• Ligação ao recetor: o filgrastim liga-se a recetores específicos do G-CSF nas células hematopoéticas e estimula a proliferação, a diferenciação e a maturação dos precursores dos neutrófilos. Também ajuda a libertar neutrófilos da medula óssea para o sangue.
• Resposta dos neutrófilos: a contagem de neutrófilos circulantes aumenta acentuadamente em 24 horas, com um aumento menor dos monócitos, e o aumento depende da dose com as doses recomendadas. Os neutrófilos formados apresentam função quimiotática e fagocítica normal ou aumentada. Em alguns doentes com neutropenia crónica grave, os eosinófilos e os basófilos também aumentam ligeiramente.
• Após a última dose: a contagem de neutrófilos circulantes diminui 50 % em 1–2 dias e regressa a valores normais em 1–7 dias.
• Efeito durante a quimioterapia: o filgrastim reduz significativamente a incidência, a gravidade e a duração da neutropenia e da neutropenia febril. Após quimioterapia de indução da leucemia mieloide aguda, ou terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea, encurta a neutropenia febril, a utilização de antibióticos e o tempo de internamento hospitalar. Em nenhuma das duas situações reduziu a incidência de febre ou de infeções documentadas, nem a duração da febre após terapêutica mieloablativa e transplante.
• Mobilização de células estaminais: isoladamente ou após quimioterapia, o filgrastim faz passar células progenitoras hematopoéticas para o sangue periférico, onde podem ser colhidas. Os recetores de células alogénicas mobilizadas desta forma recuperaram a contagem de plaquetas sem suporte mais cedo do que os recetores de medula óssea alogénica.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg), a concentração sérica máxima é atingida após cerca de 4,5 horas (média de 4,5 ± 0,9 horas). A biodisponibilidade absoluta após injeção subcutânea é de cerca de 60–70 %.
• Distribuição: o volume de distribuição no sangue é de cerca de 150 ml/kg. Após injeção subcutânea das doses recomendadas, as concentrações séricas mantêm-se acima de 10 ng/ml durante 8–16 horas. A concentração sérica aumenta linearmente com a dose, quer seja administrada por via intravenosa quer subcutânea. A informação sobre a ligação às proteínas plasmáticas é limitada.
• Metabolismo: tal como outros G-CSF, o filgrastim é depurado principalmente pelos neutrófilos, que o captam através dos recetores do G-CSF e o degradam. A elastase dos neutrófilos também o degrada fora das células.
• Eliminação: após doses subcutâneas únicas, a semivida sérica mediana variou entre 2,7 horas (1,0 MU/kg) e 5,7 horas (0,25 MU/kg) e aumentou para cerca de 8,5–14 horas após 7 dias de administração. A depuração após administração intravenosa é de cerca de 0,5–0,7 ml/min/kg. A perfusão contínua durante um máximo de 28 dias em doentes em recuperação de transplante autólogo de medula óssea não mostrou acumulação e as semividas foram semelhantes.
• Populações especiais: na insuficiência renal ou hepática grave, o perfil farmacocinético e farmacodinâmico é semelhante ao dos indivíduos normais, pelo que não é necessário ajuste da dose. Não foram realizados estudos especiais em doentes idosos. A segurança e a eficácia em crianças que recebem quimioterapia são semelhantes às dos adultos; 65 % dos doentes do programa de neutropenia crónica grave tinham menos de 18 anos.
• Comparação de biossimilares: estudos cruzados em 204 voluntários saudáveis mostraram que o perfil farmacocinético do biossimilar estudado era comparável ao do seu medicamento de referência após administração subcutânea e intravenosa.

Os biossimilares de filgrastim cujos RCM foram revistos partilham as mesmas cinco indicações.

• Neutropenia induzida por quimioterapia: redução da duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em doentes tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida por doença maligna (com exceção da leucemia mieloide crónica e dos síndromes mielodisplásicos). A segurança e a eficácia são semelhantes em adultos e crianças que recebem quimioterapia citotóxica.
• Terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea: redução da duração da neutropenia em doentes considerados com risco aumentado de neutropenia grave prolongada.
• Mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSP).
• Neutropenia crónica grave (NCG): em crianças ou adultos com neutropenia congénita, cíclica ou idiopática grave, uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) de 0,5 × 10⁹/l ou inferior e antecedentes de infeções graves ou recorrentes, administração a longo prazo para aumentar a contagem de neutrófilos e reduzir a incidência e a duração dos acontecimentos relacionados com infeções.
• Infeção avançada por VIH: tratamento da neutropenia persistente (CAN de 1,0 × 10⁹/l ou inferior) para reduzir o risco de infeções bacterianas quando outras opções para tratar a neutropenia não são adequadas.

• Hipersensibilidade ao filgrastim ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais graves são anafilaxia, reações pulmonares graves (incluindo pneumonia intersticial e síndrome de dificuldade respiratória aguda), síndrome de fuga capilar, esplenomegalia grave ou rutura do baço, transformação em síndrome mielodisplásico ou leucemia em doentes com neutropenia crónica grave, doença do enxerto contra o hospedeiro após transplante alogénico de medula óssea ou de células progenitoras do sangue periférico e crise falciforme na doença de células falciformes. As reações notificadas com mais frequência são febre, dor musculosquelética (dor óssea, dor nas costas, artralgia, mialgia, dor num membro, dor torácica musculosquelética, dor no pescoço), anemia, vómitos e náuseas. Nos ensaios em doentes com cancro, a dor musculosquelética foi ligeira ou moderada em 10 % dos doentes e grave em 3 %.

Muito frequentes (≥1/10): trombocitopenia, anemia, cefaleia, diarreia, vómitos, náuseas, alopecia, dor musculosquelética, fadiga, inflamação das mucosas, febre.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, bronquite, infeção das vias respiratórias superiores, infeção do trato urinário, esplenomegalia, diminuição da hemoglobina, diminuição do apetite, aumento da lactato desidrogenase no sangue, insónia, tonturas, hipostesia, parestesia, hipertensão, hipotensão, hemoptise, dispneia, tosse, dor orofaríngea, epistaxe, dor oral, obstipação, hepatomegalia, aumento da fosfatase alcalina, erupção cutânea, eritema, espasmos musculares, disúria, hematúria, dor torácica, dor, astenia, mal-estar, edema periférico, reação transfusional.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): leucocitose, hipersensibilidade, hipersensibilidade ao medicamento, doença do enxerto contra o hospedeiro, hiperuricemia, aumento do ácido úrico no sangue, doença veno-oclusiva, síndrome de dificuldade respiratória aguda, insuficiência respiratória, edema pulmonar, hemorragia pulmonar, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, hipoxia, aumento da AST, aumento da gama-glutamiltransferase, erupção cutânea maculopapular, osteoporose, proteinúria, reação no local de injeção.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): rutura do baço, crise falciforme na anemia de células falciformes, hematopoiese extramedular, reação anafilática, diminuição da glicose no sangue, pseudogota (condrocalcinose por pirofosfato), perturbações do volume de líquidos, síndrome de fuga capilar, aortite, vasculite cutânea, síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda), diminuição da densidade óssea, agravamento da artrite reumatoide, glomerulonefrite, achados anormais na urina.

• Quimioterapia citotóxica: a segurança e a eficácia do filgrastim administrado no mesmo dia que a quimioterapia mielossupressora não estão firmemente estabelecidas. Dado que as células mieloides em rápida divisão são sensíveis à quimioterapia, o filgrastim não é recomendado desde 24 horas antes até 24 horas depois de uma dose de quimioterapia.
• 5-fluorouracilo: dados preliminares de um pequeno número de doentes que receberam filgrastim juntamente com 5-fluorouracilo sugerem que a gravidade da neutropenia pode ser maior.
• Outros fatores de crescimento hematopoéticos e citocinas: as possíveis interações ainda não foram investigadas em ensaios clínicos.
• Lítio: o lítio promove a libertação de neutrófilos e é provável que reforce o efeito do filgrastim. A interação não foi investigada formalmente, mas não há evidência de que seja prejudicial.

O filgrastim deve ser administrado apenas em colaboração com um centro de oncologia com experiência no tratamento com G-CSF e em hematologia, com os meios de diagnóstico necessários. Os procedimentos de mobilização e aférese são realizados com um centro de oncologia e hematologia com experiência aceitável e capaz de monitorizar corretamente as células progenitoras hematopoéticas. As doses são expressas por quilograma de peso corporal, em milhões de unidades (MU) e microgramas (µg). O nome e o número do lote do produto administrado são registados.

Quimioterapia citotóxica estabelecida

• Dose: 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia). A primeira dose é administrada pelo menos 24 horas após a quimioterapia citotóxica. Nos ensaios aleatorizados utilizou-se uma dose subcutânea de 230 µg/m²/dia (4,0 a 8,4 µg/kg/dia).
• Duração: diariamente até o nadir esperado dos neutrófilos ter passado e a contagem ter regressado ao intervalo normal. Após quimioterapia de tumores sólidos, linfomas e leucemia linfoide, prevê-se que tal demore até 14 dias; após a indução e a consolidação da leucemia mieloide aguda pode demorar substancialmente mais (até 38 dias), consoante a quimioterapia.
• Não interromper precocemente: a contagem de neutrófilos aumenta tipicamente de forma transitória 1–2 dias após o início, mas o tratamento não deve ser interrompido antes de o nadir esperado ter passado e a contagem se ter recuperado. A interrupção prematura não é recomendada.
• Via: uma injeção subcutânea diária, preferida na maioria dos casos, ou uma perfusão intravenosa diária durante 30 minutos diluída em solução de glicose a 5 %. Um estudo de dose única sugeriu que a administração intravenosa pode encurtar a duração do efeito; a relevância para a administração repetida não é clara.

Terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea

• Dose inicial: 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia), com a primeira dose pelo menos 24 horas após a quimioterapia e pelo menos 24 horas após a perfusão de medula óssea.
• Titulação após o nadir: quando a CAN se mantém acima de 1,0 × 10⁹/l durante 3 dias consecutivos, reduz-se para 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia); se depois se mantiver acima de 1,0 × 10⁹/l durante mais 3 dias, interrompe-se. Se a CAN descer abaixo de 1,0 × 10⁹/l durante o tratamento, a dose é novamente aumentada seguindo os mesmos passos.
• Via: uma perfusão intravenosa de 30 minutos ou de 24 horas, ou uma perfusão subcutânea contínua de 24 horas, diluída em 20 ml de solução de glicose a 5 %.

Mobilização de células progenitoras do sangue periférico

• Transplante autólogo, filgrastim isolado: 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) durante 5–7 dias consecutivos. Uma ou duas leucaféreses nos dias 5 e 6 são frequentemente suficientes; podem ser necessárias mais. A administração prossegue até à última leucaférese. É administrado como perfusão subcutânea contínua de 24 horas (diluído em 20 ml de solução de glicose a 5 %) ou como injeção subcutânea.
• Transplante autólogo, após quimioterapia mielossupressora: 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia) por injeção subcutânea desde o primeiro dia após a quimioterapia até o nadir esperado ter passado e a contagem ter regressado ao intervalo normal. A leucaférese é programada para o momento em que a CAN sobe de menos de 0,5 × 10⁹/l para mais de 5,0 × 10⁹/l; uma leucaférese é muitas vezes suficiente após quimioterapia limitada e, nos restantes casos, recomendam-se mais.
• Dadores saudáveis antes do transplante alogénico: 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) por injeção subcutânea durante 4–5 dias consecutivos. A leucaférese começa no dia 5 e continua até ao dia 6, se necessário, para colher 4 × 10⁶ células CD34+/kg do peso corporal do recetor.

Neutropenia crónica grave

• Dose inicial: neutropenia congénita 1,2 MU/kg/dia (12 µg/kg/dia); neutropenia idiopática ou cíclica 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia), em dose única ou em doses fracionadas, por injeção subcutânea diária.
• Ajuste: diariamente até a contagem de neutrófilos ter atingido e poder ser mantida acima de 1,5 × 10⁹/l, estabelecendo-se depois a dose eficaz mínima para a manter. Após 1–2 semanas, a dose pode ser duplicada ou reduzida a metade consoante a resposta, e depois ajustada a cada 1–2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos entre 1,5 e 10 × 10⁹/l. Em caso de infeção grave, pode considerar-se um aumento mais rápido. É necessária administração diária a longo prazo.
• Doses mais elevadas: 97 % dos respondedores tiveram uma resposta completa com 24 µg/kg/dia ou menos; a segurança a longo prazo acima de 24 µg/kg/dia não foi estabelecida.

Infeção por VIH

• Reversão da neutropenia: dose inicial de 0,1 MU/kg/dia (1 µg/kg/dia), titulada até um máximo de 0,4 MU/kg/dia (4 µg/kg/dia) até se atingir e manter uma contagem normal de neutrófilos (CAN acima de 2,0 × 10⁹/l). Mais de 90 % dos doentes responderam, com reversão numa mediana de 2 dias; menos de 10 % necessitaram de até 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia).
• Manutenção: depois de revertida a neutropenia, estabelece-se a dose eficaz mínima, começando com administração em dias alternados de 30 MU/dia (300 µg/dia) e ajustando para manter a CAN acima de 2,0 × 10⁹/l. Nos estudos, foram necessários 30 MU/dia em 1–7 dias por semana (mediana de 3 dias). Pode ser necessária administração a longo prazo. Administrado por injeção subcutânea.

Populações especiais

• Idosos: poucos doentes idosos participaram nos ensaios clínicos e não foram realizados estudos especiais, pelo que não se pode fazer uma recomendação posológica específica.
• Insuficiência renal ou hepática: sem ajuste da dose, uma vez que o perfil farmacocinético e farmacodinâmico é semelhante ao dos indivíduos normais.
• Crianças: a posologia em crianças que recebem quimioterapia mielossupressora é a mesma que nos adultos. Na neutropenia crónica grave, 65 % dos doentes dos ensaios tinham menos de 18 anos, a eficácia foi clara e o perfil de segurança não foi diferente.
• Seringa pré-cheia: as seringas com protetor de agulha de tipo mola, como em pelo menos um dos produtos revistos, não foram concebidas para medir volumes inferiores a 0,3 ml, pelo que não se devem administrar com elas doses inferiores a 0,3 ml. A solução pode ser diluída, se necessário, conforme indicado no RCM do produto utilizado.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos fatores estimuladores de colónias de granulócitos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Hipersensibilidade

Pode ocorrer hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, no primeiro tratamento ou num tratamento posterior. O filgrastim é interrompido definitivamente nos doentes com hipersensibilidade clinicamente significativa e não é administrado a doentes com antecedentes de hipersensibilidade ao filgrastim ou ao pegfilgrastim.

Reações pulmonares

Foram notificadas doença pulmonar intersticial e outras reações pulmonares após G-CSF. Os doentes com antecedentes recentes de infiltrados pulmonares ou pneumonia podem ter maior risco. Tosse, febre e dispneia associadas a infiltrados radiológicos e agravamento da função pulmonar podem ser sinais precoces de síndrome de dificuldade respiratória aguda; o filgrastim deve então ser interrompido e deve ser administrado o tratamento adequado.

Glomerulonefrite

Foi notificada glomerulonefrite com filgrastim e pegfilgrastim. Geralmente resolveu-se após redução da dose ou suspensão, e recomenda-se a monitorização através de análise da urina.

Síndrome de fuga capilar

O síndrome de fuga capilar, caracterizado por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração, pode pôr a vida em risco se o tratamento for adiado. Os doentes que desenvolvam sintomas necessitam de vigilância apertada e de tratamento sintomático padrão, que pode incluir cuidados intensivos.

Baço

Foram notificadas esplenomegalia, geralmente sem sintomas, e rutura do baço, algumas fatais, em doentes e em dadores saudáveis. O tamanho do baço deve ser monitorizado (por exemplo, por exame físico ou ecografia), e deve considerar-se a rutura do baço em qualquer pessoa com dor na parte superior esquerda do abdómen ou na ponta do ombro. Na neutropenia crónica grave, as reduções da dose abrandaram ou interromperam o aumento do baço, e 3 % dos doentes necessitaram de esplenectomia.

Contagens de glóbulos brancos e plaquetas

• Leucocitose: foram observadas contagens de glóbulos brancos de 100 × 10⁹/l ou mais em menos de 5 % dos doentes com cancro que receberam mais de 0,3 MU/kg/dia, sem dano diretamente atribuível. As contagens são verificadas a intervalos regulares; o filgrastim é interrompido imediatamente se os leucócitos excederem 50 × 10⁹/l após o nadir esperado, e interrompido ou reduzido durante a mobilização de CPSP se excederem 70 × 10⁹/l.
• Trombocitopenia: as contagens de plaquetas são monitorizadas de perto, sobretudo nas primeiras semanas. Na neutropenia crónica grave, considera-se a interrupção temporária ou uma redução da dose se as plaquetas descerem abaixo de 100 × 10⁹/l.
• Imunogenicidade: tal como com todas as proteínas terapêuticas, podem formar-se anticorpos. As taxas são geralmente baixas e os anticorpos de ligação não foram até agora associados a atividade neutralizante.

Doenças subjacentes do sangue e dos ossos

• Síndrome mielodisplásico e leucemia mieloide crónica: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas e o filgrastim não está indicado nestas doenças. É necessário um cuidado particular para distinguir a transformação blástica da leucemia mieloide crónica da leucemia mieloide aguda.
• Leucemia mieloide aguda: utilizar com precaução na doença secundária; a segurança e a eficácia na doença de novo em doentes com menos de 55 anos com citogenética favorável não foram estabelecidas.
• Crescimento de células malignas: o G-CSF pode promover o crescimento de células mieloides in vitro, e podem ocorrer efeitos semelhantes in vitro em algumas células não mieloides.
• Traço falciforme ou doença de células falciformes: foram notificadas crises falciformes, algumas fatais, pelo que os médicos devem ser cautelosos.
• Osteoporose: a monitorização da densidade óssea pode estar indicada em doentes com doença óssea osteoporótica subjacente em tratamento contínuo durante mais de 6 meses.

Doentes com cancro que recebem quimioterapia

• O filgrastim não deve ser utilizado para aumentar a dose da quimioterapia citotóxica para além dos regimes estabelecidos. As doses intensificadas podem aumentar a toxicidade, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e cutâneos, sem benefício tumoral demonstrado.
• O filgrastim isolado não previne a trombocitopenia e a anemia causadas pela quimioterapia, e os esquemas com dose completa podem aumentar esse risco. As contagens de plaquetas e o hematócrito são verificados regularmente.
• Num estudo pós-comercialização, o síndrome mielodisplásico e a leucemia mieloide aguda foram associados ao pegfilgrastim mais quimioterapia ou radioterapia em doentes com cancro da mama ou do pulmão. Não se observou uma associação semelhante com o filgrastim, mas estes doentes devem ser vigiados quanto a sinais.
• A resposta dos neutrófilos pode ser mais fraca em doentes com progenitores mieloides substancialmente reduzidos, por exemplo após radioterapia ou quimioterapia extensas ou com infiltração tumoral da medula óssea.
• Foram notificadas ocasionalmente doença veno-oclusiva e perturbações do volume de líquidos após quimioterapia em doses elevadas com transplante. Foi notificada doença do enxerto contra o hospedeiro, com mortes, com G-CSF após transplante alogénico de medula óssea.
• O aumento da atividade da medula óssea pode causar cintigrafias ósseas anormais transitórias, o que deve ser tido em conta na leitura das imagens ósseas.
• Foi notificada aortite após G-CSF em indivíduos saudáveis e em doentes com cancro, com febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e marcadores inflamatórios elevados. Foi diagnosticada sobretudo por TC e geralmente resolveu-se após a suspensão do G-CSF.

Mobilização de células estaminais

• Não existe uma comparação aleatorizada dos dois métodos de mobilização (filgrastim isolado ou com quimioterapia) na mesma população, pelo que a escolha depende dos objetivos globais do tratamento.
• Uma terapêutica mielossupressora anterior muito extensa pode deixar a mobilização abaixo do rendimento mínimo recomendado de 2,0 × 10⁶ células CD34+/kg. O melfalano, a carmustina e a carboplatina administrados durante longos períodos podem reduzir o rendimento, embora possam ser combinados eficazmente com filgrastim. A mobilização é melhor planeada cedo no decurso do tratamento e, se os rendimentos forem inadequados, deve considerar-se um tratamento que não necessite de suporte de células progenitoras.
• Dadores saudáveis: a mobilização não traz ao dador qualquer benefício clínico direto e só deve ser considerada para transplante alogénico de células estaminais, em dadores que cumpram os critérios clínicos e laboratoriais habituais. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em dadores com menos de 16 ou mais de 60 anos. Ocorreu trombocitopenia transitória (plaquetas abaixo de 100 × 10⁹/l) em 35 % dos dadores estudados após filgrastim e leucaférese. Se for necessária mais do que uma leucaférese, os dadores com plaquetas abaixo de 100 × 10⁹/l antes do início necessitam de atenção particular.
• Recetores de CPSP alogénicas: os dados atuais sugerem um risco aumentado de doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crónica em comparação com o transplante de medula óssea.

Neutropenia crónica grave

• O filgrastim não é administrado a doentes com neutropenia congénita grave que desenvolvam leucemia ou apresentem sinais de evolução leucémica.
• Antes do tratamento, um hemograma completo com contagem diferencial e contagem de plaquetas, e uma avaliação da morfologia da medula óssea e do cariótipo, ajudam a distinguir a neutropenia crónica grave da anemia aplásica, da mielodisplasia e da leucemia mieloide. Excluem-se as causas de neutropenia transitória, como as infeções virais.
• O síndrome mielodisplásico ou a leucemia ocorreram em cerca de 3 % dos doentes dos ensaios, apenas na neutropenia congénita, e a sua relação com o filgrastim é incerta. Cerca de 12 % dos doentes com citogenética normal no início apresentaram posteriormente anomalias, incluindo monossomia 7. A morfologia da medula óssea e a citogenética são examinadas aproximadamente a cada 12 meses.
• Podem ocorrer anemia e aumentos transitórios dos progenitores mieloides, o que exige uma monitorização apertada das contagens celulares. A hematúria foi frequente e a proteinúria ocorreu em alguns doentes, pelo que a análise da urina é efetuada regularmente.
• A segurança e a eficácia em recém-nascidos e na neutropenia autoimune não foram estabelecidas.

Infeção por VIH

• A CAN é monitorizada de perto: diariamente nos primeiros 2–3 dias, pelo menos duas vezes por semana nas primeiras 2 semanas e depois semanalmente ou semana sim, semana não, durante a manutenção. Com a administração intermitente de 30 MU/dia, a CAN pode flutuar muito, pelo que o sangue é colhido imediatamente antes de uma dose programada para determinar o valor mínimo.
• O filgrastim isolado não previne a trombocitopenia e a anemia causadas pelo tratamento mielossupressor, pelo que as contagens sanguíneas são monitorizadas regularmente.
• A neutropenia pode dever-se a infeções que infiltram a medula óssea, como o complexo Mycobacterium avium, ou a doenças malignas como o linfoma; a doença subjacente também deve ser tratada. O efeito do filgrastim nestes casos não está bem estabelecido.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados ou são limitados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, com perda embrionária em coelhos a múltiplos elevados da exposição clínica na presença de toxicidade materna, e foi descrita na literatura a passagem transplacentária em mulheres grávidas. O filgrastim não é recomendado durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o filgrastim ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para os recém-nascidos e lactentes. Tem de ser tomada uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper ou abster-se da terapêutica com filgrastim, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
• Fertilidade: o filgrastim não afetou o desempenho reprodutivo nem a fertilidade de ratos machos ou fêmeas.

Sorbitol e sódio

As seringas contêm sorbitol (E420), 50 mg por ml. Os doentes com intolerância hereditária à frutose não devem receber o medicamento, a menos que seja estritamente necessário. Os bebés e as crianças pequenas com menos de 2 anos podem ainda não ter sido diagnosticados com esta intolerância, e os medicamentos intravenosos que contêm sorbitol ou frutose podem pôr a sua vida em risco, pelo que não os devem receber, a menos que exista uma necessidade clínica premente e não haja alternativa. Antes da utilização é recolhida uma história detalhada dos sintomas de intolerância à frutose. O medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio. Os excipientes diferem ligeiramente entre marcas, pelo que se aplica o RCM do produto utilizado.

Efeitos sobre a condução

O filgrastim pode ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas após a administração.

Conservar as seringas pré-cheias no frigorífico a 2–8 °C, na embalagem exterior para as proteger da luz, e manter a cadeia de frio durante o transporte e a entrega. O Zefylti não deve ser congelado, ao passo que, no caso do Tevagrastim, a exposição acidental a temperaturas de congelação não afeta a estabilidade.

Para utilização em ambulatório, é permitido, dentro do prazo de validade, um único período fora do frigorífico à temperatura ambiente (não superior a 25 °C). A duração depende do produto: 72 horas para o Zefylti (a seringa é depois eliminada e não é colocada de novo no frigorífico), até 4 dias para o Tevagrastim (pode voltar ao frigorífico se não for utilizada, mas as seringas mantidas acima de 8 °C durante mais de 4 dias são eliminadas) e 8 dias para outro biossimilar (depois eliminada). Consultar o RCM do produto em utilização.

Após diluição para perfusão, foi demonstrada a estabilidade química e física durante 24 horas a 2–8 °C. Por razões microbiológicas, deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, o utilizador é responsável pelos tempos de conservação, que normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

3 anos para o Zefylti e para o outro biossimilar cuja informação do produto foi revista; 30 meses para o Tevagrastim. Outras marcas podem diferir, e aplica-se o prazo de validade indicado na embalagem. Após diluição para perfusão: 24 horas a 2–8 °C, como acima.

Apenas mediante receita médica (Rx). O RCM de referência classifica o filgrastim como sujeito a receita médica restrita, e a terapêutica é administrada em colaboração com um centro de oncologia com experiência no tratamento com G-CSF e em hematologia. As seringas pré-cheias são fornecidas mediante receita ao hospital, à clínica ou ao centro de oncologia que as administra ou, quando a equipa assistente organiza a injeção em casa, ao doente, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.