Filgrastim

Filgrastim is een recombinante humane granulocytenkoloniestimulerende factor (r-metHuG-CSF), geproduceerd in Escherichia coli. Natuurlijke G-CSF is het glycoproteïne dat de aanmaak en afgifte van functionele neutrofielen uit het beenmerg regelt, en filgrastim bootst deze werking korte tijd na elke dosis na. De filgrastimproducten die door het Europees Geneesmiddelenbureau centraal zijn toegelaten, zijn biosimilaire geneesmiddelen; het originele product, Neupogen, is nationaal toegelaten.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding: filgrastim bindt aan specifieke G-CSF-receptoren op hematopoëtische cellen en stimuleert de proliferatie, differentiatie en rijping van voorlopers van neutrofielen. Het helpt ook neutrofielen uit het beenmerg in het bloed vrij te maken.
• Neutrofielenrespons: het aantal circulerende neutrofielen stijgt binnen 24 uur duidelijk, met een geringe stijging van de monocyten, en de toename is bij de aanbevolen doses dosisafhankelijk. De gevormde neutrofielen vertonen een normale of verhoogde chemotactische en fagocytaire functie. Bij sommige patiënten met ernstige chronische neutropenie stijgen ook de eosinofielen en basofielen licht.
• Na de laatste dosis: het aantal circulerende neutrofielen daalt binnen 1–2 dagen met 50% en keert binnen 1–7 dagen terug naar normale waarden.
• Effect tijdens chemotherapie: filgrastim verlaagt de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie aanzienlijk. Na inductiechemotherapie voor acute myeloïde leukemie, of myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie, verkort het de febriele neutropenie, het antibioticagebruik en de ziekenhuisopname. In geen van beide situaties verminderde het de incidentie van koorts of gedocumenteerde infecties, noch de duur van de koorts na myeloablatieve therapie en transplantatie.
• Stamcelmobilisatie: alleen of na chemotherapie brengt filgrastim hematopoëtische voorlopercellen in het perifere bloed, waar ze kunnen worden afgenomen. Ontvangers van op deze manier gemobiliseerde allogene cellen herstelden hun aantal bloedplaatjes zonder ondersteuning eerder dan ontvangers van allogeen beenmerg.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een eenmalige subcutane dosis van 0,5 MU/kg (5 µg/kg) wordt de maximale serumconcentratie na ongeveer 4,5 uur bereikt (gemiddeld 4,5 ± 0,9 uur). De absolute biologische beschikbaarheid na subcutane injectie bedraagt ongeveer 60–70%.
• Distributie: het distributievolume in het bloed bedraagt ongeveer 150 ml/kg. Na subcutane injectie van de aanbevolen doses blijven de serumconcentraties 8–16 uur boven 10 ng/ml. De serumconcentratie stijgt lineair met de dosis, of die nu intraveneus of subcutaan wordt gegeven. De informatie over eiwitbinding in plasma is beperkt.
• Metabolisme: net als andere G-CSF’s wordt filgrastim voornamelijk geklaard door neutrofielen, die het via G-CSF-receptoren opnemen en afbreken. Neutrofielenelastase breekt het ook buiten de cellen af.
• Eliminatie: na eenmalige subcutane doses varieerde de mediane serumhalfwaardetijd van 2,7 uur (1,0 MU/kg) tot 5,7 uur (0,25 MU/kg) en nam toe tot ongeveer 8,5–14 uur na 7 dagen toediening. De klaring na intraveneuze toediening bedraagt ongeveer 0,5–0,7 ml/min/kg. Continue infusie gedurende maximaal 28 dagen bij patiënten die herstelden van autologe beenmergtransplantatie liet geen accumulatie zien en vergelijkbare halfwaardetijden.
• Speciale patiëntengroepen: bij ernstige nier- of leverfunctiestoornis is het farmacokinetische en farmacodynamische profiel vergelijkbaar met dat van normale personen, zodat geen dosisaanpassing nodig is. Er zijn geen speciale studies bij ouderen uitgevoerd. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen die chemotherapie krijgen zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen; 65% van de patiënten in het programma voor ernstige chronische neutropenie was jonger dan 18 jaar.
• Vergelijking van biosimilars: crossoverstudies bij 204 gezonde vrijwilligers toonden aan dat het farmacokinetische profiel van de onderzochte biosimilar vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.

De filgrastim-biosimilars waarvan de SmPC’s zijn beoordeeld, hebben dezelfde vijf indicaties.

• Door chemotherapie veroorzaakte neutropenie: verkorting van de duur van de neutropenie en vermindering van de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gebruikelijke cytotoxische chemotherapie voor een maligniteit (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen). De veiligheid en werkzaamheid zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.
• Myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie: verkorting van de duur van de neutropenie bij patiënten bij wie een verhoogd risico op langdurige ernstige neutropenie wordt aangenomen.
• Mobilisatie van perifere bloedprogenitorcellen (PBPC).
• Ernstige chronische neutropenie (SCN): bij kinderen of volwassenen met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie, een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van 0,5 × 10⁹/l of lager en een voorgeschiedenis van ernstige of recidiverende infecties, langdurige toediening om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van infectiegerelateerde voorvallen te verminderen.
• Gevorderde hiv-infectie: behandeling van persisterende neutropenie (ANC 1,0 × 10⁹/l of lager) om het risico op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen niet geschikt zijn.

• Overgevoeligheid voor filgrastim of voor een van de hulpstoffen.

De ernstigste reacties zijn anafylaxie, ernstige longreacties (waaronder interstitiële pneumonie en acuut ademnoodsyndroom), capillair lekkagesyndroom, ernstige splenomegalie of miltruptuur, transformatie naar myelodysplastisch syndroom of leukemie bij patiënten met ernstige chronische neutropenie, graft-versus-hostziekte na allogene beenmerg- of perifere bloedprogenitorceltransplantatie, en sikkelcelcrisis bij sikkelcelziekte. De meest gemelde reacties zijn koorts, pijn van het skeletspierstelsel (botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in een extremiteit, musculoskeletale pijn op de borst, nekpijn), anemie, braken en misselijkheid. In kankerstudies was pijn van het skeletspierstelsel mild of matig bij 10% van de patiënten en ernstig bij 3%.

Zeer vaak (≥1/10): trombocytopenie, anemie, hoofdpijn, diarree, braken, misselijkheid, alopecia, pijn van het skeletspierstelsel, vermoeidheid, slijmvliesontsteking, koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, bronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, urineweginfectie, splenomegalie, verlaagd hemoglobine, verminderde eetlust, verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed, slapeloosheid, duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, hypertensie, hypotensie, hemoptoë, dyspneu, hoesten, orofaryngeale pijn, epistaxis, pijn in de mond, constipatie, hepatomegalie, verhoogd alkalische fosfatase, huiduitslag, erytheem, spierspasmen, dysurie, hematurie, pijn op de borst, pijn, asthenie, malaise, perifeer oedeem, transfusiereactie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): leukocytose, overgevoeligheid, geneesmiddelovergevoeligheid, graft-versus-hostziekte, hyperurikemie, verhoogd urinezuur in het bloed, veno-occlusieve ziekte, acuut ademnoodsyndroom, ademhalingsfalen, longoedeem, longbloeding, interstitiële longziekte, longinfiltratie, hypoxie, verhoogd ASAT, verhoogd gamma-glutamyltransferase, maculopapulaire huiduitslag, osteoporose, proteïnurie, reactie op de injectieplaats.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): miltruptuur, sikkelcelcrisis bij sikkelcelanemie, extramedullaire hematopoëse, anafylactische reactie, verlaagde bloedglucose, pseudojicht (chondrocalcinose pyrofosfaat), stoornissen van het vochtvolume, capillair lekkagesyndroom, aortitis, cutane vasculitis, syndroom van Sweet (acute febriele neutrofiele dermatose), verminderde botdichtheid, verergering van reumatoïde artritis, glomerulonefritis, afwijkende urinebevindingen.

• Cytotoxische chemotherapie: de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim, toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve chemotherapie, zijn niet met zekerheid vastgesteld. Omdat snel delende myeloïde cellen gevoelig zijn voor chemotherapie, wordt filgrastim niet aanbevolen vanaf 24 uur voor tot 24 uur na een dosis chemotherapie.
• 5-fluorouracil: voorlopige gegevens van een klein aantal patiënten dat filgrastim samen met 5-fluorouracil kreeg, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie groter kan zijn.
• Andere hematopoëtische groeifactoren en cytokinen: mogelijke interacties zijn nog niet onderzocht in klinische studies.
• Lithium: lithium bevordert de afgifte van neutrofielen en versterkt waarschijnlijk het effect van filgrastim. De interactie is niet formeel onderzocht, maar er is geen bewijs dat deze schadelijk is.

Filgrastim mag alleen worden gegeven in samenwerking met een oncologisch centrum met ervaring in de behandeling met G-CSF en in de hematologie, dat beschikt over de nodige diagnostische voorzieningen. Mobilisatie- en afereseprocedures worden uitgevoerd met een oncologisch-hematologisch centrum met voldoende ervaring dat de hematopoëtische voorlopercellen correct kan bewaken. Doses worden gegeven per kilogram lichaamsgewicht, in miljoen eenheden (MU) en microgram (µg). De naam en het batchnummer van het toegediende product worden vastgelegd.

Gebruikelijke cytotoxische chemotherapie

• Dosis: 0,5 MU/kg/dag (5 µg/kg/dag). De eerste dosis wordt ten minste 24 uur na de cytotoxische chemotherapie gegeven. In gerandomiseerde studies werd een subcutane dosis van 230 µg/m²/dag (4,0 tot 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.
• Duur: dagelijks totdat de verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal weer in het normale bereik ligt. Na chemotherapie voor solide tumoren, lymfomen en lymfatische leukemie wordt verwacht dat dit tot 14 dagen duurt; na inductie en consolidatie voor acute myeloïde leukemie kan het aanzienlijk langer duren (tot 38 dagen), afhankelijk van de chemotherapie.
• Niet voortijdig stoppen: het aantal neutrofielen stijgt doorgaans tijdelijk 1–2 dagen na de start, maar de behandeling mag niet worden gestopt voordat de verwachte nadir is gepasseerd en het aantal is hersteld. Voortijdig stoppen wordt niet aanbevolen.
• Toedieningsweg: een dagelijkse subcutane injectie, in de meeste gevallen de voorkeur, of een dagelijkse intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, verdund in 5% glucoseoplossing. Een eenmalige-dosisstudie wees erop dat intraveneuze toediening de werkingsduur kan verkorten; de relevantie voor herhaalde toediening is onduidelijk.

Myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie

• Startdosis: 1,0 MU/kg/dag (10 µg/kg/dag), de eerste dosis ten minste 24 uur na de chemotherapie en ten minste 24 uur na de beenmerginfusie.
• Titratie na de nadir: wanneer de ANC gedurende 3 opeenvolgende dagen boven 1,0 × 10⁹/l blijft, wordt de dosis verlaagd naar 0,5 MU/kg/dag (5 µg/kg/dag); als de ANC daarna nog eens 3 dagen boven 1,0 × 10⁹/l blijft, wordt gestopt. Als de ANC tijdens de behandeling onder 1,0 × 10⁹/l daalt, wordt de dosis volgens dezelfde stappen weer verhoogd.
• Toedieningsweg: een intraveneuze infusie van 30 minuten of 24 uur, of een continue subcutane infusie van 24 uur, verdund in 20 ml 5% glucoseoplossing.

Mobilisatie van perifere bloedprogenitorcellen

• Autologe transplantatie, filgrastim alleen: 1,0 MU/kg/dag (10 µg/kg/dag) gedurende 5–7 opeenvolgende dagen. Een of twee leukaferesen op dag 5 en 6 zijn vaak voldoende; er kunnen er meer nodig zijn. De dosering wordt voortgezet tot de laatste leukaferese. Het wordt gegeven als continue subcutane infusie van 24 uur (verdund in 20 ml 5% glucoseoplossing) of als subcutane injectie.
• Autologe transplantatie, na myelosuppressieve chemotherapie: 0,5 MU/kg/dag (5 µg/kg/dag) per subcutane injectie vanaf de eerste dag na de chemotherapie tot de verwachte nadir is gepasseerd en het aantal weer in het normale bereik ligt. De leukaferese wordt gepland op het moment dat de ANC stijgt van onder 0,5 × 10⁹/l tot boven 5,0 × 10⁹/l; na beperkte chemotherapie is één leukaferese vaak voldoende, anders worden er meer aanbevolen.
• Gezonde donoren vóór allogene transplantatie: 1,0 MU/kg/dag (10 µg/kg/dag) per subcutane injectie gedurende 4–5 opeenvolgende dagen. De leukaferese begint op dag 5 en wordt zo nodig voortgezet tot dag 6 om 4 × 10⁶ CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verzamelen.

Ernstige chronische neutropenie

• Startdosis: congenitale neutropenie 1,2 MU/kg/dag (12 µg/kg/dag); idiopathische of cyclische neutropenie 0,5 MU/kg/dag (5 µg/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses, door dagelijkse subcutane injectie.
• Aanpassing: dagelijks totdat het aantal neutrofielen boven 1,5 × 10⁹/l is gekomen en daar kan worden gehouden, waarna de minimale effectieve dosis om dit te handhaven wordt vastgesteld. Na 1–2 weken kan de dosis worden verdubbeld of gehalveerd, afhankelijk van de respons, en daarna elke 1–2 weken worden aangepast om het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 en 10 × 10⁹/l te houden. Bij ernstige infectie kan snellere opbouw worden overwogen. Langdurige dagelijkse toediening is nodig.
• Hogere doses: 97% van de responders had een volledige respons bij 24 µg/kg/dag of minder; de veiligheid op lange termijn boven 24 µg/kg/dag is niet vastgesteld.

Hiv-infectie

• Opheffen van de neutropenie: startdosis 0,1 MU/kg/dag (1 µg/kg/dag), opgetitreerd tot maximaal 0,4 MU/kg/dag (4 µg/kg/dag) totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en gehandhaafd (ANC boven 2,0 × 10⁹/l). Meer dan 90% van de patiënten reageerde, met opheffing van de neutropenie na mediaan 2 dagen; minder dan 10% had tot 1,0 MU/kg/dag (10 µg/kg/dag) nodig.
• Onderhoud: zodra de neutropenie is opgeheven, wordt de minimale effectieve dosis vastgesteld, te beginnen met toediening om de dag van 30 MU/dag (300 µg/dag) en aanpassing om de ANC boven 2,0 × 10⁹/l te houden. In studies was 30 MU/dag nodig op 1–7 dagen per week (mediaan 3 dagen). Langdurige toediening kan nodig zijn. Gegeven per subcutane injectie.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: er waren weinig oudere patiënten in klinische studies en er zijn geen speciale studies uitgevoerd, dus er kan geen specifieke doseringsaanbeveling worden gedaan.
• Nier- of leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing, omdat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel vergelijkbaar is met dat van normale personen.
• Kinderen: de dosering bij kinderen die myelosuppressieve chemotherapie krijgen is dezelfde als bij volwassenen. Bij ernstige chronische neutropenie was 65% van de studiepatiënten jonger dan 18 jaar, was de werkzaamheid duidelijk en verschilde het veiligheidsprofiel niet.
• Voorgevulde spuit: spuiten met een veernaaldbeschermer, zoals bij ten minste één van de beoordeelde producten, zijn niet bedoeld om volumes onder 0,3 ml te meten, dus doses onder 0,3 ml mogen er niet mee worden gegeven. De oplossing kan zo nodig worden verdund, zoals beschreven in de SmPC van het gebruikte product.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van granulocytenkoloniestimulerende factoren te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheid, waaronder anafylactische reacties, kan optreden bij de eerste of een latere behandeling. Filgrastim wordt definitief stopgezet bij patiënten met klinisch significante overgevoeligheid en wordt niet gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor filgrastim of pegfilgrastim.

Longreacties

Na G-CSF zijn interstitiële longziekte en andere pulmonale reacties gemeld. Patiënten met een recente voorgeschiedenis van longinfiltraten of pneumonie hebben mogelijk een hoger risico. Hoesten, koorts en dyspneu samen met radiologische infiltraten en verslechterende longfunctie kunnen vroege tekenen zijn van acuut ademnoodsyndroom; filgrastim moet dan worden gestopt en er moet passende behandeling worden gegeven.

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis is gemeld bij filgrastim en pegfilgrastim. Het verdween over het algemeen na dosisverlaging of stopzetting, en controle door middel van urineonderzoek wordt aanbevolen.

Capillair lekkagesyndroom

Capillair lekkagesyndroom, gekenmerkt door hypotensie, hypoalbuminemie, oedeem en hemoconcentratie, kan levensbedreigend zijn als de behandeling wordt uitgesteld. Patiënten die symptomen ontwikkelen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd en standaard symptomatische behandeling krijgen, waaronder zo nodig intensieve zorg.

Milt

Splenomegalie, meestal zonder symptomen, en miltruptuur, sommige met dodelijke afloop, zijn gemeld bij patiënten en bij gezonde donoren. De miltgrootte moet worden gecontroleerd (bijvoorbeeld door onderzoek of echografie), en miltruptuur moet worden overwogen bij iedereen met pijn linksboven in de buik of in de schouderpunt. Bij ernstige chronische neutropenie vertraagden of stopten dosisverlagingen de miltvergroting, en 3% van de patiënten had een splenectomie nodig.

Aantallen witte bloedcellen en bloedplaatjes

• Leukocytose: aantallen witte bloedcellen van 100 × 10⁹/l of meer werden gezien bij minder dan 5% van de kankerpatiënten die meer dan 0,3 MU/kg/dag kregen, zonder direct toe te schrijven schade. De aantallen worden met regelmatige tussenpozen gecontroleerd; filgrastim wordt onmiddellijk gestopt als de leukocyten na de verwachte nadir hoger worden dan 50 × 10⁹/l, en tijdens PBPC-mobilisatie gestopt of verlaagd als ze hoger worden dan 70 × 10⁹/l.
• Trombocytopenie: de aantallen bloedplaatjes worden nauwlettend gecontroleerd, vooral in de eerste weken. Bij ernstige chronische neutropenie wordt tijdelijke onderbreking of dosisverlaging overwogen als de bloedplaatjes onder 100 × 10⁹/l dalen.
• Immunogeniciteit: zoals bij alle therapeutische eiwitten kunnen antilichamen worden gevormd. De percentages zijn over het algemeen laag en bindende antilichamen zijn tot nu toe niet in verband gebracht met neutraliserende activiteit.

Onderliggende bloed- en botaandoeningen

• Myelodysplastisch syndroom en chronische myeloïde leukemie: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld en filgrastim is hiervoor niet geïndiceerd. Bijzondere zorg is nodig om blastentransformatie van chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
• Acute myeloïde leukemie: voorzichtig gebruiken bij secundaire ziekte; de veiligheid en werkzaamheid bij de novo ziekte bij patiënten jonger dan 55 jaar met gunstige cytogenetica zijn niet vastgesteld.
• Groei van maligne cellen: G-CSF kan de groei van myeloïde cellen in vitro bevorderen, en soortgelijke effecten kunnen in vitro optreden op sommige niet-myeloïde cellen.
• Sikkelcelkenmerk of sikkelcelziekte: sikkelcelcrises, sommige met dodelijke afloop, zijn gemeld, dus artsen moeten voorzichtig zijn.
• Osteoporose: controle van de botdichtheid kan zijn aangewezen bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekte die langer dan 6 maanden continu worden behandeld.

Kankerpatiënten die chemotherapie krijgen

• Filgrastim mag niet worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te verhogen boven de gebruikelijke schema’s. Geïntensiveerde doses kunnen de toxiciteit verhogen, waaronder cardiale, pulmonale, neurologische en huideffecten, zonder aangetoond voordeel voor de tumor.
• Filgrastim alleen voorkomt geen door chemotherapie veroorzaakte trombocytopenie en anemie, en schema’s met volledige dosis kunnen dat risico verhogen. Het aantal bloedplaatjes en het hematocriet worden regelmatig gecontroleerd.
• In een postmarketingstudie werden myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie in verband gebracht met pegfilgrastim plus chemotherapie of radiotherapie bij patiënten met borst- of longkanker. Een vergelijkbaar verband werd niet gezien met filgrastim, maar deze patiënten moeten worden gevolgd op tekenen.
• De neutrofielenrespons kan zwakker zijn bij patiënten met aanzienlijk verminderde myeloïde voorlopers, bijvoorbeeld na uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of bij beenmerginfiltratie door tumor.
• Veno-occlusieve ziekte en stoornissen van het vochtvolume zijn af en toe gemeld na hooggedoseerde chemotherapie met transplantatie. Graft-versus-hostziekte, met sterfgevallen, is gemeld bij G-CSF na allogene beenmergtransplantatie.
• Verhoogde beenmergactiviteit kan tijdelijk afwijkende botscans veroorzaken, waarmee rekening moet worden gehouden bij het beoordelen van botbeelden.
• Aortitis is gemeld na G-CSF bij gezonde personen en kankerpatiënten, met koorts, buikpijn, malaise, rugpijn en verhoogde ontstekingsmarkers. Het werd meestal gediagnosticeerd met een CT-scan en verdween over het algemeen na het stopzetten van G-CSF.

Stamcelmobilisatie

• Er bestaat geen gerandomiseerde vergelijking van de twee mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of met chemotherapie) in dezelfde populatie, dus de keuze hangt af van de algemene behandeldoelen.
• Zeer uitgebreide eerdere myelosuppressieve therapie kan ertoe leiden dat de mobilisatie onder de aanbevolen minimale opbrengst van 2,0 × 10⁶ CD34+-cellen/kg blijft. Melfalan, carmustine en carboplatine, gedurende lange tijd gegeven, kunnen de opbrengst verlagen, hoewel ze effectief met filgrastim kunnen worden gecombineerd. Mobilisatie kan het best vroeg in het behandelverloop worden gepland, en als de opbrengsten onvoldoende zijn, moet een behandeling worden overwogen waarvoor geen progenitorcelondersteuning nodig is.
• Gezonde donoren: mobilisatie levert de donor geen direct klinisch voordeel op en mag alleen worden overwogen voor allogene stamceltransplantatie, bij donoren die voldoen aan de gebruikelijke klinische en laboratoriumcriteria. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet beoordeeld bij donoren jonger dan 16 of ouder dan 60 jaar. Tijdelijke trombocytopenie (bloedplaatjes onder 100 × 10⁹/l) trad op bij 35% van de onderzochte donoren na filgrastim en leukaferese. Als meer dan één leukaferese nodig is, hebben donoren met bloedplaatjes onder 100 × 10⁹/l vooraf bijzondere aandacht nodig.
• Ontvangers van allogene PBPC: de huidige gegevens wijzen op een verhoogd risico op acute en chronische graft-versus-hostziekte in vergelijking met beenmergtransplantatie.

Ernstige chronische neutropenie

• Filgrastim wordt niet gegeven aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie die leukemie ontwikkelen of tekenen van leukemische evolutie vertonen.
• Voor de behandeling helpen een volledig bloedbeeld met differentiatie en trombocytenaantal, en een beoordeling van de beenmergmorfologie en het karyotype, om ernstige chronische neutropenie te onderscheiden van aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie. Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, worden uitgesloten.
• Myelodysplastisch syndroom of leukemie trad op bij ongeveer 3% van de studiepatiënten, alleen bij congenitale neutropenie, en het verband met filgrastim is onzeker. Bij ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetica bij aanvang werden later afwijkingen gevonden, waaronder monosomie 7. De beenmergmorfologie en cytogenetica worden ongeveer elke 12 maanden onderzocht.
• Anemie en tijdelijke stijgingen van myeloïde voorlopers kunnen optreden en vereisen nauwlettende controle van de celaantallen. Hematurie kwam vaak voor en proteïnurie trad op bij enkele patiënten, dus urineonderzoek wordt regelmatig uitgevoerd.
• De veiligheid en werkzaamheid bij pasgeborenen en bij auto-immuunneutropenie zijn niet vastgesteld.

Hiv-infectie

• De ANC wordt nauwlettend gecontroleerd: dagelijks gedurende de eerste 2–3 dagen, ten minste tweemaal per week gedurende de eerste 2 weken en daarna wekelijks of om de week tijdens het onderhoud. Bij intermitterende toediening van 30 MU/dag kan de ANC sterk schommelen, dus het bloed wordt vlak vóór een geplande dosis afgenomen om de dalwaarde te bepalen.
• Filgrastim alleen voorkomt geen trombocytopenie en anemie veroorzaakt door myelosuppressieve behandeling, dus de bloedwaarden worden regelmatig gecontroleerd.
• Neutropenie kan het gevolg zijn van infecties die het beenmerg infiltreren, zoals Mycobacterium avium-complex, of van maligniteiten zoals lymfoom; ook de onderliggende aandoening moet worden behandeld. Het effect van filgrastim in deze gevallen is niet goed vastgesteld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen of weinig gegevens over zwangere vrouwen. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan, met embryoverlies bij konijnen bij hoge veelvouden van de klinische blootstelling in aanwezigheid van maternale toxiciteit, en in de literatuur is transplacentale passage bij zwangere vrouwen beschreven. Filgrastim wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: het is niet bekend of filgrastim of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt dan wel of de behandeling met filgrastim moet worden gestaakt of achterwege gelaten, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind wordt afgewogen tegen het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
• Vruchtbaarheid: filgrastim had geen invloed op de voortplantingsprestaties of de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten.

Sorbitol en natrium

De spuiten bevatten sorbitol (E420), 50 mg per ml. Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen het geneesmiddel niet krijgen tenzij dit strikt noodzakelijk is. Baby’s en jonge kinderen jonger dan 2 jaar zijn mogelijk nog niet gediagnosticeerd met deze intolerantie, en intraveneuze geneesmiddelen die sorbitol of fructose bevatten kunnen voor hen levensbedreigend zijn, dus zij mogen deze niet krijgen tenzij er een overweldigende klinische noodzaak is en er geen alternatief is. Vóór gebruik wordt een gedetailleerde anamnese van symptomen van fructose-intolerantie afgenomen. Het geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis en is dus in wezen natriumvrij. De hulpstoffen verschillen enigszins tussen merken, dus de SmPC van het gebruikte product is van toepassing.

Effect op de rijvaardigheid

Filgrastim kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Na toediening kan duizeligheid optreden.

Bewaar voorgevulde spuiten in een koelkast bij 2–8 °C, in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht, en houd de koudeketen in stand tijdens transport en levering. Zefylti mag niet worden ingevroren, terwijl voor Tevagrastim onbedoelde blootstelling aan vriestemperaturen de stabiliteit niet beïnvloedt.

Voor ambulant gebruik is binnen de houdbaarheidstermijn eenmalig een periode buiten de koelkast bij kamertemperatuur (niet boven 25 °C) toegestaan. De duur hangt af van het product: 72 uur voor Zefylti (de spuit wordt daarna weggegooid en niet terug in de koelkast gelegd), tot 4 dagen voor Tevagrastim (bij niet-gebruik mag de spuit terug in de koelkast, maar spuiten die langer dan 4 dagen boven 8 °C zijn bewaard, worden weggegooid) en 8 dagen voor een andere biosimilar (daarna weggegooid). Raadpleeg de SmPC van het gebruikte product.

Na verdunning voor infusie is chemische en fysische stabiliteit aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C. Om microbiologische redenen moet het onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden, die normaal niet langer zouden zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden is uitgevoerd.

3 jaar voor Zefylti en voor de andere biosimilar waarvan de productinformatie is beoordeeld; 30 maanden voor Tevagrastim. Andere merken kunnen afwijken, en de uiterste gebruiksdatum op de doos is van toepassing. Na verdunning voor infusie: 24 uur bij 2–8 °C, zoals hierboven.

Alleen op recept (Rx). De SmPC van het referentieproduct classificeert filgrastim als geneesmiddel op beperkt medisch voorschrift, en de behandeling wordt gegeven in samenwerking met een oncologisch centrum met ervaring in de behandeling met G-CSF en in de hematologie. Voorgevulde spuiten worden op recept geleverd aan het ziekenhuis, de kliniek of het oncologisch centrum dat ze toedient of, wanneer het behandelteam de injectie thuis regelt, aan de patiënt, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.