Філграстим

Філграстим — рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (r-metHuG-CSF), що продукується в Escherichia coli. Природний Г-КСФ — глікопротеїн, який регулює утворення та вихід функціонально повноцінних нейтрофілів із кісткового мозку, а філграстим відтворює цю дію протягом короткого часу після кожної дози. Препарати філграстиму, зареєстровані централізовано Європейським агентством з лікарських засобів, є біоподібними лікарськими засобами; оригінатор, Neupogen, зареєстрований на національному рівні.

Механізм дії

• Зв’язування з рецепторами: філграстим зв’язується зі специфічними рецепторами Г-КСФ на кровотворних клітинах і стимулює проліферацію, диференціювання та дозрівання попередників нейтрофілів. Він також сприяє виходу нейтрофілів із кісткового мозку в кров.
• Відповідь нейтрофілів: кількість циркулюючих нейтрофілів помітно зростає протягом 24 годин при невеликому підвищенні кількості моноцитів, і за рекомендованих доз це зростання залежить від дози. Нейтрофіли, що утворюються, мають нормальну або посилену хемотаксичну та фагоцитарну функцію. У деяких пацієнтів із тяжкою хронічною нейтропенією злегка підвищується також кількість еозинофілів і базофілів.
• Після останньої дози: кількість циркулюючих нейтрофілів знижується на 50 % протягом 1–2 днів і повертається до нормальних значень протягом 1–7 днів.
• Дія під час хіміотерапії: філграстим значно знижує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії. Після індукційної хіміотерапії гострого мієлоїдного лейкозу або мієлоаблятивної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку він скорочує фебрильну нейтропенію, застосування антибіотиків і час перебування в стаціонарі. Ні в одній із цих ситуацій він не знижував частоту гарячки чи задокументованих інфекцій, а також тривалість гарячки після мієлоаблятивної терапії та трансплантації.
• Мобілізація стовбурових клітин: окремо або після хіміотерапії філграстим переміщує кровотворні клітини-попередники в периферичну кров, звідки їх можна зібрати. Реципієнти алогенних клітин, мобілізованих у такий спосіб, відновлювали кількість тромбоцитів без підтримки раніше, ніж реципієнти алогенного кісткового мозку.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після одноразової підшкірної дози 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) максимальна концентрація в сироватці досягається приблизно через 4,5 години (у середньому 4,5 ± 0,9 години). Абсолютна біодоступність після підшкірної ін’єкції становить близько 60–70 %.
• Розподіл: об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг. Після підшкірної ін’єкції рекомендованих доз концентрації в сироватці залишаються вищими за 10 нг/мл протягом 8–16 годин. Концентрація в сироватці лінійно зростає з дозою як при внутрішньовенному, так і при підшкірному введенні. Відомості про зв’язування з білками плазми обмежені.
• Метаболізм: як і інші Г-КСФ, філграстим виводиться переважно нейтрофілами, які захоплюють його через рецептори Г-КСФ і розщеплюють. Еластаза нейтрофілів також розщеплює його поза клітинами.
• Виведення: після одноразових підшкірних доз медіанний період напіввиведення із сироватки становив від 2,7 години (1,0 млн ОД/кг) до 5,7 години (0,25 млн ОД/кг) і збільшувався приблизно до 8,5–14 годин після 7 днів введення. Кліренс після внутрішньовенного введення становить близько 0,5–0,7 мл/хв/кг. Безперервна інфузія тривалістю до 28 днів у пацієнтів, які відновлюються після автологічної трансплантації кісткового мозку, не виявила накопичення, а періоди напіввиведення були подібними.
• Особливі групи пацієнтів: при тяжкій нирковій або печінковій недостатності фармакокінетичний і фармакодинамічний профіль подібний до такого в здорових людей, тому корекція дози не потрібна. Спеціальних досліджень у пацієнтів літнього віку не проводили. Безпека й ефективність у дітей, які отримують хіміотерапію, подібні до таких у дорослих; 65 % пацієнтів у програмі з тяжкої хронічної нейтропенії були молодшими за 18 років.
• Порівняння біоаналогів: перехресні дослідження за участю 204 здорових добровольців показали, що фармакокінетичний профіль досліджуваного біоаналога був порівнянний із профілем його референтного препарату при підшкірному та внутрішньовенному введенні.

Біоаналоги філграстиму, SmPC яких було вивчено, мають одні й ті самі п’ять показань.

• Нейтропенія, спричинена хіміотерапією: скорочення тривалості нейтропенії та зниження частоти фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримують загальноприйняту цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісного новоутворення (за винятком хронічного мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичних синдромів). Безпека й ефективність подібні у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.
• Мієлоаблятивна терапія з подальшою трансплантацією кісткового мозку: скорочення тривалості нейтропенії у пацієнтів, у яких вважається підвищеним ризик тривалої тяжкої нейтропенії.
• Мобілізація клітин-попередників периферичної крові.
• Тяжка хронічна нейтропенія: у дітей або дорослих із тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією, абсолютною кількістю нейтрофілів (АКН) 0,5 × 10⁹/л або нижче та тяжкими чи рецидивними інфекціями в анамнезі — тривале введення для підвищення кількості нейтрофілів і зниження частоти та тривалості подій, пов’язаних з інфекціями.
• Розвинена ВІЛ-інфекція: лікування персистувальної нейтропенії (АКН 1,0 × 10⁹/л або нижче) для зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші способи лікування нейтропенії не підходять.

• Гіперчутливість до філграстиму або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найтяжчі реакції — анафілаксія, тяжкі реакції з боку легень (зокрема інтерстиціальна пневмонія та гострий респіраторний дистрес-синдром), синдром капілярного витоку, тяжка спленомегалія або розрив селезінки, трансформація в мієлодиспластичний синдром або лейкоз у пацієнтів із тяжкою хронічною нейтропенією, реакція «трансплантат проти хазяїна» після алогенної трансплантації кісткового мозку або клітин-попередників периферичної крові та серпоподібноклітинний криз при серпоподібноклітинній анемії. Найчастіше повідомляли про гарячку, скелетно-м’язовий біль (біль у кістках, біль у спині, артралгія, міалгія, біль у кінцівці, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у шиї), анемію, блювання та нудоту. У дослідженнях у пацієнтів із раком скелетно-м’язовий біль був легким або помірним у 10 % пацієнтів і тяжким у 3 %.

Дуже часті (≥1/10): тромбоцитопенія, анемія, головний біль, діарея, блювання, нудота, алопеція, скелетно-м’язовий біль, втомлюваність, запалення слизових оболонок, гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, бронхіт, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція сечовивідних шляхів, спленомегалія, зниження гемоглобіну, зниження апетиту, підвищення лактатдегідрогенази в крові, безсоння, запаморочення, гіпестезія, парестезія, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, кровохаркання, задишка, кашель, біль у ротоглотці, носова кровотеча, біль у роті, запор, гепатомегалія, підвищення лужної фосфатази, висип, еритема, м’язові спазми, дизурія, гематурія, біль у грудній клітці, біль, астенія, нездужання, периферичні набряки, трансфузійна реакція.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): лейкоцитоз, гіперчутливість, медикаментозна гіперчутливість, реакція «трансплантат проти хазяїна», гіперурикемія, підвищення сечової кислоти в крові, венооклюзійна хвороба, гострий респіраторний дистрес-синдром, дихальна недостатність, набряк легень, легенева кровотеча, інтерстиціальне захворювання легень, легенева інфільтрація, гіпоксія, підвищення АСТ, підвищення гамма-глутамілтрансферази, макулопапульозний висип, остеопороз, протеїнурія, реакція в місці ін’єкції.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): розрив селезінки, серпоподібноклітинний криз при серпоподібноклітинній анемії, екстрамедулярний гемопоез, анафілактична реакція, зниження глюкози в крові, псевдоподагра (хондрокальциноз, пірофосфатна артропатія), порушення об’єму рідини, синдром капілярного витоку, аортит, шкірний васкуліт, синдром Світа (гострий гарячковий нейтрофільний дерматоз), зниження щільності кісткової тканини, загострення ревматоїдного артриту, гломерулонефрит, відхилення в аналізі сечі.

• Цитотоксична хіміотерапія: безпека й ефективність філграстиму, який вводять у той самий день, що й мієлосупресивну хіміотерапію, достовірно не встановлені. Оскільки мієлоїдні клітини, що швидко діляться, чутливі до хіміотерапії, філграстим не рекомендується застосовувати за 24 години до та протягом 24 годин після дози хіміотерапії.
• 5-фторурацил: попередні дані, отримані в невеликої кількості пацієнтів, які отримували філграстим разом із 5-фторурацилом, свідчать про те, що тяжкість нейтропенії може бути більшою.
• Інші гемопоетичні фактори росту та цитокіни: можливі взаємодії в клінічних дослідженнях поки не вивчалися.
• Літій: літій сприяє виходу нейтрофілів і, ймовірно, посилює дію філграстиму. Ця взаємодія формально не вивчалася, але даних про те, що вона шкідлива, немає.

Філграстим слід вводити лише у співпраці з онкологічним центром, який має досвід лікування Г-КСФ і роботи в галузі гематології та має необхідні діагностичні можливості. Процедури мобілізації та аферезу проводяться спільно з онкологічним і гематологічним центром, який має достатній досвід і здатний правильно контролювати кровотворні клітини-попередники. Дози вказують на кілограм маси тіла в мільйонах одиниць (млн ОД) і мікрограмах (мкг). Назву та номер серії введеного препарату реєструють.

Загальноприйнята цитотоксична хіміотерапія

• Доза: 0,5 млн ОД/кг/добу (5 мкг/кг/добу). Першу дозу вводять не раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії. У рандомізованих дослідженнях застосовували підшкірну дозу 230 мкг/м²/добу (від 4,0 до 8,4 мкг/кг/добу).
• Тривалість: щодня, доки не мине очікуваний надир нейтрофілів і їх кількість не повернеться до нормальних значень. Після хіміотерапії солідних пухлин, лімфом і лімфоїдного лейкозу на це, як очікується, йде до 14 днів; після індукції та консолідації при гострому мієлоїдному лейкозі це може тривати значно довше (до 38 днів) залежно від хіміотерапії.
• Не припиняти передчасно: кількість нейтрофілів зазвичай тимчасово зростає через 1–2 дні після початку, але лікування не слід припиняти, доки не минув очікуваний надир і кількість не відновилася. Передчасне припинення не рекомендується.
• Шлях введення: щоденна підшкірна ін’єкція, яка в більшості випадків є кращою, або щоденна внутрішньовенна інфузія протягом 30 хвилин у розведенні в 5 % розчині глюкози. Дослідження одноразової дози дало підстави припустити, що внутрішньовенне введення може скорочувати тривалість дії; значення цього для повторних введень неясне.

Мієлоаблятивна терапія з подальшою трансплантацією кісткового мозку

• Початкова доза: 1,0 млн ОД/кг/добу (10 мкг/кг/добу), перша доза — не раніше ніж через 24 години після хіміотерапії та не раніше ніж через 24 години після інфузії кісткового мозку.
• Титрування після надиру: коли АКН залишається вищою за 1,0 × 10⁹/л протягом 3 днів поспіль, дозу знижують до 0,5 млн ОД/кг/добу (5 мкг/кг/добу); якщо потім АКН залишається вищою за 1,0 × 10⁹/л ще 3 дні, введення припиняють. Якщо АКН під час лікування падає нижче 1,0 × 10⁹/л, дозу знову підвищують за тими самими кроками.
• Шлях введення: 30-хвилинна або 24-годинна внутрішньовенна інфузія або безперервна 24-годинна підшкірна інфузія в розведенні у 20 мл 5 % розчину глюкози.

Мобілізація клітин-попередників периферичної крові

• Автологічна трансплантація, лише філграстим: 1,0 млн ОД/кг/добу (10 мкг/кг/добу) протягом 5–7 днів поспіль. Одного чи двох лейкоцитаферезів на 5-й і 6-й дні часто достатньо; може знадобитися більше. Введення продовжують до останнього лейкоцитаферезу. Препарат вводять у вигляді безперервної 24-годинної підшкірної інфузії (у розведенні у 20 мл 5 % розчину глюкози) або підшкірної ін’єкції.
• Автологічна трансплантація, після мієлосупресивної хіміотерапії: 0,5 млн ОД/кг/добу (5 мкг/кг/добу) підшкірною ін’єкцією з першого дня після хіміотерапії, доки не мине очікуваний надир і кількість не повернеться до нормальних значень. Лейкоцитаферез призначають на момент, коли АКН зростає з рівня нижче 0,5 × 10⁹/л до рівня вище 5,0 × 10⁹/л; після обмеженої хіміотерапії часто достатньо одного лейкоцитаферезу, в інших випадках рекомендується більше.
• Здорові донори перед алогенною трансплантацією: 1,0 млн ОД/кг/добу (10 мкг/кг/добу) підшкірною ін’єкцією протягом 4–5 днів поспіль. Лейкоцитаферез розпочинають на 5-й день і за потреби продовжують до 6-го дня, щоб зібрати 4 × 10⁶ клітин CD34+/кг маси тіла реципієнта.

Тяжка хронічна нейтропенія

• Початкова доза: вроджена нейтропенія 1,2 млн ОД/кг/добу (12 мкг/кг/добу); ідіопатична або циклічна нейтропенія 0,5 млн ОД/кг/добу (5 мкг/кг/добу) одноразово або у кілька прийомів, щоденною підшкірною ін’єкцією.
• Корекція: щодня, доки кількість нейтрофілів не досягне значення вище 1,5 × 10⁹/л і не буде утримуватися на ньому, після чого встановлюють мінімальну ефективну дозу для його підтримання. Через 1–2 тижні дозу можна подвоїти або зменшити вдвічі залежно від відповіді, а потім коригувати кожні 1–2 тижні, щоб середня кількість нейтрофілів залишалася в межах від 1,5 до 10 × 10⁹/л. При тяжкій інфекції можна розглянути швидше підвищення дози. Потрібне тривале щоденне введення.
• Високі дози: у 97 % пацієнтів, які відповіли на лікування, повна відповідь була досягнута при 24 мкг/кг/добу або менше; довгострокова безпека при дозах понад 24 мкг/кг/добу не встановлена.

ВІЛ-інфекція

• Усунення нейтропенії: початкова доза 0,1 млн ОД/кг/добу (1 мкг/кг/добу), титрується до максимуму 0,4 млн ОД/кг/добу (4 мкг/кг/добу), доки не буде досягнуто й збережено нормальну кількість нейтрофілів (АКН вище 2,0 × 10⁹/л). Понад 90 % пацієнтів відповіли на лікування, медіана часу до усунення нейтропенії становила 2 дні; менш ніж 10 % пацієнтів потребували дози до 1,0 млн ОД/кг/добу (10 мкг/кг/добу).
• Підтримувальна терапія: після усунення нейтропенії встановлюють мінімальну ефективну дозу, починаючи з введення через день 30 млн ОД/добу (300 мкг/добу) і коригуючи її так, щоб АКН залишалася вищою за 2,0 × 10⁹/л. У дослідженнях 30 млн ОД/добу були потрібні від 1 до 7 днів на тиждень (медіана — 3 дні). Може знадобитися тривале введення. Вводиться підшкірною ін’єкцією.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: у клінічних дослідженнях брало участь мало літніх пацієнтів, спеціальних досліджень не проводили, тому конкретних рекомендацій щодо дозування дати не можна.
• Ниркова або печінкова недостатність: корекція дози не потрібна, оскільки фармакокінетичний і фармакодинамічний профіль подібний до такого в здорових людей.
• Діти: дозування в дітей, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, таке саме, як у дорослих. При тяжкій хронічній нейтропенії 65 % пацієнтів у дослідженнях були молодшими за 18 років, ефективність була очевидною, а профіль безпеки не відрізнявся.
• Попередньо наповнений шприц: шприци з пружинним захистом голки, як щонайменше в одного з вивчених препаратів, не призначені для відмірювання об’ємів менше 0,3 мл, тому дози менше 0,3 мл за їх допомогою вводити не слід. За потреби розчин можна розводити, як зазначено в SmPC використовуваного препарату.

Простежуваність

Для поліпшення простежуваності гранулоцитарних колонієстимулювальних факторів слід чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Гіперчутливість

Гіперчутливість, зокрема анафілактичні реакції, може виникнути під час першого або подальшого лікування. Філграстим скасовують назавжди в пацієнтів із клінічно значущою гіперчутливістю та не призначають пацієнтам із гіперчутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.

Реакції з боку легень

Після застосування Г-КСФ повідомляли про інтерстиціальне захворювання легень та інші легеневі реакції. Пацієнти з нещодавніми легеневими інфільтратами або пневмонією в анамнезі можуть мати підвищений ризик. Кашель, гарячка та задишка в поєднанні з рентгенологічними інфільтратами та погіршенням функції легень можуть бути ранніми ознаками гострого респіраторного дистрес-синдрому; у такому разі філграстим слід скасувати та провести відповідне лікування.

Гломерулонефрит

Про гломерулонефрит повідомляли при застосуванні філграстиму та пегфілграстиму. Зазвичай він минав після зниження дози або скасування, і рекомендується контроль за допомогою аналізу сечі.

Синдром капілярного витоку

Синдром капілярного витоку, що характеризується артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками та гемоконцентрацією, може загрожувати життю у разі затримки лікування. Пацієнти, у яких розвиваються симптоми, потребують ретельного спостереження та стандартного симптоматичного лікування, яке може включати інтенсивну терапію.

Селезінка

Про спленомегалію, зазвичай безсимптомну, та розрив селезінки, у деяких випадках зі смертельним наслідком, повідомляли в пацієнтів і здорових донорів. Слід контролювати розмір селезінки (наприклад, під час огляду або ультразвукового дослідження), а розрив селезінки слід розглядати в будь-якої людини з болем у лівій верхній частині живота або в ділянці кінчика плеча. При тяжкій хронічній нейтропенії зниження доз уповільнювало або зупиняло збільшення селезінки, а 3 % пацієнтів потребували спленектомії.

Кількість лейкоцитів і тромбоцитів

• Лейкоцитоз: кількість лейкоцитів 100 × 10⁹/л або більше спостерігали менш ніж у 5 % онкологічних хворих, які отримували понад 0,3 млн ОД/кг/добу, без безпосередньо пов’язаної з цим шкоди. Кількість лейкоцитів контролюють через регулярні інтервали; філграстим негайно скасовують, якщо лейкоцити перевищують 50 × 10⁹/л після очікуваного надиру, а під час мобілізації клітин-попередників периферичної крові скасовують або знижують дозу, якщо вони перевищують 70 × 10⁹/л.
• Тромбоцитопенія: кількість тромбоцитів ретельно контролюють, особливо в перші тижні. При тяжкій хронічній нейтропенії розглядають тимчасове припинення введення або зниження дози, якщо тромбоцити падають нижче 100 × 10⁹/л.
• Імуногенність: як і при застосуванні всіх терапевтичних білків, можуть утворюватися антитіла. Частота, як правило, низька, а зв’язувальні антитіла досі не пов’язували з нейтралізувальною активністю.

Супутні захворювання крові та кісток

• Мієлодиспластичний синдром і хронічний мієлоїдний лейкоз: безпека й ефективність не встановлені, і філграстим при них не показаний. Потрібна особлива обережність, щоб відрізнити бластну трансформацію хронічного мієлоїдного лейкозу від гострого мієлоїдного лейкозу.
• Гострий мієлоїдний лейкоз: застосовувати з обережністю при вторинному захворюванні; безпека й ефективність при первинному (de novo) захворюванні у пацієнтів віком до 55 років із сприятливою цитогенетикою не встановлені.
• Ріст злоякісних клітин: Г-КСФ може стимулювати ріст мієлоїдних клітин in vitro, і подібні ефекти in vitro можливі щодо деяких немієлоїдних клітин.
• Серпоподібноклітинна ознака або серпоподібноклітинна анемія: повідомляли про серпоподібноклітинні кризи, у деяких випадках зі смертельним наслідком, тому лікарям слід бути обережними.
• Остеопороз: контроль щільності кісткової тканини може бути показаний пацієнтам із остеопорозом в анамнезі, які отримують безперервне лікування понад 6 місяців.

Онкологічні хворі, які отримують хіміотерапію

• Філграстим не слід застосовувати для підвищення дози цитотоксичної хіміотерапії понад загальноприйняті схеми. Інтенсифіковані дози можуть підвищувати токсичність, зокрема кардіальні, легеневі, неврологічні та шкірні ефекти, без доведеної користі для лікування пухлини.
• Один філграстим не запобігає тромбоцитопенії та анемії, спричиненим хіміотерапією, а схеми в повних дозах можуть підвищувати цей ризик. Кількість тромбоцитів і гематокрит регулярно контролюють.
• У пострегістраційному дослідженні мієлодиспластичний синдром і гострий мієлоїдний лейкоз були пов’язані із застосуванням пегфілграстиму разом із хіміотерапією або променевою терапією у пацієнтів із раком молочної залози чи легені. Подібного зв’язку з філграстимом не спостерігали, але за такими пацієнтами слід спостерігати на предмет ознак.
• Відповідь нейтрофілів може бути слабшою в пацієнтів зі значно зниженою кількістю мієлоїдних попередників, наприклад після обширної променевої терапії чи хіміотерапії або за пухлинної інфільтрації кісткового мозку.
• Після високодозової хіміотерапії з трансплантацією зрідка повідомляли про венооклюзійну хворобу та порушення об’єму рідини. Про реакцію «трансплантат проти хазяїна», зокрема зі смертельними наслідками, повідомляли при застосуванні Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.
• Підвищена активність кісткового мозку може спричиняти тимчасові зміни при остеосцинтиграфії, що слід враховувати під час опису знімків кісток.
• Про аортит повідомляли після застосування Г-КСФ у здорових людей і онкологічних хворих: з гарячкою, болем у животі, нездужанням, болем у спині та підвищеними маркерами запалення. Його діагностували переважно за допомогою КТ, і, як правило, він минав після скасування Г-КСФ.

Мобілізація стовбурових клітин

• Рандомізованого порівняння двох методів мобілізації (філграстим окремо або з хіміотерапією) в одній і тій самій популяції не проводили, тому вибір залежить від загальних цілей лікування.
• Дуже обширна попередня мієлосупресивна терапія може призвести до того, що мобілізація виявиться нижчою за рекомендований мінімальний вихід 2,0 × 10⁶ клітин CD34+/кг. Мелфалан, кармустин і карбоплатин, що застосовуються протягом тривалого часу, можуть знижувати вихід, хоча їх можна ефективно поєднувати з філграстимом. Мобілізацію краще планувати на ранньому етапі лікування, а за недостатнього виходу слід розглянути лікування, яке не потребує підтримки клітинами-попередниками.
• Здорові донори: мобілізація не приносить донору прямої клінічної користі й має розглядатися лише для алогенної трансплантації стовбурових клітин у донорів, які відповідають звичайним клінічним і лабораторним критеріям. Безпека й ефективність у донорів віком до 16 або понад 60 років не оцінювалися. Тимчасова тромбоцитопенія (тромбоцити нижче 100 × 10⁹/л) спостерігалася у 35 % вивчених донорів після філграстиму та лейкоцитаферезу. Якщо потрібно більше одного лейкоцитаферезу, донори з кількістю тромбоцитів нижче 100 × 10⁹/л до початку потребують особливої уваги.
• Реципієнти алогенних клітин-попередників периферичної крові: наявні дані вказують на підвищений ризик гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» порівняно з трансплантацією кісткового мозку.

Тяжка хронічна нейтропенія

• Філграстим не призначають пацієнтам із тяжкою вродженою нейтропенією, у яких розвивається лейкоз або з’являються ознаки лейкозної еволюції.
• Перед лікуванням повний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та кількістю тромбоцитів, а також оцінка морфології кісткового мозку та каріотипу допомагають відрізнити тяжку хронічну нейтропенію від апластичної анемії, мієлодисплазії та мієлоїдного лейкозу. Виключають причини тимчасової нейтропенії, як-от вірусні інфекції.
• Мієлодиспластичний синдром або лейкоз розвивалися приблизно у 3 % пацієнтів у дослідженнях, лише при вродженій нейтропенії, і їх зв’язок із філграстимом неясний. Приблизно у 12 % пацієнтів із нормальною цитогенетикою на початку дослідження пізніше виявляли аномалії, зокрема моносомію 7. Морфологію кісткового мозку та цитогенетику досліджують приблизно кожні 12 місяців.
• Можуть розвиватися анемія та тимчасове підвищення кількості мієлоїдних попередників, що потребує ретельного контролю клітинного складу крові. Гематурія була частою, а протеїнурія відзначалася в кількох пацієнтів, тому аналіз сечі проводять регулярно.
• Безпека й ефективність у новонароджених і при аутоімунній нейтропенії не встановлені.

ВІЛ-інфекція

• АКН ретельно контролюють: щодня в перші 2–3 дні, не рідше двох разів на тиждень протягом перших 2 тижнів, а потім раз на тиждень або через тиждень під час підтримувальної терапії. При переривчастому введенні 30 млн ОД/добу АКН може сильно коливатися, тому кров беруть безпосередньо перед запланованою дозою, щоб визначити мінімальне значення.
• Один філграстим не запобігає тромбоцитопенії та анемії, спричиненим мієлосупресивним лікуванням, тому показники крові регулярно контролюють.
• Нейтропенія може бути зумовлена інфекціями, що вражають кістковий мозок, такими як комплекс Mycobacterium avium, або злоякісними захворюваннями, наприклад лімфомою; основне захворювання також слід лікувати. Дію філграстиму в цих випадках вивчено недостатньо.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: даних про застосування у вагітних жінок немає або їх мало. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність: втрата ембріонів у кролів при багаторазовому перевищенні клінічної експозиції на тлі токсичності для матері; в літературі описано трансплацентарне проходження у вагітних жінок. Філграстим не рекомендується під час вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають філграстим або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для новонароджених і немовлят виключити не можна. Необхідно ухвалити рішення про припинення грудного вигодовування або про припинення терапії філграстимом чи утримання від неї, оцінивши користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.
• Фертильність: філграстим не впливав на репродуктивну функцію та фертильність у самців і самок щурів.

Сорбіт і натрій

Шприци містять сорбіт (E420), 50 мг на мл. Пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози препарат не можна вводити без крайньої потреби. У немовлят і дітей віком до 2 років ця непереносимість може бути ще не діагностована, а внутрішньовенні препарати, що містять сорбіт або фруктозу, можуть бути небезпечними для їхнього життя, тому їм їх не слід вводити, якщо немає нагальної клінічної потреби й відсутня альтернатива. Перед застосуванням збирають докладний анамнез симптомів непереносимості фруктози. Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично не містить натрію. Допоміжні речовини в різних торгових марок дещо відрізняються, тому чинним є SmPC використовуваного препарату.

Вплив на керування транспортними засобами

Філграстим може мати незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Після введення може виникнути запаморочення.

Зберігати попередньо наповнені шприци в холодильнику при 2–8 °C у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла, дотримуючись холодового ланцюга під час транспортування та доставки. Zefylti не можна заморожувати, тоді як для Tevagrastim випадкова дія температур замороження на стабільність не впливає.

Для амбулаторного застосування протягом терміну придатності допускається один період зберігання поза холодильником за кімнатної температури (не вище 25 °C). Його тривалість залежить від препарату: 72 години для Zefylti (потім шприц викидають і не повертають у холодильник), до 4 днів для Tevagrastim (у разі невикористання його можна повернути в холодильник, але шприци, що зберігалися при температурі вище 8 °C понад 4 дні, викидають) і 8 днів для іншого біоаналога (потім викидають). Перевірте SmPC використовуваного препарату.

Після розведення для інфузії хімічну та фізичну стабільність підтверджено протягом 24 годин при 2–8 °C. З мікробіологічних міркувань препарат слід використовувати негайно; інакше відповідальність за час зберігання несе користувач, і він, як правило, не повинен перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

3 роки для Zefylti та для іншого біоаналога, інформацію про препарат якого було вивчено; 30 місяців для Tevagrastim. Інші торгові марки можуть відрізнятися, і чинним є термін придатності, зазначений на картонній упаковці. Після розведення для інфузії: 24 години при 2–8 °C, як зазначено вище.

Лише за рецептом (Rx). Референтний SmPC відносить філграстим до препаратів, що підлягають обмеженому відпуску за рецептом лікаря, а терапія проводиться у співпраці з онкологічним центром, який має досвід лікування Г-КСФ і роботи в галузі гематології. Попередньо наповнені шприци постачаються за рецептом до лікарні, клініки або онкологічного центру, де їх вводять, або, якщо лікувальна команда організовує ін’єкції вдома, пацієнту, з доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.