Филграстим

Филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (r-metHuG-CSF), получаемый в Escherichia coli. Природный Г-КСФ — гликопротеин, регулирующий образование и выход функционально полноценных нейтрофилов из костного мозга, а филграстим воспроизводит это действие в течение короткого времени после каждой дозы. Препараты филграстима, зарегистрированные централизованно Европейским агентством по лекарственным средствам, являются биоаналоговыми лекарственными препаратами; оригинатор, Neupogen, зарегистрирован на национальном уровне.

Механизм действия

• Связывание с рецепторами: филграстим связывается со специфическими рецепторами Г-КСФ на кроветворных клетках и стимулирует пролиферацию, дифференцировку и созревание предшественников нейтрофилов. Он также способствует выходу нейтрофилов из костного мозга в кровь.
• Ответ нейтрофилов: число циркулирующих нейтрофилов заметно повышается в течение 24 часов при небольшом повышении числа моноцитов, и при рекомендуемых дозах этот рост зависит от дозы. Образующиеся нейтрофилы обладают нормальной или усиленной хемотаксической и фагоцитарной функцией. У некоторых пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией слегка повышается также число эозинофилов и базофилов.
• После последней дозы: число циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % в течение 1–2 дней и возвращается к нормальным значениям в течение 1–7 дней.
• Действие во время химиотерапии: филграстим значительно снижает частоту, тяжесть и длительность нейтропении и фебрильной нейтропении. После индукционной химиотерапии острого миелоидного лейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга он сокращает фебрильную нейтропению, применение антибиотиков и время пребывания в стационаре. Ни в одной из этих ситуаций он не снижал частоту лихорадки или документированных инфекций, а также продолжительность лихорадки после миелоаблативной терапии и трансплантации.
• Мобилизация стволовых клеток: отдельно или после химиотерапии филграстим перемещает кроветворные клетки-предшественники в периферическую кровь, откуда их можно собрать. Реципиенты аллогенных клеток, мобилизованных таким образом, восстанавливали число тромбоцитов без поддержки быстрее, чем реципиенты аллогенного костного мозга.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократной подкожной дозы 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) максимальная концентрация в сыворотке достигается примерно через 4,5 часа (в среднем 4,5 ± 0,9 часа). Абсолютная биодоступность после подкожной инъекции составляет около 60–70 %.
• Распределение: объём распределения в крови составляет около 150 мл/кг. После подкожной инъекции рекомендуемых доз концентрации в сыворотке остаются выше 10 нг/мл в течение 8–16 часов. Концентрация в сыворотке линейно растёт с дозой как при внутривенном, так и при подкожном введении. Сведения о связывании с белками плазмы ограничены.
• Метаболизм: как и другие Г-КСФ, филграстим выводится в основном нейтрофилами, которые захватывают его через рецепторы Г-КСФ и расщепляют. Эластаза нейтрофилов также расщепляет его вне клеток.
• Выведение: после однократных подкожных доз медианный период полувыведения из сыворотки составлял от 2,7 часа (1,0 млн ЕД/кг) до 5,7 часа (0,25 млн ЕД/кг) и увеличивался примерно до 8,5–14 часов после 7 дней введения. Клиренс после внутривенного введения составляет около 0,5–0,7 мл/мин/кг. Непрерывная инфузия длительностью до 28 дней у пациентов, восстанавливающихся после аутологичной трансплантации костного мозга, не показала накопления, а периоды полувыведения были сходными.
• Особые группы пациентов: при тяжёлой почечной или печёночной недостаточности фармакокинетический и фармакодинамический профиль сходен с таковым у здоровых людей, поэтому коррекция дозы не требуется. Специальных исследований у пожилых пациентов не проводилось. Безопасность и эффективность у детей, получающих химиотерапию, сходны с таковыми у взрослых; 65 % пациентов в программе по тяжёлой хронической нейтропении были моложе 18 лет.
• Сравнение биоаналогов: перекрёстные исследования с участием 204 здоровых добровольцев показали, что фармакокинетический профиль изученного биоаналога сопоставим с профилем его референтного препарата при подкожном и внутривенном введении.

Биоаналоги филграстима, SmPC которых были изучены, имеют одни и те же пять показаний.

• Нейтропения, вызванная химиотерапией: сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у пациентов, получающих общепринятую цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов). Безопасность и эффективность сходны у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.
• Миелоаблативная терапия с последующей трансплантацией костного мозга: сокращение продолжительности нейтропении у пациентов, у которых считается повышенным риск длительной тяжёлой нейтропении.
• Мобилизация клеток-предшественников периферической крови.
• Тяжёлая хроническая нейтропения: у детей или взрослых с тяжёлой врождённой, циклической или идиопатической нейтропенией, абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) 0,5 × 10⁹/л или ниже и тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе — длительное введение для повышения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности событий, связанных с инфекциями.
• Распространённая ВИЧ-инфекция: лечение персистирующей нейтропении (АЧН 1,0 × 10⁹/л или ниже) для снижения риска бактериальных инфекций, когда другие способы лечения нейтропении не подходят.

• Гиперчувствительность к филграстиму или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее серьёзные реакции — анафилаксия, тяжёлые реакции со стороны лёгких (включая интерстициальную пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром), синдром капиллярной утечки, тяжёлая спленомегалия или разрыв селезёнки, трансформация в миелодиспластический синдром или лейкоз у пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией, реакция «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации костного мозга или клеток-предшественников периферической крови и серповидноклеточный криз при серповидноклеточной анемии. Наиболее часто сообщалось о лихорадке, скелетно-мышечной боли (боль в костях, боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечности, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее), анемии, рвоте и тошноте. В исследованиях у онкологических больных скелетно-мышечная боль была лёгкой или умеренной у 10 % пациентов и тяжёлой у 3 %.

Очень частые (≥1/10): тромбоцитопения, анемия, головная боль, диарея, рвота, тошнота, алопеция, скелетно-мышечная боль, утомляемость, воспаление слизистых оболочек, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, спленомегалия, снижение гемоглобина, снижение аппетита, повышение лактатдегидрогеназы в крови, бессонница, головокружение, гипестезия, парестезия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, кровохарканье, одышка, кашель, боль в ротоглотке, носовое кровотечение, боль во рту, запор, гепатомегалия, повышение щелочной фосфатазы, сыпь, эритема, мышечные спазмы, дизурия, гематурия, боль в грудной клетке, боль, астения, недомогание, периферические отёки, трансфузионная реакция.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лейкоцитоз, гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, реакция «трансплантат против хозяина», гиперурикемия, повышение мочевой кислоты в крови, веноокклюзионная болезнь, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, отёк лёгких, лёгочное кровотечение, интерстициальное заболевание лёгких, лёгочная инфильтрация, гипоксия, повышение АСТ, повышение гамма-глутамилтрансферазы, макулопапулёзная сыпь, остеопороз, протеинурия, реакция в месте инъекции.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): разрыв селезёнки, серповидноклеточный криз при серповидноклеточной анемии, экстрамедуллярное кроветворение, анафилактическая реакция, снижение глюкозы в крови, псевдоподагра (хондрокальциноз, пирофосфатная артропатия), нарушения объёма жидкости, синдром капиллярной утечки, аортит, кожный васкулит, синдром Свита (острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз), снижение плотности костной ткани, обострение ревматоидного артрита, гломерулонефрит, отклонения в анализе мочи.

• Цитотоксическая химиотерапия: безопасность и эффективность филграстима, вводимого в тот же день, что и миелосупрессивная химиотерапия, достоверно не установлены. Поскольку быстро делящиеся миелоидные клетки чувствительны к химиотерапии, филграстим не рекомендуется применять за 24 часа до и в течение 24 часов после дозы химиотерапии.
• 5-фторурацил: предварительные данные, полученные у небольшого числа пациентов, получавших филграстим вместе с 5-фторурацилом, указывают на то, что тяжесть нейтропении может быть выше.
• Другие гемопоэтические факторы роста и цитокины: возможные взаимодействия в клинических исследованиях пока не изучались.
• Литий: литий способствует выходу нейтрофилов и, вероятно, усиливает действие филграстима. Это взаимодействие не изучалось формально, но данных о том, что оно вредно, нет.

Филграстим следует вводить только в сотрудничестве с онкологическим центром, имеющим опыт лечения Г-КСФ и работы в области гематологии, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза проводятся совместно с онкологическим и гематологическим центром, имеющим достаточный опыт и способным правильно контролировать гемопоэтические клетки-предшественники. Дозы указываются на килограмм массы тела в миллионах единиц (млн ЕД) и микрограммах (мкг). Название и номер серии введённого препарата регистрируются.

Общепринятая цитотоксическая химиотерапия

• Доза: 0,5 млн ЕД/кг/сут (5 мкг/кг/сут). Первую дозу вводят не менее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных исследованиях применяли подкожную дозу 230 мкг/м²/сут (от 4,0 до 8,4 мкг/кг/сут).
• Продолжительность: ежедневно, пока не пройден ожидаемый надир нейтрофилов и их число не вернулось к нормальным значениям. После химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфоидного лейкоза на это, как ожидается, уходит до 14 дней; после индукции и консолидации при остром миелоидном лейкозе это может занять существенно больше времени (до 38 дней) в зависимости от химиотерапии.
• Не прекращать досрочно: число нейтрофилов обычно временно повышается через 1–2 дня после начала, но лечение не следует прекращать, пока не пройден ожидаемый надир и число не восстановилось. Преждевременная отмена не рекомендуется.
• Путь введения: ежедневная подкожная инъекция, предпочтительная в большинстве случаев, или ежедневная внутривенная инфузия в течение 30 минут в разведении в 5 % растворе глюкозы. Исследование однократной дозы позволило предположить, что внутривенное введение может сокращать продолжительность действия; значение этого для повторных введений неясно.

Миелоаблативная терапия с последующей трансплантацией костного мозга

• Начальная доза: 1,0 млн ЕД/кг/сут (10 мкг/кг/сут), первая доза — не менее чем через 24 часа после химиотерапии и не менее чем через 24 часа после инфузии костного мозга.
• Титрование после надира: когда АЧН остаётся выше 1,0 × 10⁹/л в течение 3 дней подряд, дозу снижают до 0,5 млн ЕД/кг/сут (5 мкг/кг/сут); если затем АЧН остаётся выше 1,0 × 10⁹/л ещё 3 дня, введение прекращают. Если АЧН во время лечения падает ниже 1,0 × 10⁹/л, дозу снова повышают в том же порядке.
• Путь введения: 30-минутная или 24-часовая внутривенная инфузия либо непрерывная 24-часовая подкожная инфузия в разведении в 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови

• Аутологичная трансплантация, только филграстим: 1,0 млн ЕД/кг/сут (10 мкг/кг/сут) в течение 5–7 дней подряд. Одного или двух лейкоцитаферезов на 5-й и 6-й дни часто достаточно; может потребоваться больше. Введение продолжают до последнего лейкоцитафереза. Препарат вводят в виде непрерывной 24-часовой подкожной инфузии (в разведении в 20 мл 5 % раствора глюкозы) или подкожной инъекции.
• Аутологичная трансплантация, после миелосупрессивной химиотерапии: 0,5 млн ЕД/кг/сут (5 мкг/кг/сут) подкожной инъекцией с первого дня после химиотерапии, пока не пройден ожидаемый надир и число не вернулось к нормальным значениям. Лейкоцитаферез назначают на момент, когда АЧН поднимается с уровня ниже 0,5 × 10⁹/л до уровня выше 5,0 × 10⁹/л; после ограниченной химиотерапии часто достаточно одного лейкоцитафереза, в остальных случаях рекомендуется больше.
• Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией: 1,0 млн ЕД/кг/сут (10 мкг/кг/сут) подкожной инъекцией в течение 4–5 дней подряд. Лейкоцитаферез начинают на 5-й день и при необходимости продолжают до 6-го дня, чтобы собрать 4 × 10⁶ клеток CD34+/кг массы тела реципиента.

Тяжёлая хроническая нейтропения

• Начальная доза: врождённая нейтропения 1,2 млн ЕД/кг/сут (12 мкг/кг/сут); идиопатическая или циклическая нейтропения 0,5 млн ЕД/кг/сут (5 мкг/кг/сут) однократно или в несколько приёмов, ежедневной подкожной инъекцией.
• Коррекция: ежедневно, пока число нейтрофилов не достигнет значения выше 1,5 × 10⁹/л и не будет удерживаться на нём, затем устанавливают минимальную эффективную дозу для его поддержания. Через 1–2 недели дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от ответа, а затем корректировать каждые 1–2 недели, чтобы среднее число нейтрофилов оставалось в пределах от 1,5 до 10 × 10⁹/л. При тяжёлой инфекции можно рассмотреть более быстрое повышение дозы. Необходимо длительное ежедневное введение.
• Высокие дозы: у 97 % ответивших на лечение полный ответ был достигнут при 24 мкг/кг/сут или меньше; долгосрочная безопасность при дозах выше 24 мкг/кг/сут не установлена.

ВИЧ-инфекция

• Устранение нейтропении: начальная доза 0,1 млн ЕД/кг/сут (1 мкг/кг/сут), титруется до максимума 0,4 млн ЕД/кг/сут (4 мкг/кг/сут), пока не будет достигнуто и сохранено нормальное число нейтрофилов (АЧН выше 2,0 × 10⁹/л). Более 90 % пациентов ответили на лечение, медиана времени до устранения нейтропении составила 2 дня; менее 10 % пациентов потребовалась доза до 1,0 млн ЕД/кг/сут (10 мкг/кг/сут).
• Поддерживающая терапия: после устранения нейтропении устанавливают минимальную эффективную дозу, начиная с введения через день 30 млн ЕД/сут (300 мкг/сут) и корректируя её так, чтобы АЧН оставалось выше 2,0 × 10⁹/л. В исследованиях 30 млн ЕД/сут требовалось от 1 до 7 дней в неделю (медиана — 3 дня). Может потребоваться длительное введение. Вводится подкожной инъекцией.

Особые группы пациентов

• Пожилые: в клинических исследованиях участвовало мало пожилых пациентов, специальные исследования не проводились, поэтому конкретных рекомендаций по дозированию дать нельзя.
• Почечная или печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется, так как фармакокинетический и фармакодинамический профиль сходен с таковым у здоровых людей.
• Дети: дозирование у детей, получающих миелосупрессивную химиотерапию, такое же, как у взрослых. При тяжёлой хронической нейтропении 65 % пациентов в исследованиях были моложе 18 лет, эффективность была очевидной, а профиль безопасности не отличался.
• Предварительно наполненный шприц: шприцы с пружинной защитой иглы, как минимум у одного из изученных препаратов, не предназначены для отмеривания объёмов менее 0,3 мл, поэтому дозы менее 0,3 мл с их помощью вводить не следует. При необходимости раствор можно разводить, как указано в SmPC используемого препарата.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Гиперчувствительность

Гиперчувствительность, включая анафилактические реакции, может развиться при первом или при последующем лечении. Филграстим отменяют навсегда у пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью и не назначают пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пэгфилграстиму в анамнезе.

Реакции со стороны лёгких

После применения Г-КСФ сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких и других лёгочных реакциях. Пациенты с недавними лёгочными инфильтратами или пневмонией в анамнезе могут подвергаться повышенному риску. Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтратами и ухудшением функции лёгких могут быть ранними признаками острого респираторного дистресс-синдрома; в этом случае филграстим следует отменить и провести соответствующее лечение.

Гломерулонефрит

О гломерулонефрите сообщалось при применении филграстима и пэгфилграстима. Как правило, он разрешался после снижения дозы или отмены, и рекомендуется контроль с помощью анализа мочи.

Синдром капиллярной утечки

Синдром капиллярной утечки, характеризующийся артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отёками и гемоконцентрацией, может угрожать жизни при задержке лечения. Пациентам, у которых развиваются симптомы, необходимо тщательное наблюдение и стандартное симптоматическое лечение, которое может включать интенсивную терапию.

Селезёнка

О спленомегалии, обычно бессимптомной, и разрыве селезёнки, в некоторых случаях со смертельным исходом, сообщалось у пациентов и здоровых доноров. Следует контролировать размер селезёнки (например, при осмотре или ультразвуковом исследовании), а разрыв селезёнки следует рассматривать у любого человека с болью в левой верхней части живота или в области кончика плеча. При тяжёлой хронической нейтропении снижение доз замедляло или останавливало увеличение селезёнки, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.

Число лейкоцитов и тромбоцитов

• Лейкоцитоз: число лейкоцитов 100 × 10⁹/л или более наблюдалось менее чем у 5 % онкологических больных, получавших более 0,3 млн ЕД/кг/сут, без непосредственно связанного с этим вреда. Число лейкоцитов контролируют через регулярные интервалы; филграстим немедленно отменяют, если лейкоциты превышают 50 × 10⁹/л после ожидаемого надира, а при мобилизации клеток-предшественников периферической крови отменяют или снижают дозу, если они превышают 70 × 10⁹/л.
• Тромбоцитопения: число тромбоцитов тщательно контролируют, особенно в первые недели. При тяжёлой хронической нейтропении рассматривают временное прекращение введения или снижение дозы, если тромбоциты падают ниже 100 × 10⁹/л.
• Иммуногенность: как и при применении всех терапевтических белков, могут образовываться антитела. Частота, как правило, низкая, а связывающие антитела до сих пор не были связаны с нейтрализующей активностью.

Сопутствующие заболевания крови и костей

• Миелодиспластический синдром и хронический миелоидный лейкоз: безопасность и эффективность не установлены, и филграстим при них не показан. Необходима особая осторожность, чтобы отличить бластную трансформацию хронического миелоидного лейкоза от острого миелоидного лейкоза.
• Острый миелоидный лейкоз: применять с осторожностью при вторичном заболевании; безопасность и эффективность при первичном (de novo) заболевании у пациентов моложе 55 лет с благоприятной цитогенетикой не установлены.
• Рост злокачественных клеток: Г-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, и сходные эффекты in vitro возможны в отношении некоторых немиелоидных клеток.
• Серповидноклеточный признак или серповидноклеточная анемия: сообщалось о серповидноклеточных кризах, в некоторых случаях со смертельным исходом, поэтому врачам следует соблюдать осторожность.
• Остеопороз: контроль плотности костной ткани может быть показан пациентам с остеопорозом в анамнезе, получающим непрерывное лечение более 6 месяцев.

Онкологические больные, получающие химиотерапию

• Филграстим не следует применять для повышения дозы цитотоксической химиотерапии сверх общепринятых схем. Интенсифицированные дозы могут повышать токсичность, включая кардиальные, лёгочные, неврологические и кожные эффекты, без доказанной пользы для лечения опухоли.
• Один филграстим не предотвращает тромбоцитопению и анемию, вызванные химиотерапией, а схемы в полных дозах могут повышать этот риск. Число тромбоцитов и гематокрит регулярно контролируют.
• В пострегистрационном исследовании миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз были связаны с применением пэгфилграстима вместе с химиотерапией или лучевой терапией у пациентов с раком молочной железы или лёгкого. Подобной связи с филграстимом не наблюдалось, но за такими пациентами следует наблюдать на предмет признаков.
• Ответ нейтрофилов может быть слабее у пациентов со значительно сниженным числом миелоидных предшественников, например после обширной лучевой терапии или химиотерапии или при опухолевой инфильтрации костного мозга.
• После высокодозной химиотерапии с трансплантацией изредка сообщалось о веноокклюзионной болезни и нарушениях объёма жидкости. О реакции «трансплантат против хозяина», в том числе со смертельным исходом, сообщалось при применении Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
• Повышенная активность костного мозга может вызывать временные изменения при остеосцинтиграфии, что следует учитывать при описании снимков костей.
• Об аортите сообщалось после применения Г-КСФ у здоровых людей и онкологических больных: с лихорадкой, болью в животе, недомоганием, болью в спине и повышением маркеров воспаления. Он диагностировался в основном с помощью КТ и, как правило, разрешался после отмены Г-КСФ.

Мобилизация стволовых клеток

• Рандомизированного сравнения двух методов мобилизации (филграстим отдельно или с химиотерапией) в одной и той же популяции не проводилось, поэтому выбор зависит от общих целей лечения.
• Очень обширная предшествующая миелосупрессивная терапия может привести к тому, что мобилизация окажется ниже рекомендуемого минимального выхода 2,0 × 10⁶ клеток CD34+/кг. Мелфалан, кармустин и карбоплатин, применяемые в течение длительного времени, могут снижать выход, хотя их можно эффективно сочетать с филграстимом. Мобилизацию лучше планировать на раннем этапе лечения, а при недостаточном выходе следует рассмотреть лечение, не требующее поддержки клетками-предшественниками.
• Здоровые доноры: мобилизация не приносит донору прямой клинической пользы и должна рассматриваться только для аллогенной трансплантации стволовых клеток у доноров, соответствующих обычным клиническим и лабораторным критериям. Безопасность и эффективность у доноров моложе 16 или старше 60 лет не оценивались. Временная тромбоцитопения (тромбоциты ниже 100 × 10⁹/л) отмечалась у 35 % изученных доноров после филграстима и лейкоцитафереза. Если требуется более одного лейкоцитафереза, доноры с числом тромбоцитов ниже 100 × 10⁹/л до начала нуждаются в особом внимании.
• Реципиенты аллогенных клеток-предшественников периферической крови: имеющиеся данные указывают на повышенный риск острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Тяжёлая хроническая нейтропения

• Филграстим не назначают пациентам с тяжёлой врождённой нейтропенией, у которых развивается лейкоз или появляются признаки лейкозной эволюции.
• Перед лечением полный анализ крови с лейкоцитарной формулой и числом тромбоцитов, а также оценка морфологии костного мозга и кариотипа помогают отличить тяжёлую хроническую нейтропению от апластической анемии, миелодисплазии и миелоидного лейкоза. Исключают причины временной нейтропении, такие как вирусные инфекции.
• Миелодиспластический синдром или лейкоз развивались примерно у 3 % пациентов в исследованиях, только при врождённой нейтропении, и их связь с филграстимом неясна. Примерно у 12 % пациентов с нормальной цитогенетикой в начале исследования позднее выявлялись аномалии, включая моносомию 7. Морфологию костного мозга и цитогенетику исследуют примерно каждые 12 месяцев.
• Могут развиваться анемия и временное повышение числа миелоидных предшественников, что требует тщательного контроля клеточного состава крови. Гематурия была частой, а протеинурия отмечалась у нескольких пациентов, поэтому анализ мочи проводят регулярно.
• Безопасность и эффективность у новорождённых и при аутоиммунной нейтропении не установлены.

ВИЧ-инфекция

• АЧН тщательно контролируют: ежедневно в первые 2–3 дня, не реже двух раз в неделю в течение первых 2 недель, а затем раз в неделю или через неделю при поддерживающей терапии. При прерывистом введении 30 млн ЕД/сут АЧН может сильно колебаться, поэтому кровь берут непосредственно перед запланированной дозой, чтобы определить минимальное значение.
• Один филграстим не предотвращает тромбоцитопению и анемию, вызванные миелосупрессивным лечением, поэтому показатели крови регулярно контролируют.
• Нейтропения может быть обусловлена инфекциями, поражающими костный мозг, такими как комплекс Mycobacterium avium, или злокачественными заболеваниями, например лимфомой; основное заболевание также следует лечить. Действие филграстима в этих случаях изучено недостаточно.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет или их мало. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность: потеря эмбрионов у кроликов при многократном превышении клинической экспозиции на фоне токсичности для матери; в литературе описано трансплацентарное прохождение у беременных женщин. Филграстим не рекомендуется во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко, и риск для новорождённых и грудных детей исключить нельзя. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении терапии филграстимом или воздержании от неё, оценив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.
• Фертильность: филграстим не влиял на репродуктивную функцию и фертильность у самцов и самок крыс.

Сорбитол и натрий

Шприцы содержат сорбитол (E420), 50 мг на мл. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы препарат нельзя вводить без крайней необходимости. У младенцев и детей младше 2 лет эта непереносимость может быть ещё не диагностирована, а внутривенные препараты, содержащие сорбитол или фруктозу, могут быть для них опасны для жизни, поэтому им их не следует вводить, если нет острой клинической необходимости и отсутствует альтернатива. Перед применением собирают подробный анамнез симптомов непереносимости фруктозы. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия. Вспомогательные вещества у разных торговых марок немного различаются, поэтому действует SmPC используемого препарата.

Влияние на вождение

Филграстим может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения может возникнуть головокружение.

Хранить предварительно наполненные шприцы в холодильнике при 2–8 °C в наружной картонной упаковке для защиты от света, соблюдая холодовую цепь при транспортировке и доставке. Zefylti нельзя замораживать, тогда как для Tevagrastim случайное воздействие температур замораживания на стабильность не влияет.

Для амбулаторного применения в течение срока годности допускается один период хранения вне холодильника при комнатной температуре (не выше 25 °C). Его длительность зависит от препарата: 72 часа для Zefylti (затем шприц выбрасывают и не возвращают в холодильник), до 4 дней для Tevagrastim (при неиспользовании его можно вернуть в холодильник, но шприцы, хранившиеся при температуре выше 8 °C более 4 дней, выбрасывают) и 8 дней для другого биоаналога (затем выбрасывают). Проверьте SmPC используемого препарата.

После разведения для инфузии химическая и физическая стабильность подтверждена в течение 24 часов при 2–8 °C. По микробиологическим причинам препарат следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за время хранения несёт пользователь, и оно, как правило, не должно превышать 24 часов при 2–8 °C, если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

3 года для Zefylti и для другого биоаналога, информация о препарате которого была изучена; 30 месяцев для Tevagrastim. Другие торговые марки могут отличаться, и действует срок годности, указанный на картонной упаковке. После разведения для инфузии: 24 часа при 2–8 °C, как указано выше.

Только по рецепту (Rx). Референтный SmPC относит филграстим к препаратам, подлежащим ограниченному отпуску по рецепту врача, а терапия проводится в сотрудничестве с онкологическим центром, имеющим опыт лечения Г-КСФ и работы в области гематологии. Предварительно наполненные шприцы поставляются по рецепту в больницу, клинику или онкологический центр, где их вводят, либо, если лечащая команда организует инъекции на дому, пациенту, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.