Filgrastim

Filgrastim es un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) humano recombinante (r-metHuG-CSF) producido en Escherichia coli. El G-CSF natural es la glucoproteína que regula la producción y la liberación de neutrófilos funcionales desde la médula ósea, y filgrastim reproduce esta acción durante un breve periodo tras cada dosis. Los medicamentos con filgrastim autorizados de forma centralizada por la Agencia Europea de Medicamentos son medicamentos biosimilares; el originador, Neupogen, está autorizado a nivel nacional.

Mecanismo de acción

• Unión al receptor: filgrastim se une a receptores específicos del G-CSF en las células hematopoyéticas y estimula la proliferación, la diferenciación y la maduración de los progenitores de los neutrófilos. También ayuda a liberar neutrófilos de la médula ósea a la sangre.
• Respuesta de los neutrófilos: el recuento de neutrófilos circulantes aumenta de forma notable en 24 horas, con un aumento menor de los monocitos, y el incremento depende de la dosis con las dosis recomendadas. Los neutrófilos formados muestran una función quimiotáctica y fagocítica normal o aumentada. En algunos pacientes con neutropenia crónica grave, los eosinófilos y los basófilos también aumentan ligeramente.
• Tras la última dosis: el recuento de neutrófilos circulantes disminuye un 50 % en 1–2 días y vuelve a valores normales en 1–7 días.
• Efecto durante la quimioterapia: filgrastim reduce de forma significativa la incidencia, la gravedad y la duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. Tras la quimioterapia de inducción de la leucemia mieloide aguda, o el tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea, acorta la neutropenia febril, el uso de antibióticos y la estancia hospitalaria. En ninguna de las dos situaciones redujo la incidencia de fiebre ni de infecciones documentadas, ni la duración de la fiebre tras el tratamiento mieloablativo y el trasplante.
• Movilización de células madre: solo o tras la quimioterapia, filgrastim hace pasar células progenitoras hematopoyéticas a la sangre periférica, donde pueden recogerse. Los receptores de células alogénicas movilizadas de este modo recuperaron antes el recuento de plaquetas sin apoyo que los receptores de médula ósea alogénica.

Farmacocinética

• Absorción: tras una dosis subcutánea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg), la concentración sérica máxima se alcanza al cabo de unas 4,5 horas (media de 4,5 ± 0,9 horas). La biodisponibilidad absoluta tras la inyección subcutánea es de aproximadamente el 60–70 %.
• Distribución: el volumen de distribución en sangre es de unos 150 ml/kg. Tras la inyección subcutánea de las dosis recomendadas, las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8–16 horas. La concentración sérica aumenta linealmente con la dosis, tanto si se administra por vía intravenosa como subcutánea. La información sobre la unión a proteínas plasmáticas es limitada.
• Metabolismo: como otros G-CSF, filgrastim se elimina sobre todo por los neutrófilos, que lo captan a través de los receptores del G-CSF y lo degradan. La elastasa de los neutrófilos también lo degrada fuera de las células.
• Eliminación: tras dosis subcutáneas únicas, la semivida sérica mediana osciló entre 2,7 horas (1,0 MU/kg) y 5,7 horas (0,25 MU/kg), y se alargó hasta unas 8,5–14 horas tras 7 días de dosificación. El aclaramiento tras la administración intravenosa es de aproximadamente 0,5–0,7 ml/min/kg. La perfusión continua durante un máximo de 28 días en pacientes que se recuperaban de un trasplante autólogo de médula ósea no mostró acumulación y las semividas fueron similares.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia renal o hepática grave, el perfil farmacocinético y farmacodinámico es similar al de las personas normales, por lo que no se necesita ajuste de dosis. No se realizaron estudios especiales en pacientes de edad avanzada. La seguridad y la eficacia en niños que reciben quimioterapia son similares a las de los adultos; el 65 % de los pacientes del programa de neutropenia crónica grave tenía menos de 18 años.
• Comparación de biosimilares: estudios cruzados en 204 voluntarios sanos demostraron que el perfil farmacocinético del biosimilar estudiado era comparable al de su medicamento de referencia tras la administración subcutánea e intravenosa.

Los biosimilares de filgrastim cuyas fichas técnicas se revisaron comparten las mismas cinco indicaciones.

• Neutropenia inducida por quimioterapia: reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes tratados con quimioterapia citotóxica establecida por una neoplasia maligna (con excepción de la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos). La seguridad y la eficacia son similares en adultos y niños que reciben quimioterapia citotóxica.
• Tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea: reducción de la duración de la neutropenia en pacientes con un mayor riesgo de neutropenia grave prolongada.
• Movilización de células progenitoras de sangre periférica (CPSP).
• Neutropenia crónica grave (NCG): en niños o adultos con neutropenia congénita, cíclica o idiopática grave, un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de 0,5 × 10⁹/l o inferior y antecedentes de infecciones graves o recurrentes, administración a largo plazo para aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de los acontecimientos relacionados con infecciones.
• Infección avanzada por VIH: tratamiento de la neutropenia persistente (RAN de 1,0 × 10⁹/l o inferior) para reducir el riesgo de infecciones bacterianas cuando otras opciones para controlar la neutropenia no son adecuadas.

• Hipersensibilidad a filgrastim o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más graves son anafilaxia, reacciones pulmonares graves (incluidas neumonía intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda), síndrome de fuga capilar, esplenomegalia grave o rotura del bazo, transformación en síndrome mielodisplásico o leucemia en pacientes con neutropenia crónica grave, enfermedad de injerto contra huésped tras el trasplante alogénico de médula ósea o de células progenitoras de sangre periférica, y crisis drepanocítica en la drepanocitosis. Las reacciones notificadas con más frecuencia son fiebre, dolor musculoesquelético (dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en una extremidad, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello), anemia, vómitos y náuseas. En los ensayos en pacientes con cáncer, el dolor musculoesquelético fue leve o moderado en el 10 % de los pacientes y grave en el 3 %.

Muy frecuentes (≥1/10): trombocitopenia, anemia, cefalea, diarrea, vómitos, náuseas, alopecia, dolor musculoesquelético, fatiga, inflamación de las mucosas, fiebre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, bronquitis, infección de las vías respiratorias altas, infección de las vías urinarias, esplenomegalia, disminución de la hemoglobina, disminución del apetito, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, insomnio, mareo, hipoestesia, parestesia, hipertensión, hipotensión, hemoptisis, disnea, tos, dolor orofaríngeo, epistaxis, dolor bucal, estreñimiento, hepatomegalia, aumento de la fosfatasa alcalina, erupción cutánea, eritema, espasmos musculares, disuria, hematuria, dolor torácico, dolor, astenia, malestar, edema periférico, reacción transfusional.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): leucocitosis, hipersensibilidad, hipersensibilidad a medicamentos, enfermedad de injerto contra huésped, hiperuricemia, aumento del ácido úrico en sangre, enfermedad venooclusiva, síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia respiratoria, edema pulmonar, hemorragia pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, hipoxia, aumento de la AST, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, erupción maculopapular, osteoporosis, proteinuria, reacción en el lugar de inyección.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): rotura del bazo, crisis drepanocítica en la anemia drepanocítica, hematopoyesis extramedular, reacción anafiláctica, disminución de la glucosa en sangre, pseudogota (condrocalcinosis por pirofosfato), alteraciones del volumen de líquidos, síndrome de fuga capilar, aortitis, vasculitis cutánea, síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda), disminución de la densidad ósea, exacerbación de la artritis reumatoide, glomerulonefritis, hallazgos anormales en la orina.

• Quimioterapia citotóxica: la seguridad y la eficacia de filgrastim administrado el mismo día que la quimioterapia mielosupresora no se han establecido con firmeza. Dado que las células mieloides de rápida división son sensibles a la quimioterapia, no se recomienda filgrastim desde 24 horas antes hasta 24 horas después de una dosis de quimioterapia.
• 5-fluorouracilo: los datos preliminares de un pequeño número de pacientes tratados con filgrastim junto con 5-fluorouracilo sugieren que la gravedad de la neutropenia puede ser mayor.
• Otros factores de crecimiento hematopoyéticos y citocinas: las posibles interacciones aún no se han investigado en ensayos clínicos.
• Litio: el litio favorece la liberación de neutrófilos y es probable que refuerce el efecto de filgrastim. La interacción no se ha investigado formalmente, pero no hay pruebas de que sea perjudicial.

Filgrastim debe administrarse únicamente en colaboración con un centro de oncología con experiencia en el tratamiento con G-CSF y en hematología, que disponga de los medios diagnósticos necesarios. Los procedimientos de movilización y aféresis se realizan con un centro de oncología y hematología que tenga una experiencia aceptable y pueda controlar correctamente las células progenitoras hematopoyéticas. Las dosis se expresan por kilogramo de peso corporal, en millones de unidades (MU) y microgramos (µg). Se registran el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Quimioterapia citotóxica establecida

• Dosis: 0,5 MU/kg/día (5 µg/kg/día). La primera dosis se administra al menos 24 horas después de la quimioterapia citotóxica. En los ensayos aleatorizados se utilizó una dosis subcutánea de 230 µg/m²/día (4,0 a 8,4 µg/kg/día).
• Duración: diariamente hasta que haya pasado el nadir de neutrófilos esperado y el recuento haya vuelto al intervalo normal. Tras la quimioterapia de tumores sólidos, linfomas y leucemia linfoide, se espera que esto lleve hasta 14 días; tras la inducción y la consolidación de la leucemia mieloide aguda puede llevar sustancialmente más tiempo (hasta 38 días), según la quimioterapia.
• No suspender antes de tiempo: el recuento de neutrófilos suele aumentar de forma transitoria 1–2 días después del inicio, pero el tratamiento no debe interrumpirse antes de que haya pasado el nadir esperado y el recuento se haya recuperado. No se recomienda la suspensión prematura.
• Vía: una inyección subcutánea diaria, preferida en la mayoría de los casos, o una perfusión intravenosa diaria durante 30 minutos diluida en solución de glucosa al 5 %. Un estudio de dosis única sugirió que la administración intravenosa puede acortar la duración del efecto; se desconoce su relevancia para la administración repetida.

Tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea

• Dosis inicial: 1,0 MU/kg/día (10 µg/kg/día), con la primera dosis al menos 24 horas después de la quimioterapia y al menos 24 horas después de la infusión de médula ósea.
• Ajuste tras el nadir: cuando el RAN se mantiene por encima de 1,0 × 10⁹/l durante 3 días consecutivos, se reduce a 0,5 MU/kg/día (5 µg/kg/día); si después se mantiene por encima de 1,0 × 10⁹/l durante 3 días más, se suspende. Si el RAN desciende por debajo de 1,0 × 10⁹/l durante el tratamiento, se vuelve a aumentar la dosis siguiendo los mismos pasos.
• Vía: una perfusión intravenosa de 30 minutos o de 24 horas, o una perfusión subcutánea continua de 24 horas, diluida en 20 ml de solución de glucosa al 5 %.

Movilización de células progenitoras de sangre periférica

• Trasplante autólogo, filgrastim solo: 1,0 MU/kg/día (10 µg/kg/día) durante 5–7 días consecutivos. Una o dos leucoaféresis los días 5 y 6 suelen ser suficientes; pueden necesitarse más. La dosificación continúa hasta la última leucoaféresis. Se administra como perfusión subcutánea continua de 24 horas (diluida en 20 ml de solución de glucosa al 5 %) o como inyección subcutánea.
• Trasplante autólogo, tras quimioterapia mielosupresora: 0,5 MU/kg/día (5 µg/kg/día) mediante inyección subcutánea desde el primer día tras la quimioterapia hasta que haya pasado el nadir esperado y el recuento haya vuelto al intervalo normal. La leucoaféresis se programa para cuando el RAN pase de menos de 0,5 × 10⁹/l a más de 5,0 × 10⁹/l; una leucoaféresis suele bastar tras una quimioterapia limitada, y en los demás casos se recomiendan más.
• Donantes sanos antes del trasplante alogénico: 1,0 MU/kg/día (10 µg/kg/día) mediante inyección subcutánea durante 4–5 días consecutivos. La leucoaféresis empieza el día 5 y continúa hasta el día 6 si es necesario para recoger 4 × 10⁶ células CD34+/kg del peso corporal del receptor.

Neutropenia crónica grave

• Dosis inicial: neutropenia congénita 1,2 MU/kg/día (12 µg/kg/día); neutropenia idiopática o cíclica 0,5 MU/kg/día (5 µg/kg/día), en una sola dosis o en dosis divididas, mediante inyección subcutánea diaria.
• Ajuste: diariamente hasta que el recuento de neutrófilos haya alcanzado y pueda mantenerse por encima de 1,5 × 10⁹/l; después se establece la dosis eficaz mínima para mantenerlo. Tras 1–2 semanas, la dosis puede duplicarse o reducirse a la mitad según la respuesta, y después ajustarse cada 1–2 semanas para mantener el recuento medio de neutrófilos entre 1,5 y 10 × 10⁹/l. En caso de infección grave puede considerarse un aumento más rápido. Se necesita administración diaria a largo plazo.
• Dosis altas: el 97 % de los que respondieron tuvo una respuesta completa con 24 µg/kg/día o menos; no se ha establecido la seguridad a largo plazo por encima de 24 µg/kg/día.

Infección por VIH

• Reversión de la neutropenia: dosis inicial de 0,1 MU/kg/día (1 µg/kg/día), aumentada progresivamente hasta un máximo de 0,4 MU/kg/día (4 µg/kg/día) hasta alcanzar y mantener un recuento normal de neutrófilos (RAN superior a 2,0 × 10⁹/l). Más del 90 % de los pacientes respondió, con reversión en una mediana de 2 días; menos del 10 % necesitó hasta 1,0 MU/kg/día (10 µg/kg/día).
• Mantenimiento: una vez revertida la neutropenia, se establece la dosis eficaz mínima, empezando con una dosificación a días alternos de 30 MU/día (300 µg/día) y ajustando para mantener el RAN por encima de 2,0 × 10⁹/l. En los estudios se necesitaron 30 MU/día entre 1 y 7 días a la semana (mediana de 3 días). Puede necesitarse administración a largo plazo. Se administra mediante inyección subcutánea.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: pocos pacientes de edad avanzada participaron en los ensayos clínicos y no se realizaron estudios especiales, por lo que no puede hacerse una recomendación posológica específica.
• Insuficiencia renal o hepática: sin ajuste de dosis, ya que el perfil farmacocinético y farmacodinámico es similar al de las personas normales.
• Niños: la dosificación en niños que reciben quimioterapia mielosupresora es la misma que en adultos. En la neutropenia crónica grave, el 65 % de los pacientes de los ensayos tenía menos de 18 años, la eficacia fue clara y el perfil de seguridad no fue diferente.
• Jeringa precargada: las jeringas con protector de aguja de tipo muelle, como en al menos uno de los medicamentos revisados, no están diseñadas para medir volúmenes inferiores a 0,3 ml, por lo que no deben administrarse con ellas dosis inferiores a 0,3 ml. La solución puede diluirse si es necesario, según se indica en la ficha técnica del medicamento utilizado.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los factores estimulantes de colonias de granulocitos, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Hipersensibilidad

Puede producirse hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, en el primer tratamiento o en uno posterior. Filgrastim se suspende de forma permanente en los pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa y no se administra a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a filgrastim o pegfilgrastim.

Reacciones pulmonares

Se han notificado enfermedad pulmonar intersticial y otras reacciones pulmonares tras el G-CSF. Los pacientes con antecedentes recientes de infiltrados pulmonares o neumonía pueden tener un mayor riesgo. La tos, la fiebre y la disnea junto con infiltrados radiológicos y empeoramiento de la función pulmonar pueden ser signos tempranos de síndrome de dificultad respiratoria aguda; en ese caso debe suspenderse filgrastim y administrarse el tratamiento adecuado.

Glomerulonefritis

Se ha notificado glomerulonefritis con filgrastim y pegfilgrastim. Por lo general se resolvió tras reducir la dosis o suspender el tratamiento, y se recomienda el control mediante análisis de orina.

Síndrome de fuga capilar

El síndrome de fuga capilar, caracterizado por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración, puede poner en peligro la vida si se retrasa el tratamiento. Los pacientes que desarrollen síntomas necesitan una vigilancia estrecha y el tratamiento sintomático estándar, que puede incluir cuidados intensivos.

Bazo

Se han notificado esplenomegalia, normalmente sin síntomas, y rotura del bazo, algunas mortales, en pacientes y en donantes sanos. Debe vigilarse el tamaño del bazo (por ejemplo, mediante exploración o ecografía) y debe considerarse la rotura del bazo en cualquier persona con dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en la punta del hombro. En la neutropenia crónica grave, las reducciones de dosis frenaron o detuvieron el aumento del bazo, y el 3 % de los pacientes necesitó una esplenectomía.

Recuentos de leucocitos y plaquetas

• Leucocitosis: se observaron recuentos de leucocitos de 100 × 10⁹/l o más en menos del 5 % de los pacientes con cáncer que recibieron más de 0,3 MU/kg/día, sin daño atribuible directamente. Los recuentos se controlan a intervalos regulares; filgrastim se suspende de inmediato si los leucocitos superan 50 × 10⁹/l después del nadir esperado, y se suspende o se reduce durante la movilización de CPSP si superan 70 × 10⁹/l.
• Trombocitopenia: los recuentos de plaquetas se vigilan estrechamente, sobre todo en las primeras semanas. En la neutropenia crónica grave se considera la interrupción temporal o una reducción de la dosis si las plaquetas descienden por debajo de 100 × 10⁹/l.
• Inmunogenicidad: como con todas las proteínas terapéuticas, pueden formarse anticuerpos. Las tasas son por lo general bajas, y hasta ahora los anticuerpos de unión no se han relacionado con actividad neutralizante.

Enfermedades subyacentes de la sangre y los huesos

• Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide crónica: no se han establecido la seguridad ni la eficacia, y filgrastim no está indicado en ellos. Se necesita especial cuidado para distinguir la transformación blástica de la leucemia mieloide crónica de la leucemia mieloide aguda.
• Leucemia mieloide aguda: usar con precaución en la enfermedad secundaria; no se han establecido la seguridad ni la eficacia en la enfermedad de novo en menores de 55 años con citogenética favorable.
• Crecimiento de células malignas: el G-CSF puede favorecer in vitro el crecimiento de células mieloides, y pueden producirse efectos similares in vitro en algunas células no mieloides.
• Rasgo drepanocítico o drepanocitosis: se han notificado crisis drepanocíticas, algunas mortales, por lo que los médicos deben ser prudentes.
• Osteoporosis: puede estar indicado el control de la densidad ósea en pacientes con enfermedad ósea osteoporótica subyacente en tratamiento continuo durante más de 6 meses.

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia

• Filgrastim no debe utilizarse para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica más allá de los regímenes establecidos. Las dosis intensificadas pueden aumentar la toxicidad, incluidos los efectos cardíacos, pulmonares, neurológicos y cutáneos, sin un beneficio tumoral demostrado.
• Filgrastim solo no previene la trombocitopenia ni la anemia causadas por la quimioterapia, y los esquemas a dosis plenas pueden aumentar ese riesgo. Se controlan con regularidad el recuento de plaquetas y el hematocrito.
• En un estudio poscomercialización, el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda se asociaron con pegfilgrastim más quimioterapia o radioterapia en pacientes con cáncer de mama o de pulmón. No se observó una asociación similar con filgrastim, pero debe vigilarse a estos pacientes por si aparecen signos.
• La respuesta de los neutrófilos puede ser más débil en pacientes con progenitores mieloides sustancialmente reducidos, por ejemplo, tras radioterapia o quimioterapia extensas o con infiltración tumoral de la médula ósea.
• Se han notificado ocasionalmente enfermedad venooclusiva y alteraciones del volumen de líquidos tras quimioterapia a dosis altas con trasplante. Se ha notificado enfermedad de injerto contra huésped, con muertes, con el G-CSF tras el trasplante alogénico de médula ósea.
• El aumento de la actividad de la médula ósea puede causar gammagrafías óseas anormales transitorias, lo que debe tenerse en cuenta al interpretar las imágenes óseas.
• Se ha notificado aortitis tras el G-CSF en sujetos sanos y en pacientes con cáncer, con fiebre, dolor abdominal, malestar, dolor de espalda y marcadores inflamatorios elevados. Se diagnosticó sobre todo mediante TC y por lo general se resolvió tras retirar el G-CSF.

Movilización de células madre

• No existe una comparación aleatorizada de los dos métodos de movilización (filgrastim solo o con quimioterapia) en la misma población, por lo que la elección depende de los objetivos globales del tratamiento.
• Un tratamiento mielosupresor previo muy extenso puede dejar la movilización por debajo del rendimiento mínimo recomendado de 2,0 × 10⁶ células CD34+/kg. Melfalán, carmustina y carboplatino administrados durante periodos prolongados pueden reducir el rendimiento, aunque pueden combinarse con filgrastim de forma eficaz. Lo mejor es planificar la movilización pronto en el curso del tratamiento y, si los rendimientos son inadecuados, debe considerarse un tratamiento que no necesite apoyo de células progenitoras.
• Donantes sanos: la movilización no aporta al donante ningún beneficio clínico directo y debe considerarse solo para el trasplante alogénico de células madre, en donantes que cumplan los criterios clínicos y analíticos habituales. No se evaluaron la seguridad ni la eficacia en donantes menores de 16 años ni mayores de 60. Se produjo trombocitopenia transitoria (plaquetas por debajo de 100 × 10⁹/l) en el 35 % de los donantes estudiados tras filgrastim y leucoaféresis. Si se necesita más de una leucoaféresis, los donantes con plaquetas por debajo de 100 × 10⁹/l antes de empezar requieren una atención especial.
• Receptores de CPSP alogénicas: los datos actuales sugieren un mayor riesgo de enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica en comparación con el trasplante de médula ósea.

Neutropenia crónica grave

• Filgrastim no se administra a pacientes con neutropenia congénita grave que desarrollen leucemia o muestren signos de evolución leucémica.
• Antes del tratamiento, el hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas, y una evaluación de la morfología de la médula ósea y del cariotipo, ayudan a distinguir la neutropenia crónica grave de la anemia aplásica, la mielodisplasia y la leucemia mieloide. Se descartan las causas de neutropenia transitoria, como las infecciones víricas.
• El síndrome mielodisplásico o la leucemia aparecieron en alrededor del 3 % de los pacientes de los ensayos, solo en la neutropenia congénita, y su relación con filgrastim es incierta. Alrededor del 12 % de los pacientes con citogenética normal al inicio mostró después anomalías, incluida la monosomía 7. La morfología de la médula ósea y la citogenética se examinan aproximadamente cada 12 meses.
• Pueden producirse anemia y aumentos transitorios de los progenitores mieloides, que requieren una vigilancia estrecha de los recuentos celulares. La hematuria fue frecuente y la proteinuria apareció en unos pocos pacientes, por lo que se hacen análisis de orina con regularidad.
• No se han establecido la seguridad ni la eficacia en neonatos ni en la neutropenia autoinmune.

Infección por VIH

• El RAN se vigila estrechamente: a diario durante los primeros 2–3 días, al menos dos veces por semana durante las primeras 2 semanas y después semanalmente o en semanas alternas durante el mantenimiento. Con la dosificación intermitente de 30 MU/día el RAN puede fluctuar mucho, por lo que se extrae sangre justo antes de una dosis programada para hallar el valor mínimo.
• Filgrastim solo no previene la trombocitopenia ni la anemia causadas por el tratamiento mielosupresor, por lo que se vigilan con regularidad los recuentos sanguíneos.
• La neutropenia puede deberse a infecciones que infiltran la médula ósea, como el complejo Mycobacterium avium, o a neoplasias malignas como el linfoma; también debe tratarse la enfermedad subyacente. El efecto de filgrastim en estos casos no está bien establecido.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos o son escasos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, con pérdida de embriones en conejos con múltiplos elevados de la exposición clínica en presencia de toxicidad materna, y en la bibliografía se ha descrito el paso transplacentario en mujeres embarazadas. No se recomienda filgrastim durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si filgrastim o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para los recién nacidos y lactantes. Debe decidirse si interrumpir la lactancia o suspender o abstenerse del tratamiento con filgrastim, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
• Fertilidad: filgrastim no afectó a la capacidad reproductiva ni a la fertilidad de ratas macho ni hembra.

Sorbitol y sodio

Las jeringas contienen sorbitol (E420), 50 mg por ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben recibir el medicamento salvo que sea estrictamente necesario. Los bebés y los niños menores de 2 años pueden no estar aún diagnosticados de esta intolerancia, y los medicamentos intravenosos que contienen sorbitol o fructosa pueden poner en peligro su vida, por lo que no deben recibirlos salvo que exista una necesidad clínica abrumadora y no haya alternativa. Antes del uso se realiza una anamnesis detallada de los síntomas de intolerancia a la fructosa. El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que es esencialmente exento de sodio. Los excipientes difieren ligeramente entre marcas, por lo que se aplica la ficha técnica del medicamento utilizado.

Efectos sobre la conducción

Filgrastim puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede producirse mareo tras la administración.

Conservar las jeringas precargadas en nevera a 2–8 °C, en el embalaje exterior para protegerlas de la luz, y mantener la cadena de frío durante el transporte y la entrega. Zefylti no debe congelarse, mientras que en el caso de Tevagrastim la exposición accidental a temperaturas de congelación no afecta a la estabilidad.

Para el uso ambulatorio se permite, dentro del periodo de validez, un único periodo fuera de la nevera a temperatura ambiente (no superior a 25 °C). La duración depende del medicamento: 72 horas para Zefylti (la jeringa se desecha después y no se devuelve a la nevera), hasta 4 días para Tevagrastim (puede volver a la nevera si no se ha usado, pero las jeringas mantenidas por encima de 8 °C durante más de 4 días se desechan) y 8 días para otro biosimilar (después se desecha). Consulte la ficha técnica del medicamento en uso.

Tras la dilución para perfusión, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas a 2–8 °C. Por motivos microbiológicos debe usarse inmediatamente; si no, el usuario es responsable de los tiempos de conservación, que normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

3 años para Zefylti y para el otro biosimilar cuya información del producto se revisó; 30 meses para Tevagrastim. Otras marcas pueden diferir, y se aplica la fecha de caducidad indicada en el cartonaje. Tras la dilución para perfusión: 24 horas a 2–8 °C, como se indica más arriba.

Solo con receta médica (Rx). La ficha técnica de referencia clasifica filgrastim como sujeto a prescripción médica restringida, y el tratamiento se administra en colaboración con un centro de oncología con experiencia en el tratamiento con G-CSF y en hematología. Las jeringas precargadas se suministran con receta al hospital, la clínica o el centro de oncología que las administra o, cuando el equipo tratante dispone la inyección en el domicilio, al paciente, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.