Filgrastim

Le filgrastim est un facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain recombinant (r-metHuG-CSF), produit dans Escherichia coli. Le G-CSF naturel est la glycoprotéine qui régule la production et la libération de neutrophiles fonctionnels par la moelle osseuse, et le filgrastim reproduit cette action pendant une courte période après chaque dose. Les médicaments à base de filgrastim autorisés de manière centralisée par l’Agence européenne des médicaments sont des médicaments biosimilaires ; l’originateur, Neupogen, est autorisé au niveau national.

Mécanisme d’action

• Liaison aux récepteurs : le filgrastim se lie à des récepteurs spécifiques du G-CSF présents sur les cellules hématopoïétiques et stimule la prolifération, la différenciation et la maturation des progéniteurs des neutrophiles. Il contribue aussi à la libération des neutrophiles de la moelle osseuse dans le sang.
• Réponse des neutrophiles : le nombre de neutrophiles circulants augmente nettement dans les 24 heures, avec une légère augmentation des monocytes, et cette augmentation dépend de la dose aux doses recommandées. Les neutrophiles formés présentent une fonction chimiotactique et phagocytaire normale ou accrue. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, les éosinophiles et les basophiles augmentent aussi légèrement.
• Après la dernière dose : le nombre de neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1–2 jours et revient à des valeurs normales en 1–7 jours.
• Effet pendant la chimiothérapie : le filgrastim réduit significativement l’incidence, la sévérité et la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile. Après une chimiothérapie d’induction pour une leucémie aiguë myéloïde, ou un traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse, il raccourcit la neutropénie fébrile, l’utilisation d’antibiotiques et la durée d’hospitalisation. Dans aucune de ces deux situations il n’a réduit l’incidence de la fièvre ou des infections documentées, ni la durée de la fièvre après un traitement myéloablatif et une greffe.
• Mobilisation des cellules souches : seul ou après une chimiothérapie, le filgrastim fait passer des cellules progénitrices hématopoïétiques dans le sang périphérique, où elles peuvent être recueillies. Les receveurs de cellules allogéniques mobilisées de cette façon ont retrouvé leur numération plaquettaire sans soutien plus tôt que les receveurs de moelle osseuse allogénique.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose sous-cutanée unique de 0,5 MUI/kg (5 µg/kg), le pic de concentration sérique est atteint après environ 4,5 heures (moyenne de 4,5 ± 0,9 heure). La biodisponibilité absolue après injection sous-cutanée est d’environ 60–70 %.
• Distribution : le volume de distribution dans le sang est d’environ 150 ml/kg. Après injection sous-cutanée des doses recommandées, les concentrations sériques restent supérieures à 10 ng/ml pendant 8–16 heures. La concentration sérique augmente de façon linéaire avec la dose, que l’administration soit intraveineuse ou sous-cutanée. Les informations sur la liaison aux protéines plasmatiques sont limitées.
• Métabolisme : comme les autres G-CSF, le filgrastim est éliminé principalement par les neutrophiles, qui le captent par les récepteurs du G-CSF et le dégradent. L’élastase des neutrophiles le dégrade aussi en dehors des cellules.
• Élimination : après des doses sous-cutanées uniques, la demi-vie sérique médiane allait de 2,7 heures (1,0 MUI/kg) à 5,7 heures (0,25 MUI/kg) et s’allongeait à environ 8,5–14 heures après 7 jours d’administration. La clairance après administration intraveineuse est d’environ 0,5–0,7 ml/min/kg. Une perfusion continue pendant 28 jours au maximum chez des patients en phase de récupération après une greffe autologue de moelle osseuse n’a montré aucune accumulation et des demi-vies similaires.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère, le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique est similaire à celui des sujets normaux, de sorte qu’aucun ajustement de dose n’est nécessaire. Aucune étude spéciale n’a été menée chez les patients âgés. La sécurité et l’efficacité chez les enfants recevant une chimiothérapie sont similaires à celles des adultes ; 65 % des patients du programme sur la neutropénie chronique sévère avaient moins de 18 ans.
• Comparaison des biosimilaires : des études croisées chez 204 volontaires sains ont montré que le profil pharmacocinétique du biosimilaire étudié était comparable à celui de son médicament de référence après administration sous-cutanée et intraveineuse.

Les biosimilaires du filgrastim dont les RCP ont été examinés partagent les mêmes cinq indications.

• Neutropénie induite par la chimiothérapie : réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique établie pour une affection maligne (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques). La sécurité et l’efficacité sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.
• Traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse : réduction de la durée de la neutropénie chez les patients considérés comme exposés à un risque accru de neutropénie sévère prolongée.
• Mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique (CPSP).
• Neutropénie chronique sévère (NCS) : chez les enfants ou les adultes atteints de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique sévère, avec un nombre absolu de neutrophiles (PNN) de 0,5 × 10⁹/l ou moins et des antécédents d’infections sévères ou récurrentes, administration à long terme pour augmenter le nombre de neutrophiles et réduire l’incidence et la durée des événements liés aux infections.
• Infection avancée par le VIH : traitement de la neutropénie persistante (PNN de 1,0 × 10⁹/l ou moins) afin de réduire le risque d’infections bactériennes lorsque les autres options de prise en charge de la neutropénie ne sont pas appropriées.

• Hypersensibilité au filgrastim ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus graves sont l’anaphylaxie, les réactions pulmonaires graves (dont la pneumopathie interstitielle et le syndrome de détresse respiratoire aiguë), le syndrome de fuite capillaire, la splénomégalie sévère ou la rupture de la rate, la transformation en syndrome myélodysplasique ou en leucémie chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère, la maladie du greffon contre l’hôte après une greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules progénitrices du sang périphérique, et la crise drépanocytaire chez les patients atteints de drépanocytose. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont la fièvre, les douleurs musculosquelettiques (douleurs osseuses, dorsalgies, arthralgies, myalgies, douleurs dans un membre, douleurs thoraciques musculosquelettiques, cervicalgies), l’anémie, les vomissements et les nausées. Dans les essais chez des patients atteints de cancer, les douleurs musculosquelettiques étaient légères ou modérées chez 10 % des patients et sévères chez 3 %.

Très fréquents (≥1/10) : thrombopénie, anémie, céphalées, diarrhée, vomissements, nausées, alopécie, douleurs musculosquelettiques, fatigue, inflammation des muqueuses, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, splénomégalie, baisse de l’hémoglobine, diminution de l’appétit, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, insomnie, sensations vertigineuses, hypoesthésie, paresthésie, hypertension, hypotension, hémoptysie, dyspnée, toux, douleur oropharyngée, épistaxis, douleur buccale, constipation, hépatomégalie, augmentation des phosphatases alcalines, éruption cutanée, érythème, spasmes musculaires, dysurie, hématurie, douleur thoracique, douleur, asthénie, malaise, œdème périphérique, réaction transfusionnelle.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : leucocytose, hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse, maladie du greffon contre l’hôte, hyperuricémie, augmentation de l’acide urique sanguin, maladie veino-occlusive, syndrome de détresse respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire, hémorragie pulmonaire, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, hypoxie, augmentation de l’ASAT, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, éruption maculo-papuleuse, ostéoporose, protéinurie, réaction au site d’injection.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : rupture splénique, crise drépanocytaire dans la drépanocytose, hématopoïèse extramédullaire, réaction anaphylactique, diminution de la glycémie, pseudo-goutte (chondrocalcinose pyrophosphatique), troubles du volume liquidien, syndrome de fuite capillaire, aortite, vascularite cutanée, syndrome de Sweet (dermatose neutrophilique fébrile aiguë), diminution de la densité osseuse, exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde, glomérulonéphrite, anomalies urinaires.

• Chimiothérapie cytotoxique : la sécurité et l’efficacité du filgrastim administré le jour même d’une chimiothérapie myélosuppressive n’ont pas été fermement établies. Comme les cellules myéloïdes à division rapide sont sensibles à la chimiothérapie, le filgrastim n’est pas recommandé de 24 heures avant à 24 heures après une dose de chimiothérapie.
• 5-fluorouracile : des données préliminaires chez un petit nombre de patients ayant reçu du filgrastim avec du 5-fluorouracile suggèrent que la sévérité de la neutropénie pourrait être aggravée.
• Autres facteurs de croissance hématopoïétiques et cytokines : les interactions possibles n’ont pas encore été étudiées dans les essais cliniques.
• Lithium : le lithium favorise la libération des neutrophiles et est susceptible de renforcer l’effet du filgrastim. L’interaction n’a pas été étudiée formellement, mais rien n’indique qu’elle soit nocive.

Le filgrastim ne doit être administré qu’en collaboration avec un centre d’oncologie expérimenté dans le traitement par G-CSF et en hématologie, disposant des moyens diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et d’aphérèse sont réalisées avec un centre d’oncologie et d’hématologie ayant une expérience acceptable et capable de surveiller correctement les cellules progénitrices hématopoïétiques. Les doses sont exprimées par kilogramme de poids corporel, en millions d’unités (MUI) et en microgrammes (µg). Le nom et le numéro de lot du produit administré sont consignés.

Chimiothérapie cytotoxique établie

• Dose : 0,5 MUI/kg/jour (5 µg/kg/jour). La première dose est administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais randomisés, une dose sous-cutanée de 230 µg/m²/jour (4,0 à 8,4 µg/kg/jour) a été utilisée.
• Durée : tous les jours jusqu’à ce que le nadir attendu des neutrophiles soit passé et que le nombre soit revenu dans l’intervalle normal. Après une chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes et une leucémie lymphoïde, cela prend en principe jusqu’à 14 jours ; après l’induction et la consolidation d’une leucémie aiguë myéloïde, cela peut prendre beaucoup plus de temps (jusqu’à 38 jours), selon la chimiothérapie.
• Ne pas arrêter trop tôt : le nombre de neutrophiles augmente généralement de façon transitoire 1–2 jours après le début, mais le traitement ne doit pas être arrêté avant que le nadir attendu soit passé et que le nombre se soit rétabli. L’arrêt prématuré n’est pas recommandé.
• Voie d’administration : une injection sous-cutanée quotidienne, préférée dans la plupart des cas, ou une perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes diluée dans une solution de glucose à 5 %. Une étude à dose unique suggère que l’administration intraveineuse pourrait raccourcir la durée de l’effet ; la pertinence pour l’administration répétée n’est pas claire.

Traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

• Dose initiale : 1,0 MUI/kg/jour (10 µg/kg/jour), la première dose au moins 24 heures après la chimiothérapie et au moins 24 heures après la perfusion de moelle osseuse.
• Titration après le nadir : lorsque les PNN restent supérieurs à 1,0 × 10⁹/l pendant 3 jours consécutifs, la dose est réduite à 0,5 MUI/kg/jour (5 µg/kg/jour) ; s’ils restent ensuite supérieurs à 1,0 × 10⁹/l pendant 3 jours de plus, le traitement est arrêté. Si les PNN passent sous 1,0 × 10⁹/l pendant le traitement, la dose est de nouveau augmentée selon les mêmes étapes.
• Voie d’administration : une perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou une perfusion sous-cutanée continue de 24 heures, diluée dans 20 ml de solution de glucose à 5 %.

Mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique

• Greffe autologue, filgrastim seul : 1,0 MUI/kg/jour (10 µg/kg/jour) pendant 5–7 jours consécutifs. Une ou deux leucaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes ; davantage peuvent être nécessaires. L’administration se poursuit jusqu’à la dernière leucaphérèse. Il est administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures (diluée dans 20 ml de solution de glucose à 5 %) ou en injection sous-cutanée.
• Greffe autologue, après une chimiothérapie myélosuppressive : 0,5 MUI/kg/jour (5 µg/kg/jour) par injection sous-cutanée à partir du premier jour après la chimiothérapie, jusqu’à ce que le nadir attendu soit passé et que le nombre soit revenu dans l’intervalle normal. La leucaphérèse est programmée au moment où les PNN passent de moins de 0,5 × 10⁹/l à plus de 5,0 × 10⁹/l ; une leucaphérèse suffit souvent après une chimiothérapie limitée, et davantage sont recommandées dans les autres cas.
• Donneurs sains avant une greffe allogénique : 1,0 MUI/kg/jour (10 µg/kg/jour) par injection sous-cutanée pendant 4–5 jours consécutifs. La leucaphérèse commence au jour 5 et se poursuit jusqu’au jour 6 si nécessaire pour recueillir 4 × 10⁶ cellules CD34+/kg du poids corporel du receveur.

Neutropénie chronique sévère

• Dose initiale : neutropénie congénitale 1,2 MUI/kg/jour (12 µg/kg/jour) ; neutropénie idiopathique ou cyclique 0,5 MUI/kg/jour (5 µg/kg/jour), en une seule dose ou en doses fractionnées, par injection sous-cutanée quotidienne.
• Ajustement : tous les jours jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles ait atteint et puisse être maintenu au-dessus de 1,5 × 10⁹/l, puis la dose efficace minimale pour le maintenir est établie. Après 1–2 semaines, la dose peut être doublée ou réduite de moitié selon la réponse, puis ajustée toutes les 1–2 semaines pour maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 et 10 × 10⁹/l. Une augmentation plus rapide peut être envisagée en cas d’infection sévère. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire.
• Doses élevées : 97 % des patients répondeurs ont eu une réponse complète à 24 µg/kg/jour ou moins ; la sécurité à long terme au-delà de 24 µg/kg/jour n’a pas été établie.

Infection par le VIH

• Correction de la neutropénie : dose initiale de 0,1 MUI/kg/jour (1 µg/kg/jour), augmentée progressivement jusqu’à un maximum de 0,4 MUI/kg/jour (4 µg/kg/jour) jusqu’à ce qu’un nombre normal de neutrophiles soit atteint et maintenu (PNN supérieurs à 2,0 × 10⁹/l). Plus de 90 % des patients ont répondu, avec une correction en 2 jours en médiane ; moins de 10 % ont eu besoin d’une dose allant jusqu’à 1,0 MUI/kg/jour (10 µg/kg/jour).
• Traitement d’entretien : une fois la neutropénie corrigée, la dose efficace minimale est établie, en commençant par une administration un jour sur deux de 30 MUI/jour (300 µg/jour) et en ajustant pour maintenir les PNN au-dessus de 2,0 × 10⁹/l. Dans les études, 30 MUI/jour ont été nécessaires 1–7 jours par semaine (médiane de 3 jours). Une administration à long terme peut être nécessaire. Administré par injection sous-cutanée.

Populations particulières

• Sujets âgés : peu de patients âgés ont participé aux essais cliniques et aucune étude spéciale n’a été menée, de sorte qu’aucune recommandation posologique spécifique ne peut être formulée.
• Insuffisance rénale ou hépatique : aucun ajustement de dose, car le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique est similaire à celui des sujets normaux.
• Enfants : la posologie chez les enfants recevant une chimiothérapie myélosuppressive est la même que chez les adultes. Dans la neutropénie chronique sévère, 65 % des patients des essais avaient moins de 18 ans, l’efficacité était nette et le profil de sécurité n’était pas différent.
• Seringue préremplie : les seringues dotées d’un protège-aiguille à ressort, comme pour au moins un des produits examinés, ne sont pas conçues pour mesurer des volumes inférieurs à 0,3 ml ; les doses inférieures à 0,3 ml ne doivent donc pas être administrées avec elles. La solution peut être diluée si nécessaire, comme indiqué dans le RCP du produit utilisé.

Traçabilité

Pour améliorer la traçabilité des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, peut survenir lors du premier traitement ou d’un traitement ultérieur. Le filgrastim est arrêté définitivement chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative, et n’est pas administré aux patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Réactions pulmonaires

Des pneumopathies interstitielles et d’autres réactions pulmonaires ont été rapportées après un G-CSF. Les patients ayant des antécédents récents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie peuvent être exposés à un risque plus élevé. La toux, la fièvre et la dyspnée associées à des infiltrats radiologiques et à une détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être les premiers signes d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë ; le filgrastim doit alors être arrêté et un traitement approprié instauré.

Glomérulonéphrite

Des glomérulonéphrites ont été rapportées avec le filgrastim et le pegfilgrastim. Elles se sont généralement résolues après une réduction de la dose ou un arrêt, et une surveillance par analyse d’urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Le syndrome de fuite capillaire, caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration, peut menacer le pronostic vital si le traitement est retardé. Les patients qui développent des symptômes nécessitent une surveillance étroite et un traitement symptomatique standard, qui peut inclure des soins intensifs.

Rate

Des splénomégalies, généralement asymptomatiques, et des ruptures de la rate, certaines fatales, ont été rapportées chez des patients et chez des donneurs sains. La taille de la rate doit être surveillée (par exemple par examen clinique ou échographie), et une rupture de la rate doit être envisagée chez toute personne présentant une douleur dans la partie supérieure gauche de l’abdomen ou à la pointe de l’épaule. Dans la neutropénie chronique sévère, les réductions de dose ont ralenti ou arrêté l’augmentation de volume de la rate, et 3 % des patients ont eu besoin d’une splénectomie.

Numération des globules blancs et des plaquettes

• Leucocytose : des numérations de globules blancs de 100 × 10⁹/l ou plus ont été observées chez moins de 5 % des patients atteints de cancer ayant reçu plus de 0,3 MUI/kg/jour, sans préjudice directement attribuable. Les numérations sont contrôlées à intervalles réguliers ; le filgrastim est arrêté immédiatement si les leucocytes dépassent 50 × 10⁹/l après le nadir attendu, et arrêté ou réduit pendant la mobilisation des CPSP s’ils dépassent 70 × 10⁹/l.
• Thrombopénie : la numération plaquettaire est étroitement surveillée, surtout pendant les premières semaines. Dans la neutropénie chronique sévère, une interruption temporaire ou une réduction de la dose est envisagée si les plaquettes passent sous 100 × 10⁹/l.
• Immunogénicité : comme pour toutes les protéines thérapeutiques, des anticorps peuvent se former. Les taux sont généralement faibles, et les anticorps liants n’ont jusqu’à présent pas été associés à une activité neutralisante.

Affections sous-jacentes du sang et des os

• Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde chronique : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies, et le filgrastim n’est pas indiqué dans ces affections. Une vigilance particulière est nécessaire pour distinguer la transformation blastique de la leucémie myéloïde chronique d’une leucémie aiguë myéloïde.
• Leucémie aiguë myéloïde : utiliser avec prudence en cas de maladie secondaire ; la sécurité et l’efficacité dans la maladie de novo chez les patients de moins de 55 ans ayant une cytogénétique favorable n’ont pas été établies.
• Croissance de cellules malignes : le G-CSF peut favoriser in vitro la croissance de cellules myéloïdes, et des effets similaires peuvent survenir in vitro sur certaines cellules non myéloïdes.
• Trait drépanocytaire ou drépanocytose : des crises drépanocytaires, certaines fatales, ont été rapportées ; les médecins doivent donc être prudents.
• Ostéoporose : une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients atteints d’une maladie osseuse ostéoporotique sous-jacente et traités en continu pendant plus de 6 mois.

Patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie

• Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas établis. Les doses intensifiées peuvent augmenter la toxicité, notamment cardiaque, pulmonaire, neurologique et cutanée, sans bénéfice tumoral démontré.
• Le filgrastim seul ne prévient pas la thrombopénie et l’anémie causées par la chimiothérapie, et les schémas à dose complète peuvent accroître ce risque. La numération plaquettaire et l’hématocrite sont contrôlés régulièrement.
• Dans une étude postcommercialisation, le syndrome myélodysplasique et la leucémie aiguë myéloïde ont été associés au pegfilgrastim plus chimiothérapie ou radiothérapie chez des patients atteints d’un cancer du sein ou du poumon. Une association similaire n’a pas été observée avec le filgrastim, mais ces patients doivent être surveillés pour détecter des signes.
• La réponse des neutrophiles peut être plus faible chez les patients dont les progéniteurs myéloïdes sont nettement diminués, par exemple après une radiothérapie ou une chimiothérapie étendues, ou en cas d’infiltration tumorale de la moelle osseuse.
• Des maladies veino-occlusives et des troubles du volume liquidien ont été rapportés occasionnellement après une chimiothérapie à haute dose avec greffe. Une maladie du greffon contre l’hôte, avec des décès, a été rapportée avec le G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse.
• Une activité accrue de la moelle osseuse peut provoquer des scintigraphies osseuses anormales transitoires, ce qu’il faut prendre en compte lors de la lecture des images osseuses.
• Une aortite a été rapportée après un G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints de cancer, avec fièvre, douleur abdominale, malaise, dorsalgie et marqueurs inflammatoires élevés. Elle a été diagnostiquée surtout par scanner et s’est généralement résolue après l’arrêt du G-CSF.

Mobilisation des cellules souches

• Il n’existe pas de comparaison randomisée des deux méthodes de mobilisation (filgrastim seul ou avec chimiothérapie) dans la même population ; le choix dépend donc des objectifs globaux du traitement.
• Un traitement myélosuppresseur antérieur très étendu peut laisser la mobilisation sous le rendement minimal recommandé de 2,0 × 10⁶ cellules CD34+/kg. Le melphalan, la carmustine et le carboplatine administrés pendant de longues périodes peuvent réduire le rendement, bien qu’ils puissent être associés efficacement au filgrastim. Il est préférable de planifier la mobilisation tôt dans le cours du traitement et, si les rendements sont insuffisants, un traitement ne nécessitant pas de support en cellules progénitrices doit être envisagé.
• Donneurs sains : la mobilisation n’apporte au donneur aucun bénéfice clinique direct et ne doit être envisagée que pour une greffe allogénique de cellules souches, chez des donneurs répondant aux critères cliniques et biologiques habituels. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez les donneurs de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans. Une thrombopénie transitoire (plaquettes inférieures à 100 × 10⁹/l) est survenue chez 35 % des donneurs étudiés après le filgrastim et la leucaphérèse. Si plus d’une leucaphérèse est nécessaire, les donneurs dont les plaquettes sont inférieures à 100 × 10⁹/l au préalable nécessitent une attention particulière.
• Receveurs de CPSP allogéniques : les données actuelles suggèrent un risque accru de maladie du greffon contre l’hôte aiguë et chronique par rapport à la greffe de moelle osseuse.

Neutropénie chronique sévère

• Le filgrastim n’est pas administré aux patients atteints de neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d’évolution leucémique.
• Avant le traitement, une numération formule sanguine complète avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, ainsi qu’une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype, aident à distinguer la neutropénie chronique sévère de l’anémie aplasique, de la myélodysplasie et de la leucémie myéloïde. Les causes de neutropénie transitoire, comme les infections virales, sont écartées.
• Un syndrome myélodysplasique ou une leucémie est survenu chez environ 3 % des patients des essais, uniquement dans la neutropénie congénitale, et son lien avec le filgrastim est incertain. Environ 12 % des patients dont la cytogénétique était normale au départ ont présenté ensuite des anomalies, dont une monosomie 7. La morphologie de la moelle osseuse et la cytogénétique sont examinées environ tous les 12 mois.
• Une anémie et des augmentations transitoires des progéniteurs myéloïdes peuvent survenir et nécessitent une surveillance étroite des numérations cellulaires. L’hématurie était fréquente et une protéinurie est survenue chez quelques patients ; des analyses d’urine sont donc réalisées régulièrement.
• La sécurité et l’efficacité chez les nouveau-nés et dans la neutropénie auto-immune n’ont pas été établies.

Infection par le VIH

• Les PNN sont étroitement surveillés : tous les jours pendant les 2–3 premiers jours, au moins deux fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis toutes les semaines ou une semaine sur deux pendant l’entretien. Avec une administration intermittente de 30 MUI/jour, les PNN peuvent fluctuer largement ; le sang est donc prélevé juste avant une dose programmée afin de déterminer le taux résiduel.
• Le filgrastim seul ne prévient pas la thrombopénie et l’anémie causées par un traitement myélosuppresseur ; les numérations sanguines sont donc surveillées régulièrement.
• La neutropénie peut être due à des infections infiltrant la moelle osseuse, comme le complexe Mycobacterium avium, ou à des affections malignes comme le lymphome ; l’affection sous-jacente doit aussi être traitée. L’effet du filgrastim dans ces cas n’est pas bien établi.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas ou peu de données chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, avec une perte embryonnaire chez le lapin à des multiples élevés de l’exposition clinique en présence d’une toxicité maternelle, et un passage transplacentaire chez des femmes enceintes a été rapporté dans la littérature. Le filgrastim n’est pas recommandé pendant la grossesse.
• Allaitement : on ignore si le filgrastim ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Il faut décider d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter ou de s’abstenir du traitement par le filgrastim, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• Fertilité : le filgrastim n’a pas affecté les performances de reproduction ni la fertilité des rats mâles et femelles.

Sorbitol et sodium

Les seringues contiennent du sorbitol (E420), 50 mg par ml. Les patients atteints d’intolérance héréditaire au fructose ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité absolue. Les bébés et les jeunes enfants de moins de 2 ans peuvent ne pas encore avoir été diagnostiqués comme intolérants, et les médicaments intraveineux contenant du sorbitol ou du fructose peuvent mettre leur vie en danger ; ils ne doivent donc pas en recevoir, sauf en cas de nécessité clinique impérieuse et en l’absence d’alternative. Un interrogatoire détaillé sur les symptômes d’intolérance au fructose est réalisé avant l’utilisation. Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium. Les excipients diffèrent légèrement d’une marque à l’autre ; le RCP du produit utilisé s’applique donc.

Effet sur la conduite

Le filgrastim peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l’administration.

Conserver les seringues préremplies au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière, et respecter la chaîne du froid pendant le transport et la livraison. Zefylti ne doit pas être congelé, alors que, pour Tevagrastim, une exposition accidentelle à des températures de congélation n’affecte pas la stabilité.

Pour une utilisation ambulatoire, une seule période hors du réfrigérateur à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) est autorisée pendant la durée de conservation. La durée dépend du produit : 72 heures pour Zefylti (la seringue est ensuite jetée et n’est pas remise au réfrigérateur), jusqu’à 4 jours pour Tevagrastim (elle peut retourner au réfrigérateur si elle n’a pas été utilisée, mais les seringues conservées au-dessus de 8 °C pendant plus de 4 jours sont jetées) et 8 jours pour un autre biosimilaire (puis jetée). Consulter le RCP du produit utilisé.

Après dilution pour perfusion, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C. Pour des raisons microbiologiques, il doit être utilisé immédiatement ; sinon, l’utilisateur est responsable des durées de conservation, qui ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

3 ans pour Zefylti et pour l’autre biosimilaire dont l’information produit a été examinée ; 30 mois pour Tevagrastim. D’autres marques peuvent différer, et la date de péremption figurant sur la boîte s’applique. Après dilution pour perfusion : 24 heures à 2–8 °C, comme ci-dessus.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le RCP de référence classe le filgrastim parmi les médicaments soumis à prescription médicale restreinte, et le traitement est administré en collaboration avec un centre d’oncologie expérimenté dans le traitement par G-CSF et en hématologie. Les seringues préremplies sont fournies sur ordonnance à l’hôpital, à la clinique ou au centre d’oncologie qui les administre ou, lorsque l’équipe soignante organise l’injection à domicile, au patient, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.