Filgrastym

Filgrastym jest rekombinowanym ludzkim czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (r-metHuG-CSF) wytwarzanym w Escherichia coli. Naturalny G-CSF jest glikoproteiną, która reguluje wytwarzanie i uwalnianie czynnościowych neutrofili ze szpiku kostnego, a filgrastym odtwarza to działanie przez krótki czas po każdej dawce. Produkty filgrastymu dopuszczone centralnie przez Europejską Agencję Leków są biopodobnymi produktami leczniczymi; lek oryginalny, Neupogen, jest dopuszczony na szczeblu krajowym.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorem: filgrastym wiąże się ze swoistymi receptorami G-CSF na komórkach krwiotwórczych i pobudza proliferację, różnicowanie i dojrzewanie prekursorów neutrofili. Pomaga również uwalniać neutrofile ze szpiku kostnego do krwi.
• Odpowiedź neutrofili: liczba krążących neutrofili wyraźnie rośnie w ciągu 24 godzin, przy niewielkim wzroście liczby monocytów, a przy zalecanych dawkach wzrost ten zależy od dawki. Powstające neutrofile wykazują prawidłową lub nasiloną czynność chemotaktyczną i fagocytarną. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią nieznacznie rośnie także liczba eozynofili i bazofili.
• Po ostatniej dawce: liczba krążących neutrofili zmniejsza się o 50% w ciągu 1–2 dni i wraca do prawidłowych wartości w ciągu 1–7 dni.
• Działanie podczas chemioterapii: filgrastym znacząco zmniejsza częstość, nasilenie i czas trwania neutropenii i gorączki neutropenicznej. Po chemioterapii indukującej z powodu ostrej białaczki szpikowej lub po leczeniu mieloablacyjnym z następowym przeszczepieniem szpiku kostnego skraca gorączkę neutropeniczną, stosowanie antybiotyków i czas pobytu w szpitalu. W żadnej z tych sytuacji nie zmniejszył częstości gorączki ani udokumentowanych zakażeń, ani czasu trwania gorączki po leczeniu mieloablacyjnym i przeszczepieniu.
• Mobilizacja komórek macierzystych: filgrastym, stosowany samodzielnie lub po chemioterapii, przenosi krwiotwórcze komórki progenitorowe do krwi obwodowej, skąd można je pobrać. Biorcy komórek allogenicznych zmobilizowanych w ten sposób odzyskiwali liczbę płytek krwi bez wsparcia wcześniej niż biorcy allogenicznego szpiku kostnego.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczej dawce podskórnej 0,5 mln j.m./kg (5 µg/kg) maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po około 4,5 godziny (średnio 4,5 ± 0,9 godziny). Bezwzględna biodostępność po wstrzyknięciu podskórnym wynosi około 60–70%.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 ml/kg. Po podskórnym wstrzyknięciu zalecanych dawek stężenia w surowicy utrzymują się powyżej 10 ng/ml przez 8–16 godzin. Stężenie w surowicy rośnie liniowo wraz z dawką, niezależnie od tego, czy lek podaje się dożylnie, czy podskórnie. Informacje o wiązaniu z białkami osocza są ograniczone.
• Metabolizm: podobnie jak inne G-CSF, filgrastym jest usuwany głównie przez neutrofile, które wychwytują go przez receptory G-CSF i rozkładają. Elastaza neutrofili rozkłada go również poza komórkami.
• Eliminacja: po pojedynczych dawkach podskórnych mediana okresu półtrwania w surowicy wynosiła od 2,7 godziny (1,0 mln j.m./kg) do 5,7 godziny (0,25 mln j.m./kg), a po 7 dniach podawania wydłużała się do około 8,5–14 godzin. Klirens po podaniu dożylnym wynosi około 0,5–0,7 ml/min/kg. Ciągła infuzja trwająca do 28 dni u pacjentów dochodzących do siebie po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie wykazała kumulacji, a okresy półtrwania były podobne.
• Szczególne grupy pacjentów: w ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny do występującego u osób zdrowych, dlatego nie jest potrzebne dostosowanie dawki. Nie przeprowadzono specjalnych badań u osób w podeszłym wieku. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci otrzymujących chemioterapię są podobne jak u dorosłych; 65% pacjentów w programie dotyczącym ciężkiej przewlekłej neutropenii miało mniej niż 18 lat.
• Porównanie leków biopodobnych: badania krzyżowe z udziałem 204 zdrowych ochotników wykazały, że profil farmakokinetyczny badanego leku biopodobnego był porównywalny z profilem jego produktu referencyjnego po podaniu podskórnym i dożylnym.

Leki biopodobne filgrastymu, których SmPC przeanalizowano, mają te same pięć wskazań.

• Neutropenia wywołana chemioterapią: skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości gorączki neutropenicznej u pacjentów leczonych standardową chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). Bezpieczeństwo i skuteczność są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną.
• Leczenie mieloablacyjne z następowym przeszczepieniem szpiku kostnego: skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów, u których uważa się, że ryzyko przedłużającej się ciężkiej neutropenii jest zwiększone.
• Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC).
• Ciężka przewlekła neutropenia (SCN): u dzieci lub dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią, bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) wynoszącą 0,5 × 10⁹/l lub mniej oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie — długotrwałe podawanie w celu zwiększenia liczby neutrofili oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania zdarzeń związanych z zakażeniami.
• Zaawansowane zakażenie HIV: leczenie utrzymującej się neutropenii (ANC 1,0 × 10⁹/l lub mniej) w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy inne sposoby postępowania w neutropenii są nieodpowiednie.

• Nadwrażliwość na filgrastym lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najpoważniejsze reakcje to anafilaksja, ciężkie reakcje płucne (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ostry zespół niewydolności oddechowej), zespół przesiąkania włośniczek, ciężkie powiększenie śledziony lub pęknięcie śledziony, przekształcenie w zespół mielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi po allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub komórek progenitorowych krwi obwodowej oraz przełom sierpowatokrwinkowy w chorobie sierpowatokrwinkowej. Najczęściej zgłaszane reakcje to gorączka, ból mięśniowo-szkieletowy (ból kości, ból pleców, bóle stawów, bóle mięśni, ból kończyny, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. W badaniach u pacjentów z rakiem ból mięśniowo-szkieletowy był łagodny lub umiarkowany u 10% pacjentów i ciężki u 3%.

Bardzo częste (≥1/10): małopłytkowość, niedokrwistość, ból głowy, biegunka, wymioty, nudności, łysienie, ból mięśniowo-szkieletowy, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): sepsa, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, powiększenie śledziony, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszony apetyt, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, bezsenność, zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwioplucie, duszność, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosa, ból w jamie ustnej, zaparcia, powiększenie wątroby, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, wysypka, rumień, skurcze mięśni, dysuria, krwiomocz, ból w klatce piersiowej, ból, osłabienie, złe samopoczucie, obrzęk obwodowy, reakcja poprzetoczeniowa.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): leukocytoza, nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, hiperurykemia, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, choroba zarostowa żył, ostry zespół niewydolności oddechowej, niewydolność oddechowa, obrzęk płuc, krwotok płucny, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, niedotlenienie, zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, wysypka plamisto-grudkowa, osteoporoza, białkomocz, odczyn w miejscu wstrzyknięcia.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): pęknięcie śledziony, przełom sierpowatokrwinkowy w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, hematopoeza pozaszpikowa, reakcja anafilaktyczna, zmniejszone stężenie glukozy we krwi, rzekoma dna moczanowa (chondrokalcynoza pirofosforanowa), zaburzenia objętości płynów, zespół przesiąkania włośniczek, zapalenie aorty, zapalenie naczyń skóry, zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa), zmniejszona gęstość kości, zaostrzenie reumatoidalnego zapalenia stawów, kłębuszkowe zapalenie nerek, nieprawidłowe wyniki badania moczu.

• Chemioterapia cytotoksyczna: bezpieczeństwo i skuteczność filgrastymu podawanego w tym samym dniu co mielosupresyjna chemioterapia nie zostały jednoznacznie ustalone. Ponieważ szybko dzielące się komórki szpikowe są wrażliwe na chemioterapię, filgrastymu nie zaleca się od 24 godzin przed do 24 godzin po dawce chemioterapii.
• 5-fluorouracyl: wstępne dane od niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących filgrastym razem z 5-fluorouracylem sugerują, że nasilenie neutropenii może być większe.
• Inne hematopoetyczne czynniki wzrostu i cytokiny: możliwe interakcje nie były dotąd badane w badaniach klinicznych.
• Lit: lit nasila uwalnianie neutrofili i prawdopodobnie wzmacnia działanie filgrastymu. Interakcja nie była formalnie badana, ale nie ma dowodów na to, że jest szkodliwa.

Filgrastym należy podawać wyłącznie we współpracy z ośrodkiem onkologicznym doświadczonym w leczeniu G-CSF i w hematologii, dysponującym niezbędnymi możliwościami diagnostycznymi. Procedury mobilizacji i aferezy wykonuje się we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, który ma odpowiednie doświadczenie i potrafi prawidłowo monitorować krwiotwórcze komórki progenitorowe. Dawki podaje się na kilogram masy ciała w milionach jednostek (mln j.m.) i mikrogramach (µg). Nazwę i numer serii podanego produktu rejestruje się.

Standardowa chemioterapia cytotoksyczna

• Dawka: 0,5 mln j.m./kg/dobę (5 µg/kg/dobę). Pierwszą dawkę podaje się co najmniej 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej. W badaniach randomizowanych stosowano dawkę podskórną 230 µg/m²/dobę (od 4,0 do 8,4 µg/kg/dobę).
• Czas trwania: codziennie, aż minie oczekiwany nadir neutrofili, a ich liczba wróci do prawidłowego zakresu. Po chemioterapii guzów litych, chłoniaków i białaczki limfoidalnej przewiduje się, że potrwa to do 14 dni; po indukcji i konsolidacji w ostrej białaczce szpikowej może to trwać znacznie dłużej (do 38 dni), w zależności od chemioterapii.
• Nie przerywać zbyt wcześnie: liczba neutrofili zwykle przejściowo rośnie 1–2 dni po rozpoczęciu, ale leczenia nie należy przerywać, dopóki nie minie oczekiwany nadir i liczba nie wróci do normy. Przedwczesne przerwanie leczenia nie jest zalecane.
• Droga podania: codzienne wstrzyknięcie podskórne, w większości przypadków preferowane, lub codzienna infuzja dożylna trwająca 30 minut, w rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy. Badanie z podaniem pojedynczej dawki sugerowało, że podanie dożylne może skracać czas działania; znaczenie tego przy wielokrotnym podawaniu jest niejasne.

Leczenie mieloablacyjne z następowym przeszczepieniem szpiku kostnego

• Dawka początkowa: 1,0 mln j.m./kg/dobę (10 µg/kg/dobę), pierwsza dawka co najmniej 24 godziny po chemioterapii i co najmniej 24 godziny po wlewie szpiku kostnego.
• Dostosowanie po nadirze: gdy ANC utrzymuje się powyżej 1,0 × 10⁹/l przez 3 kolejne dni, dawkę zmniejsza się do 0,5 mln j.m./kg/dobę (5 µg/kg/dobę); jeśli następnie utrzymuje się powyżej 1,0 × 10⁹/l przez kolejne 3 dni, leczenie przerywa się. Jeśli ANC spadnie poniżej 1,0 × 10⁹/l w trakcie leczenia, dawkę ponownie zwiększa się według tych samych kroków.
• Droga podania: 30-minutowa lub 24-godzinna infuzja dożylna albo ciągła 24-godzinna infuzja podskórna, w rozcieńczeniu w 20 ml 5% roztworu glukozy.

Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej

• Przeszczepienie autologiczne, sam filgrastym: 1,0 mln j.m./kg/dobę (10 µg/kg/dobę) przez 5–7 kolejnych dni. Jedna lub dwie leukaferezy w dniach 5 i 6 często wystarczają; może być potrzebnych więcej. Podawanie trwa do ostatniej leukaferezy. Lek podaje się jako ciągłą 24-godzinną infuzję podskórną (w rozcieńczeniu w 20 ml 5% roztworu glukozy) lub wstrzyknięcie podskórne.
• Przeszczepienie autologiczne, po chemioterapii mielosupresyjnej: 0,5 mln j.m./kg/dobę (5 µg/kg/dobę) we wstrzyknięciu podskórnym od pierwszego dnia po chemioterapii, aż minie oczekiwany nadir, a liczba wróci do prawidłowego zakresu. Leukaferezę planuje się na moment, gdy ANC wzrasta z poziomu poniżej 0,5 × 10⁹/l do ponad 5,0 × 10⁹/l; po ograniczonej chemioterapii często wystarcza jedna leukafereza, w pozostałych przypadkach zaleca się więcej.
• Zdrowi dawcy przed przeszczepieniem allogenicznym: 1,0 mln j.m./kg/dobę (10 µg/kg/dobę) we wstrzyknięciu podskórnym przez 4–5 kolejnych dni. Leukafereza rozpoczyna się w dniu 5 i w razie potrzeby trwa do dnia 6, aby pobrać 4 × 10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała biorcy.

Ciężka przewlekła neutropenia

• Dawka początkowa: neutropenia wrodzona 1,2 mln j.m./kg/dobę (12 µg/kg/dobę); neutropenia idiopatyczna lub cykliczna 0,5 mln j.m./kg/dobę (5 µg/kg/dobę), w dawce jednorazowej lub w dawkach podzielonych, w codziennym wstrzyknięciu podskórnym.
• Dostosowanie: codziennie, aż liczba neutrofili osiągnie poziom powyżej 1,5 × 10⁹/l i będzie można go utrzymać, następnie ustala się minimalną skuteczną dawkę podtrzymującą. Po 1–2 tygodniach dawkę można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od odpowiedzi, a następnie dostosowywać co 1–2 tygodnie, aby utrzymać średnią liczbę neutrofili między 1,5 a 10 × 10⁹/l. W ciężkim zakażeniu można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. Konieczne jest długotrwałe codzienne podawanie.
• Wyższe dawki: u 97% pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, uzyskano pełną odpowiedź przy 24 µg/kg/dobę lub mniej; długoterminowe bezpieczeństwo przy dawkach powyżej 24 µg/kg/dobę nie zostało ustalone.

Zakażenie HIV

• Ustąpienie neutropenii: dawka początkowa 0,1 mln j.m./kg/dobę (1 µg/kg/dobę), zwiększana stopniowo do maksimum 0,4 mln j.m./kg/dobę (4 µg/kg/dobę), aż do osiągnięcia i utrzymania prawidłowej liczby neutrofili (ANC powyżej 2,0 × 10⁹/l). Ponad 90% pacjentów zareagowało na leczenie, a mediana czasu do ustąpienia neutropenii wynosiła 2 dni; mniej niż 10% wymagało dawki do 1,0 mln j.m./kg/dobę (10 µg/kg/dobę).
• Leczenie podtrzymujące: po ustąpieniu neutropenii ustala się minimalną skuteczną dawkę, zaczynając od podawania co drugi dzień 30 mln j.m./dobę (300 µg/dobę) i dostosowując ją tak, aby ANC utrzymywało się powyżej 2,0 × 10⁹/l. W badaniach 30 mln j.m./dobę było potrzebne przez 1–7 dni w tygodniu (mediana 3 dni). Może być konieczne długotrwałe podawanie. Podaje się we wstrzyknięciu podskórnym.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: w badaniach klinicznych uczestniczyło niewiele osób w podeszłym wieku i nie przeprowadzono specjalnych badań, dlatego nie można sformułować szczegółowego zalecenia dotyczącego dawkowania.
• Niewydolność nerek lub wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki, ponieważ profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny do występującego u osób zdrowych.
• Dzieci: dawkowanie u dzieci otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną jest takie samo jak u dorosłych. W ciężkiej przewlekłej neutropenii 65% pacjentów w badaniach miało mniej niż 18 lat, skuteczność była wyraźna, a profil bezpieczeństwa nie różnił się.
• Ampułko-strzykawka: strzykawki ze sprężynową osłoną igły, jak w co najmniej jednym z przeanalizowanych produktów, nie są przeznaczone do odmierzania objętości poniżej 0,3 ml, dlatego nie należy za ich pomocą podawać dawek poniżej 0,3 ml. W razie potrzeby roztwór można rozcieńczyć, zgodnie z SmPC stosowanego produktu.

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów, należy wyraźnie zarejestrować nazwę i numer serii podanego produktu.

Nadwrażliwość

Nadwrażliwość, w tym reakcje anafilaktyczne, może wystąpić podczas pierwszego lub kolejnego leczenia. Filgrastym odstawia się na stałe u pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością i nie podaje się go pacjentom, u których w wywiadzie występowała nadwrażliwość na filgrastym lub pegfilgrastym.

Reakcje płucne

Po stosowaniu G-CSF zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc i inne reakcje płucne. Pacjenci z niedawnymi naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w wywiadzie mogą być narażeni na większe ryzyko. Kaszel, gorączka i duszność w połączeniu z naciekami w badaniu radiologicznym i pogorszeniem czynności płuc mogą być wczesnymi objawami ostrego zespołu niewydolności oddechowej; wówczas filgrastym należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie.

Kłębuszkowe zapalenie nerek

Kłębuszkowe zapalenie nerek zgłaszano po filgrastymie i pegfilgrastymie. Zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku, a zalecane jest monitorowanie badaniem moczu.

Zespół przesiąkania włośniczek

Zespół przesiąkania włośniczek, charakteryzujący się niedociśnieniem, hipoalbuminemią, obrzękami i hemokoncentracją, może zagrażać życiu, jeśli leczenie jest opóźnione. Pacjenci, u których pojawią się objawy, wymagają ścisłej obserwacji i standardowego leczenia objawowego, które może obejmować intensywną terapię.

Śledziona

U pacjentów i zdrowych dawców zgłaszano powiększenie śledziony, zwykle bez objawów, oraz pęknięcie śledziony, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Należy monitorować wielkość śledziony (na przykład badaniem przedmiotowym lub ultrasonografią), a pęknięcie śledziony należy brać pod uwagę u każdej osoby z bólem w lewej górnej części brzucha lub na szczycie barku. W ciężkiej przewlekłej neutropenii zmniejszenie dawki spowalniało lub zatrzymywało powiększanie się śledziony, a 3% pacjentów wymagało splenektomii.

Liczba krwinek białych i płytek krwi

• Leukocytoza: liczbę krwinek białych 100 × 10⁹/l lub większą obserwowano u mniej niż 5% pacjentów z rakiem otrzymujących więcej niż 0,3 mln j.m./kg/dobę, bez bezpośrednio związanej z tym szkody. Liczbę krwinek kontroluje się w regularnych odstępach; filgrastym odstawia się natychmiast, jeśli liczba leukocytów po oczekiwanym nadirze przekroczy 50 × 10⁹/l, a podczas mobilizacji PBPC odstawia się go lub zmniejsza dawkę, jeśli przekroczy 70 × 10⁹/l.
• Małopłytkowość: liczbę płytek krwi ściśle monitoruje się, zwłaszcza w pierwszych tygodniach. W ciężkiej przewlekłej neutropenii rozważa się czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, jeśli liczba płytek spadnie poniżej 100 × 10⁹/l.
• Immunogenność: podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych mogą powstawać przeciwciała. Częstość jest na ogół niska, a przeciwciał wiążących dotąd nie wiązano z aktywnością neutralizującą.

Współistniejące choroby krwi i kości

• Zespół mielodysplastyczny i przewlekła białaczka szpikowa: bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone, a filgrastym nie jest w nich wskazany. Konieczna jest szczególna ostrożność, aby odróżnić przemianę blastyczną przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej.
• Ostra białaczka szpikowa: stosować ostrożnie w chorobie wtórnej; bezpieczeństwo i skuteczność w chorobie de novo u pacjentów w wieku poniżej 55 lat z korzystną cytogenetyką nie zostały ustalone.
• Wzrost komórek nowotworowych: G-CSF może pobudzać wzrost komórek szpikowych in vitro, a podobne działanie in vitro może występować wobec niektórych komórek niemieloidalnych.
• Cecha sierpowatokrwinkowa lub choroba sierpowatokrwinkowa: zgłaszano przełomy sierpowatokrwinkowe, w niektórych przypadkach zakończone zgonem, dlatego lekarze powinni zachować ostrożność.
• Osteoporoza: u pacjentów z chorobą kości o podłożu osteoporotycznym, leczonych w sposób ciągły dłużej niż 6 miesięcy, może być wskazane monitorowanie gęstości kości.

Pacjenci z rakiem otrzymujący chemioterapię

• Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększania dawki chemioterapii cytotoksycznej ponad ustalone schematy. Zintensyfikowane dawki mogą zwiększać toksyczność, w tym działania sercowe, płucne, neurologiczne i skórne, bez wykazanej korzyści dla leczenia guza.
• Sam filgrastym nie zapobiega małopłytkowości i niedokrwistości wywołanym chemioterapią, a schematy w pełnych dawkach mogą zwiększać to ryzyko. Liczbę płytek krwi i hematokryt kontroluje się regularnie.
• W badaniu po wprowadzeniu do obrotu zespół mielodysplastyczny i ostrą białaczkę szpikową powiązano z pegfilgrastymem stosowanym razem z chemioterapią lub radioterapią u pacjentów z rakiem piersi lub płuca. Podobnego związku nie obserwowano po filgrastymie, ale tych pacjentów należy obserwować pod kątem objawów.
• Odpowiedź neutrofili może być słabsza u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą prekursorów szpikowych, na przykład po rozległej radioterapii lub chemioterapii albo w przypadku nacieku nowotworowego w szpiku kostnym.
• Po chemioterapii wysokodawkowej z przeszczepieniem sporadycznie zgłaszano chorobę zarostową żył i zaburzenia objętości płynów. Chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi, z przypadkami zgonów, zgłaszano po G-CSF po allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego.
• Zwiększona aktywność szpiku kostnego może powodować przejściowo nieprawidłowe obrazy w scyntygrafii kości, co należy brać pod uwagę przy ocenie obrazów kości.
• Zapalenie aorty zgłaszano po G-CSF u zdrowych osób i pacjentów z rakiem, z gorączką, bólem brzucha, złym samopoczuciem, bólem pleców i podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Rozpoznawano je głównie w tomografii komputerowej i zwykle ustępowało po odstawieniu G-CSF.

Mobilizacja komórek macierzystych

• Nie ma randomizowanego porównania dwóch metod mobilizacji (sam filgrastym lub z chemioterapią) w tej samej populacji, dlatego wybór zależy od ogólnych celów leczenia.
• Bardzo rozległe wcześniejsze leczenie mielosupresyjne może sprawić, że mobilizacja nie osiągnie zalecanej minimalnej wydajności 2,0 × 10⁶ komórek CD34+/kg. Melfalan, karmustyna i karboplatyna podawane przez długi czas mogą zmniejszać wydajność, choć można je skutecznie łączyć z filgrastymem. Mobilizację najlepiej zaplanować wcześnie w przebiegu leczenia, a jeśli wydajność jest niewystarczająca, należy rozważyć leczenie niewymagające wsparcia komórkami progenitorowymi.
• Zdrowi dawcy: mobilizacja nie przynosi dawcy bezpośredniej korzyści klinicznej i powinna być rozważana wyłącznie w celu allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych, u dawców spełniających zwykłe kryteria kliniczne i laboratoryjne. Bezpieczeństwa i skuteczności nie oceniano u dawców w wieku poniżej 16 lub powyżej 60 lat. Przejściowa małopłytkowość (liczba płytek poniżej 100 × 10⁹/l) wystąpiła u 35% badanych dawców po filgrastymie i leukaferezie. Jeśli potrzebna jest więcej niż jedna leukafereza, dawcy z liczbą płytek poniżej 100 × 10⁹/l przed rozpoczęciem wymagają szczególnej uwagi.
• Biorcy allogenicznych PBPC: aktualne dane sugerują zwiększone ryzyko ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi w porównaniu z przeszczepieniem szpiku kostnego.

Ciężka przewlekła neutropenia

• Filgrastymu nie podaje się pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwija się białaczka lub występują objawy ewolucji białaczkowej.
• Przed leczeniem pełna morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek oraz ocena morfologii szpiku kostnego i kariotypu pomagają odróżnić ciężką przewlekłą neutropenię od niedokrwistości aplastycznej, mielodysplazji i białaczki szpikowej. Wyklucza się przyczyny przemijającej neutropenii, takie jak zakażenia wirusowe.
• Zespół mielodysplastyczny lub białaczka wystąpiły u około 3% pacjentów w badaniach, wyłącznie w neutropenii wrodzonej, a ich związek z filgrastymem jest niepewny. U około 12% pacjentów z prawidłową cytogenetyką na początku badania później stwierdzono nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Morfologię szpiku kostnego i cytogenetykę bada się mniej więcej co 12 miesięcy.
• Może wystąpić niedokrwistość i przejściowy wzrost liczby prekursorów szpikowych, co wymaga ścisłego monitorowania liczby komórek. Krwiomocz był częsty, a białkomocz wystąpił u niewielu pacjentów, dlatego badanie moczu wykonuje się regularnie.
• Bezpieczeństwo i skuteczność u noworodków oraz w neutropenii autoimmunologicznej nie zostały ustalone.

Zakażenie HIV

• ANC monitoruje się ściśle: codziennie przez pierwsze 2–3 dni, co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub co drugi tydzień w leczeniu podtrzymującym. Przy przerywanym podawaniu 30 mln j.m./dobę ANC może się bardzo wahać, dlatego krew pobiera się tuż przed zaplanowaną dawką, aby określić wartość minimalną.
• Sam filgrastym nie zapobiega małopłytkowości i niedokrwistości wywołanym leczeniem mielosupresyjnym, dlatego morfologię krwi monitoruje się regularnie.
• Neutropenia może być spowodowana zakażeniami naciekającymi szpik kostny, takimi jak kompleks Mycobacterium avium, lub nowotworami złośliwymi, takimi jak chłoniak; należy również leczyć chorobę podstawową. Działanie filgrastymu w tych przypadkach nie jest dobrze ustalone.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych lub dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, z utratą zarodków u królików przy wysokich wielokrotnościach ekspozycji klinicznej w obecności toksyczności u matki, a w piśmiennictwie opisano przenikanie przez łożysko u kobiet w ciąży. Filgrastymu nie zaleca się w okresie ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy filgrastym lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub powstrzymać się od leczenia filgrastymem, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety.
• Płodność: filgrastym nie wpływał na zdolności rozrodcze ani płodność samców i samic szczurów.

Sorbitol i sód

Ampułko-strzykawki zawierają sorbitol (E420), 50 mg na ml. Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie wolno podawać leku, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. U niemowląt i małych dzieci w wieku poniżej 2 lat ta nietolerancja może jeszcze nie być rozpoznana, a dożylne leki zawierające sorbitol lub fruktozę mogą zagrażać ich życiu, dlatego nie powinny ich otrzymywać, chyba że istnieje przemożna potrzeba kliniczna i brak alternatywy. Przed zastosowaniem zbiera się szczegółowy wywiad dotyczący objawów nietolerancji fruktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy jest zasadniczo „wolny od sodu”. Substancje pomocnicze nieznacznie różnią się między markami, dlatego obowiązuje SmPC stosowanego produktu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Filgrastym może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu mogą wystąpić zawroty głowy.

Ampułko-strzykawki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem, i zachować łańcuch chłodniczy podczas transportu i dostawy. Zefylti nie wolno zamrażać, natomiast w przypadku Tevagrastim przypadkowe narażenie na temperatury zamrażania nie wpływa na stabilność.

W przypadku stosowania ambulatoryjnego w okresie ważności dopuszczalny jest jeden okres przechowywania poza lodówką w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25 °C). Jego długość zależy od produktu: 72 godziny dla Zefylti (ampułko-strzykawkę następnie wyrzuca się i nie wkłada z powrotem do lodówki), do 4 dni dla Tevagrastim (w razie nieużycia można ją włożyć z powrotem do lodówki, ale ampułko-strzykawki przechowywane powyżej 8 °C dłużej niż 4 dni wyrzuca się) oraz 8 dni dla innego leku biopodobnego (następnie wyrzuca się). Należy sprawdzić SmPC stosowanego produktu.

Po rozcieńczeniu do infuzji wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C. Ze względów mikrobiologicznych należy go zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik, a czas ten zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

3 lata dla Zefylti i dla innego leku biopodobnego, którego informację o produkcie przeanalizowano; 30 miesięcy dla Tevagrastim. Inne marki mogą się różnić, a obowiązuje termin ważności podany na opakowaniu. Po rozcieńczeniu do infuzji: 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, jak wyżej.

Wyłącznie na receptę (Rx). SmPC produktu referencyjnego klasyfikuje filgrastym jako lek wydawany na ograniczoną receptę lekarską, a terapię prowadzi się we współpracy z ośrodkiem onkologicznym doświadczonym w leczeniu G-CSF i w hematologii. Ampułko-strzykawki są dostarczane na receptę do szpitala, przychodni lub ośrodka onkologicznego, który je podaje, lub, gdy zespół leczący organizuje wstrzyknięcia w domu, pacjentowi, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.