Filgrastim

Filgrastim è un fattore stimolante le colonie di granulociti umano ricombinante (r-metHuG-CSF) prodotto in Escherichia coli. Il G-CSF naturale è la glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionanti dal midollo osseo, e filgrastim riproduce questa azione per un breve periodo dopo ogni dose. I medicinali a base di filgrastim autorizzati a livello centralizzato dall’Agenzia europea per i medicinali sono medicinali biosimilari; il medicinale originatore, Neupogen, è autorizzato a livello nazionale.

Meccanismo d’azione

• Legame al recettore: filgrastim si lega a recettori specifici del G-CSF sulle cellule ematopoietiche e stimola la proliferazione, la differenziazione e la maturazione dei progenitori dei neutrofili. Aiuta inoltre a rilasciare i neutrofili dal midollo osseo nel sangue.
• Risposta dei neutrofili: la conta dei neutrofili circolanti aumenta in modo marcato entro 24 ore, con un lieve aumento dei monociti, e l’aumento dipende dalla dose alle dosi raccomandate. I neutrofili formati mostrano una funzione chemiotattica e fagocitaria normale o aumentata. In alcuni pazienti con neutropenia cronica grave aumentano leggermente anche gli eosinofili e i basofili.
• Dopo l’ultima dose: la conta dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% entro 1–2 giorni e torna ai valori normali entro 1–7 giorni.
• Effetto durante la chemioterapia: filgrastim riduce in modo significativo l’incidenza, la gravità e la durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Dopo chemioterapia di induzione per la leucemia mieloide acuta, o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo, riduce la durata della neutropenia febbrile, l’uso di antibiotici e la degenza ospedaliera. In nessuno dei due contesti ha ridotto l’incidenza di febbre o di infezioni documentate, né la durata della febbre dopo terapia mieloablativa e trapianto.
• Mobilizzazione delle cellule staminali: da solo o dopo chemioterapia, filgrastim sposta le cellule progenitrici ematopoietiche nel sangue periferico, dove possono essere raccolte. I riceventi di cellule allogeniche mobilizzate in questo modo hanno recuperato la conta piastrinica senza supporto prima dei riceventi di midollo osseo allogenico.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una singola dose sottocutanea di 0,5 MU/kg (5 mcg/kg) il picco di concentrazione sierica viene raggiunto dopo circa 4,5 ore (media 4,5 ± 0,9 ore). La biodisponibilità assoluta dopo iniezione sottocutanea è di circa il 60–70%.
• Distribuzione: il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150 ml/kg. Dopo iniezione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni sieriche rimangono sopra i 10 ng/ml per 8–16 ore. La concentrazione sierica aumenta in modo lineare con la dose, sia per somministrazione endovenosa sia sottocutanea. Le informazioni sul legame con le proteine plasmatiche sono limitate.
• Metabolismo: come gli altri G-CSF, filgrastim viene eliminato principalmente dai neutrofili, che lo captano attraverso i recettori del G-CSF e lo degradano. Anche l’elastasi dei neutrofili lo degrada al di fuori delle cellule.
• Eliminazione: dopo singole dosi sottocutanee l’emivita sierica mediana variava da 2,7 ore (1,0 MU/kg) a 5,7 ore (0,25 MU/kg) e si allungava fino a circa 8,5–14 ore dopo 7 giorni di somministrazione. La clearance dopo somministrazione endovenosa è di circa 0,5–0,7 ml/min/kg. L’infusione continua fino a 28 giorni in pazienti in recupero dopo trapianto autologo di midollo osseo non ha mostrato accumulo e ha dato emivite simili.
• Popolazioni speciali: nell’insufficienza renale o epatica grave il profilo farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello dei soggetti normali, quindi non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono stati condotti studi speciali nei pazienti anziani. La sicurezza e l’efficacia nei bambini che ricevono chemioterapia sono simili a quelle degli adulti; il 65% dei pazienti del programma sulla neutropenia cronica grave aveva meno di 18 anni.
• Confronto tra biosimilari: studi crossover su 204 volontari sani hanno mostrato che il profilo farmacocinetico del biosimilare studiato era paragonabile a quello del suo medicinale di riferimento dopo somministrazione sottocutanea ed endovenosa.

I biosimilari di filgrastim di cui sono stati esaminati gli RCP condividono le stesse cinque indicazioni.

• Neutropenia indotta da chemioterapia: riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti trattati con chemioterapia citotossica consolidata per una neoplasia maligna (ad eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche). La sicurezza e l’efficacia sono simili negli adulti e nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica.
• Terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo: riduzione della durata della neutropenia nei pazienti considerati a maggior rischio di neutropenia grave prolungata.
• Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).
• Neutropenia cronica grave (NCG): in bambini o adulti con neutropenia congenita, ciclica o idiopatica grave, una conta assoluta dei neutrofili (ANC) di 0,5 × 10⁹/l o inferiore e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, somministrazione a lungo termine per aumentare la conta dei neutrofili e ridurre l’incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.
• Infezione avanzata da HIV: trattamento della neutropenia persistente (ANC di 1,0 × 10⁹/l o inferiore) per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni per gestire la neutropenia non sono appropriate.

• Ipersensibilità a filgrastim o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più gravi sono anafilassi, reazioni polmonari gravi (comprese polmonite interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto), sindrome da perdita capillare, splenomegalia grave o rottura della milza, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia nei pazienti con neutropenia cronica grave, malattia del trapianto contro l’ospite dopo trapianto allogenico di midollo osseo o di cellule progenitrici del sangue periferico e crisi falciforme nella malattia drepanocitica. Le reazioni segnalate più comunemente sono piressia, dolore muscoloscheletrico (dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore a un arto, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo), anemia, vomito e nausea. Negli studi sul cancro il dolore muscoloscheletrico era lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3%.

Molto comuni (≥1/10): trombocitopenia, anemia, cefalea, diarrea, vomito, nausea, alopecia, dolore muscoloscheletrico, affaticamento, infiammazione della mucosa, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, splenomegalia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’appetito, aumento della lattato deidrogenasi ematica, insonnia, capogiro, ipoestesia, parestesia, ipertensione, ipotensione, emottisi, dispnea, tosse, dolore orofaringeo, epistassi, dolore orale, stipsi, epatomegalia, aumento della fosfatasi alcalina, eruzione cutanea, eritema, spasmi muscolari, disuria, ematuria, dolore toracico, dolore, astenia, malessere, edema periferico, reazione trasfusionale.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): leucocitosi, ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco, malattia del trapianto contro l’ospite, iperuricemia, aumento dell’acido urico ematico, malattia veno-occlusiva, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria, edema polmonare, emorragia polmonare, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare, ipossia, aumento dell’AST, aumento della gamma-glutamiltransferasi, eruzione cutanea maculopapulare, osteoporosi, proteinuria, reazione in sede di iniezione.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): rottura della milza, crisi falciforme nell’anemia falciforme, emopoiesi extramidollare, reazione anafilattica, diminuzione della glicemia, pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato), alterazioni del volume dei liquidi, sindrome da perdita capillare, aortite, vasculite cutanea, sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta), diminuzione della densità ossea, esacerbazione dell’artrite reumatoide, glomerulonefrite, reperti anomali delle urine.

• Chemioterapia citotossica: la sicurezza e l’efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno di una chemioterapia mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Poiché le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia, filgrastim non è raccomandato da 24 ore prima a 24 ore dopo una dose di chemioterapia.
• 5-fluorouracile: dati preliminari in un piccolo numero di pazienti trattati con filgrastim insieme a 5-fluorouracile suggeriscono che la gravità della neutropenia possa essere peggiore.
• Altri fattori di crescita ematopoietici e citochine: le possibili interazioni non sono ancora state studiate negli studi clinici.
• Litio: il litio favorisce il rilascio dei neutrofili ed è probabile che rafforzi l’effetto di filgrastim. L’interazione non è stata studiata formalmente, ma non vi sono prove che sia dannosa.

Filgrastim deve essere somministrato solo in collaborazione con un centro oncologico esperto nel trattamento con G-CSF e in ematologia, dotato delle necessarie strutture diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e aferesi sono eseguite con un centro oncologico-ematologico che abbia un’esperienza accettabile e possa monitorare correttamente le cellule progenitrici ematopoietiche. Le dosi sono espresse per chilogrammo di peso corporeo, in milioni di unità (MU) e microgrammi (mcg). Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato vengono registrati.

Chemioterapia citotossica consolidata

• Dose: 0,5 MU/kg/die (5 mcg/kg/die). La prima dose viene somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi randomizzati è stata utilizzata una dose sottocutanea di 230 mcg/m²/die (da 4,0 a 8,4 mcg/kg/die).
• Durata: ogni giorno finché il nadir atteso dei neutrofili è superato e la conta è tornata nell’intervallo normale. Dopo chemioterapia per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, si prevede che ciò richieda fino a 14 giorni; dopo induzione e consolidamento per la leucemia mieloide acuta può richiedere molto più tempo (fino a 38 giorni), a seconda della chemioterapia.
• Non interrompere prematuramente: la conta dei neutrofili in genere aumenta in modo transitorio 1–2 giorni dopo l’inizio, ma il trattamento non deve essere interrotto prima che il nadir atteso sia superato e la conta si sia ripresa. L’interruzione prematura non è raccomandata.
• Via: un’iniezione sottocutanea giornaliera, preferita nella maggior parte dei casi, oppure un’infusione endovenosa giornaliera di 30 minuti diluita in soluzione di glucosio al 5%. Uno studio con dose singola ha suggerito che la somministrazione endovenosa possa ridurre la durata dell’effetto; la rilevanza per la somministrazione ripetuta non è chiara.

Terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

• Dose iniziale: 1,0 MU/kg/die (10 mcg/kg/die), con la prima dose almeno 24 ore dopo la chemioterapia e almeno 24 ore dopo l’infusione di midollo osseo.
• Titolazione dopo il nadir: quando l’ANC rimane sopra 1,0 × 10⁹/l per 3 giorni consecutivi, si riduce a 0,5 MU/kg/die (5 mcg/kg/die); se poi rimane sopra 1,0 × 10⁹/l per altri 3 giorni, si interrompe. Se l’ANC scende sotto 1,0 × 10⁹/l durante il trattamento, la dose viene aumentata di nuovo seguendo gli stessi passaggi.
• Via: un’infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore, oppure un’infusione sottocutanea continua di 24 ore, diluita in 20 ml di soluzione di glucosio al 5%.

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

• Trapianto autologo, filgrastim da solo: 1,0 MU/kg/die (10 mcg/kg/die) per 5–7 giorni consecutivi. Una o due leucaferesi nei giorni 5 e 6 sono spesso sufficienti; potrebbero essere necessarie più sedute. La somministrazione continua fino all’ultima leucaferesi. Viene somministrato come infusione sottocutanea continua di 24 ore (diluito in 20 ml di soluzione di glucosio al 5%) o come iniezione sottocutanea.
• Trapianto autologo, dopo chemioterapia mielosoppressiva: 0,5 MU/kg/die (5 mcg/kg/die) mediante iniezione sottocutanea dal primo giorno dopo la chemioterapia finché il nadir atteso è superato e la conta è tornata nell’intervallo normale. La leucaferesi viene programmata per il momento in cui l’ANC sale da meno di 0,5 × 10⁹/l a più di 5,0 × 10⁹/l; una leucaferesi è spesso sufficiente dopo una chemioterapia limitata, mentre in altri casi se ne raccomandano di più.
• Donatori sani prima del trapianto allogenico: 1,0 MU/kg/die (10 mcg/kg/die) mediante iniezione sottocutanea per 4–5 giorni consecutivi. La leucaferesi inizia il giorno 5 e continua fino al giorno 6 se necessario per raccogliere 4 × 10⁶ cellule CD34+/kg del peso corporeo del ricevente.

Neutropenia cronica grave

• Dose iniziale: neutropenia congenita 1,2 MU/kg/die (12 mcg/kg/die); neutropenia idiopatica o ciclica 0,5 MU/kg/die (5 mcg/kg/die), in dose singola o in dosi frazionate, mediante iniezione sottocutanea giornaliera.
• Aggiustamento: ogni giorno finché la conta dei neutrofili ha raggiunto e può essere mantenuta sopra 1,5 × 10⁹/l, poi si stabilisce la dose minima efficace per mantenerla. Dopo 1–2 settimane la dose può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta, e poi aggiustata ogni 1–2 settimane per mantenere la conta media dei neutrofili tra 1,5 e 10 × 10⁹/l. In caso di infezione grave si può considerare un aumento più rapido. È necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine.
• Dosi elevate: il 97% dei responder ha avuto una risposta completa a 24 mcg/kg/die o meno; la sicurezza a lungo termine oltre 24 mcg/kg/die non è stata stabilita.

Infezione da HIV

• Risoluzione della neutropenia: dose iniziale 0,1 MU/kg/die (1 mcg/kg/die), titolata fino a un massimo di 0,4 MU/kg/die (4 mcg/kg/die) fino a raggiungere e mantenere una conta normale dei neutrofili (ANC superiore a 2,0 × 10⁹/l). Più del 90% dei pazienti ha risposto, con risoluzione in una mediana di 2 giorni; meno del 10% ha richiesto fino a 1,0 MU/kg/die (10 mcg/kg/die).
• Mantenimento: una volta risolta la neutropenia, si stabilisce la dose minima efficace, iniziando con la somministrazione a giorni alterni di 30 MU/die (300 mcg/die) e aggiustando per mantenere l’ANC sopra 2,0 × 10⁹/l. Negli studi sono stati necessari 30 MU/die per 1–7 giorni a settimana (mediana 3 giorni). Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine. Somministrato mediante iniezione sottocutanea.

Popolazioni speciali

• Anziani: pochi pazienti anziani sono stati inclusi negli studi clinici e non sono stati condotti studi speciali, quindi non è possibile formulare una raccomandazione posologica specifica.
• Insufficienza renale o epatica: nessun aggiustamento della dose, poiché il profilo farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello dei soggetti normali.
• Bambini: la posologia nei bambini che ricevono chemioterapia mielosoppressiva è la stessa degli adulti. Nella neutropenia cronica grave, il 65% dei pazienti degli studi aveva meno di 18 anni, l’efficacia era evidente e il profilo di sicurezza non era diverso.
• Siringa preriempita: le siringhe con protezione dell’ago di tipo a molla, come in almeno uno dei prodotti esaminati, non sono progettate per misurare volumi inferiori a 0,3 ml, quindi con esse non vanno somministrate dosi inferiori a 0,3 ml. La soluzione può essere diluita se necessario, come indicato nell’RCP del prodotto utilizzato.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie di granulociti, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Ipersensibilità

L’ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche, può verificarsi al primo trattamento o a uno successivo. Filgrastim viene interrotto in modo permanente nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa e non viene somministrato ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità a filgrastim o pegfilgrastim.

Reazioni polmonari

Dopo G-CSF sono state segnalate malattia polmonare interstiziale e altre reazioni polmonari. I pazienti con una recente storia di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a maggior rischio. Tosse, febbre e dispnea insieme a infiltrati radiologici e peggioramento della funzione polmonare possono essere segni precoci di sindrome da distress respiratorio acuto; in tal caso filgrastim deve essere interrotto e deve essere instaurato un trattamento appropriato.

Glomerulonefrite

Con filgrastim e pegfilgrastim è stata segnalata glomerulonefrite. In genere si è risolta dopo riduzione della dose o sospensione, e si raccomanda il monitoraggio con l’esame delle urine.

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare, caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione, può mettere in pericolo la vita se il trattamento è ritardato. I pazienti che sviluppano sintomi necessitano di uno stretto monitoraggio e del trattamento sintomatico standard, che può includere la terapia intensiva.

Milza

Sono state segnalate splenomegalia, di solito senza sintomi, e rottura della milza, alcune fatali, nei pazienti e nei donatori sani. Le dimensioni della milza devono essere monitorate (per esempio con l’esame obiettivo o l’ecografia), e la rottura della milza deve essere considerata in chiunque presenti dolore all’addome superiore sinistro o alla punta della spalla. Nella neutropenia cronica grave, le riduzioni della dose hanno rallentato o arrestato l’ingrossamento della milza, e il 3% dei pazienti ha avuto bisogno di una splenectomia.

Conta dei globuli bianchi e delle piastrine

• Leucocitosi: conte di globuli bianchi di 100 × 10⁹/l o superiori sono state osservate in meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con più di 0,3 MU/kg/die, senza danni direttamente attribuibili. Le conte vengono controllate a intervalli regolari; filgrastim viene interrotto immediatamente se i leucociti superano 50 × 10⁹/l dopo il nadir atteso, e interrotto o ridotto durante la mobilizzazione delle PBPC se superano 70 × 10⁹/l.
• Trombocitopenia: le conte piastriniche sono monitorate con attenzione, soprattutto nelle prime settimane. Nella neutropenia cronica grave si valuta l’interruzione temporanea o una riduzione della dose se le piastrine scendono sotto 100 × 10⁹/l.
• Immunogenicità: come per tutte le proteine terapeutiche, possono formarsi anticorpi. I tassi sono generalmente bassi e gli anticorpi leganti finora non sono stati associati ad attività neutralizzante.

Patologie ematologiche e ossee sottostanti

• Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide cronica: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite e filgrastim non è indicato per queste patologie. È necessaria particolare attenzione per distinguere la trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta.
• Leucemia mieloide acuta: usare con cautela nella malattia secondaria; la sicurezza e l’efficacia nella malattia de novo in pazienti di età inferiore a 55 anni con citogenetica favorevole non sono state stabilite.
• Crescita di cellule maligne: il G-CSF può favorire in vitro la crescita di cellule mieloidi, ed effetti simili possono verificarsi in vitro su alcune cellule non mieloidi.
• Tratto falcemico o anemia falciforme: sono state segnalate crisi falciformi, alcune fatali, quindi i medici devono essere prudenti.
• Osteoporosi: può essere indicato il monitoraggio della densità ossea nei pazienti con malattia ossea osteoporotica sottostante in trattamento continuo per più di 6 mesi.

Pazienti oncologici che ricevono chemioterapia

• Filgrastim non deve essere usato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi consolidati. Dosi intensificate possono aumentare la tossicità, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e cutanei, senza un beneficio tumorale dimostrato.
• Filgrastim da solo non previene la trombocitopenia e l’anemia causate dalla chemioterapia, e gli schemi a dose piena possono aumentare tale rischio. La conta piastrinica e l’ematocrito vengono controllati regolarmente.
• In uno studio post-marketing, la sindrome mielodisplastica e la leucemia mieloide acuta sono state associate a pegfilgrastim più chemioterapia o radioterapia in pazienti con carcinoma mammario o polmonare. Un’associazione simile non è stata osservata con filgrastim, ma questi pazienti devono essere osservati per eventuali segni.
• La risposta dei neutrofili può essere più debole nei pazienti con progenitori mieloidi sostanzialmente ridotti, per esempio dopo radioterapia o chemioterapia estese o con infiltrazione tumorale del midollo osseo.
• Dopo chemioterapia ad alte dosi con trapianto sono state segnalate occasionalmente malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei liquidi. La malattia del trapianto contro l’ospite, con decessi, è stata segnalata con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo.
• L’aumento dell’attività del midollo osseo può causare scintigrafie ossee anormali transitorie, di cui si deve tenere conto nella lettura delle immagini ossee.
• Dopo G-CSF è stata segnalata aortite in soggetti sani e in pazienti oncologici, con febbre, dolore addominale, malessere, dolore alla schiena e marcatori infiammatori elevati. È stata diagnosticata soprattutto con TC e in genere si è risolta dopo la sospensione del G-CSF.

Mobilizzazione delle cellule staminali

• Non esiste un confronto randomizzato dei due metodi di mobilizzazione (filgrastim da solo o con chemioterapia) nella stessa popolazione, quindi la scelta dipende dagli obiettivi complessivi del trattamento.
• Una terapia mielosoppressiva precedente molto estesa può lasciare la mobilizzazione al di sotto della resa minima raccomandata di 2,0 × 10⁶ cellule CD34+/kg. Melfalan, carmustina e carboplatino somministrati per lunghi periodi possono ridurre la resa, anche se possono essere combinati efficacemente con filgrastim. La mobilizzazione è meglio pianificarla presto nel corso del trattamento e, se le rese sono inadeguate, si deve considerare un trattamento che non richieda il supporto di cellule progenitrici.
• Donatori sani: la mobilizzazione non reca al donatore alcun beneficio clinico diretto e deve essere considerata solo per il trapianto allogenico di cellule staminali, in donatori che soddisfino i consueti criteri clinici e di laboratorio. La sicurezza e l’efficacia non sono state valutate nei donatori di età inferiore a 16 o superiore a 60 anni. Una trombocitopenia transitoria (piastrine sotto 100 × 10⁹/l) si è verificata nel 35% dei donatori studiati dopo filgrastim e leucaferesi. Se è necessaria più di una leucaferesi, i donatori con piastrine sotto 100 × 10⁹/l prima dell’inizio richiedono particolare attenzione.
• Riceventi di PBPC allogeniche: i dati attuali suggeriscono un aumentato rischio di malattia del trapianto contro l’ospite acuta e cronica rispetto al trapianto di midollo osseo.

Neutropenia cronica grave

• Filgrastim non viene somministrato ai pazienti con neutropenia congenita grave che sviluppano leucemia o mostrano segni di evoluzione leucemica.
• Prima del trattamento, un emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica, e una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo, aiutano a distinguere la neutropenia cronica grave dall’anemia aplastica, dalla mielodisplasia e dalla leucemia mieloide. Si escludono le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali.
• La sindrome mielodisplastica o la leucemia si sono verificate in circa il 3% dei pazienti degli studi, solo nella neutropenia congenita, e il loro legame con filgrastim è incerto. Circa il 12% dei pazienti con citogenetica normale al basale ha mostrato in seguito anomalie, tra cui la monosomia 7. La morfologia del midollo osseo e la citogenetica vengono esaminate circa ogni 12 mesi.
• Possono verificarsi anemia e aumenti transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono uno stretto monitoraggio delle conte cellulari. L’ematuria era comune e la proteinuria si è verificata in pochi pazienti, quindi l’esame delle urine viene eseguito regolarmente.
• La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nella neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

Infezione da HIV

• L’ANC viene monitorato con attenzione: ogni giorno nei primi 2–3 giorni, almeno due volte alla settimana nelle prime 2 settimane e poi ogni settimana o a settimane alterne durante il mantenimento. Con la somministrazione intermittente di 30 MU/die l’ANC può fluttuare ampiamente, quindi il sangue viene prelevato subito prima di una dose programmata per individuare il valore minimo.
• Filgrastim da solo non previene la trombocitopenia e l’anemia causate dal trattamento mielosoppressivo, quindi le conte ematiche vengono monitorate regolarmente.
• La neutropenia può essere dovuta a infezioni che infiltrano il midollo osseo, come il complesso Mycobacterium avium, o a neoplasie maligne come il linfoma; deve essere trattata anche la condizione di base. L’effetto di filgrastim in questi casi non è ben stabilito.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati o ve ne sono pochi nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, con perdita embrionale nei conigli a multipli elevati dell’esposizione clinica in presenza di tossicità materna, e nella letteratura è stato riportato il passaggio transplacentare nelle donne in gravidanza. Filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se filgrastim o i suoi metaboliti passino nel latte materno, e non si può escludere un rischio per i neonati e i lattanti. Si deve decidere se interrompere l’allattamento oppure interrompere o astenersi dalla terapia con filgrastim, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio della terapia per la donna.
• Fertilità: filgrastim non ha influito sulla performance riproduttiva né sulla fertilità dei ratti maschi o femmine.

Sorbitolo e sodio

Le siringhe contengono sorbitolo (E420), 50 mg per ml. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono ricevere il medicinale a meno che non sia strettamente necessario. I neonati e i bambini piccoli di età inferiore a 2 anni potrebbero non avere ancora una diagnosi di questa intolleranza, e i medicinali per via endovenosa contenenti sorbitolo o fruttosio possono essere pericolosi per la loro vita, quindi non devono riceverli a meno che vi sia una necessità clinica preponderante e non esistano alternative. Prima dell’uso viene raccolta un’anamnesi dettagliata dei sintomi di intolleranza al fruttosio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio. Gli eccipienti differiscono leggermente tra le marche, quindi si applica l’RCP del prodotto utilizzato.

Effetti sulla capacità di guidare

Filgrastim può avere un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione può verificarsi capogiro.

Conservare le siringhe preriempite in frigorifero a 2–8 °C, nell’imballaggio esterno per proteggerle dalla luce, e mantenere la catena del freddo durante il trasporto e la consegna. Zefylti non deve essere congelato, mentre per Tevagrastim l’esposizione accidentale a temperature di congelamento non influisce sulla stabilità.

Per l’uso ambulatoriale, entro la durata di conservazione è consentito un unico periodo fuori dal frigorifero a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C). La durata dipende dal prodotto: 72 ore per Zefylti (la siringa viene poi eliminata e non rimessa in frigorifero), fino a 4 giorni per Tevagrastim (se non utilizzata può essere rimessa in frigorifero, ma le siringhe tenute sopra 8 °C per più di 4 giorni vengono eliminate) e 8 giorni per un altro biosimilare (poi eliminata). Consultare l’RCP del prodotto in uso.

Dopo diluizione per infusione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C. Per motivi microbiologici deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

3 anni per Zefylti e per l’altro biosimilare di cui sono state esaminate le informazioni sul prodotto; 30 mesi per Tevagrastim. Altre marche possono differire e vale la data di scadenza riportata sulla confezione. Dopo diluizione per infusione: 24 ore a 2–8 °C, come sopra.

Solo su prescrizione medica (Rx). L’RCP di riferimento classifica filgrastim come soggetto a prescrizione medica limitativa, e la terapia viene somministrata in collaborazione con un centro oncologico esperto nel trattamento con G-CSF e in ematologia. Le siringhe preriempite sono fornite su prescrizione all’ospedale, alla clinica o al centro oncologico che le somministra o, quando il team curante organizza l’iniezione a domicilio, al paziente, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.