Filgrastim

Filgrastim ist ein rekombinanter humaner Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (r-metHuG-CSF), der in Escherichia coli hergestellt wird. Natürlicher G-CSF ist das Glykoprotein, das die Bildung und Freisetzung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten aus dem Knochenmark reguliert, und Filgrastim ahmt diese Wirkung nach jeder Dosis für kurze Zeit nach. Die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zentral zugelassenen Filgrastim-Arzneimittel sind Biosimilar-Arzneimittel; das Originalpräparat Neupogen ist national zugelassen.

Wirkmechanismus

• Rezeptorbindung: Filgrastim bindet an spezifische G-CSF-Rezeptoren auf hämatopoetischen Zellen und stimuliert die Proliferation, Differenzierung und Reifung von Vorläuferzellen der neutrophilen Granulozyten. Es trägt außerdem dazu bei, neutrophile Granulozyten aus dem Knochenmark ins Blut freizusetzen.
• Neutrophilenantwort: Die Zahl der zirkulierenden neutrophilen Granulozyten steigt innerhalb von 24 Stunden deutlich an, bei einem geringen Anstieg der Monozyten, und der Anstieg ist bei den empfohlenen Dosen dosisabhängig. Die gebildeten neutrophilen Granulozyten zeigen eine normale oder gesteigerte chemotaktische und phagozytäre Funktion. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie steigen auch die eosinophilen und basophilen Granulozyten leicht an.
• Nach der letzten Dosis: Die Zahl der zirkulierenden neutrophilen Granulozyten fällt innerhalb von 1–2 Tagen um 50 % und kehrt innerhalb von 1–7 Tagen auf normale Werte zurück.
• Wirkung während der Chemotherapie: Filgrastim verringert die Häufigkeit, den Schweregrad und die Dauer der Neutropenie und der febrilen Neutropenie deutlich. Nach einer Induktionschemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder einer myeloablativen Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation verkürzt es die febrile Neutropenie, die Anwendung von Antibiotika und den Krankenhausaufenthalt. In keiner der beiden Situationen verringerte es die Häufigkeit von Fieber oder dokumentierten Infektionen, und es verkürzte auch nicht die Dauer des Fiebers nach myeloablativer Therapie und Transplantation.
• Stammzellmobilisierung: Allein oder nach einer Chemotherapie bringt Filgrastim hämatopoetische Vorläuferzellen ins periphere Blut, wo sie gesammelt werden können. Empfänger auf diese Weise mobilisierter allogener Zellen erreichten die Thrombozytenzahl ohne Unterstützung früher wieder als Empfänger von allogenem Knochenmark.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer subkutanen Einzeldosis von 0,5 Mio. E/kg (5 µg/kg) wird die maximale Serumkonzentration nach etwa 4,5 Stunden erreicht (Mittelwert 4,5 ± 0,9 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Injektion beträgt etwa 60–70 %.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen im Blut beträgt etwa 150 ml/kg. Nach subkutaner Injektion empfohlener Dosen bleiben die Serumkonzentrationen 8–16 Stunden lang über 10 ng/ml. Die Serumkonzentration steigt linear mit der Dosis, unabhängig davon, ob intravenös oder subkutan gegeben wird. Informationen zur Plasmaproteinbindung sind begrenzt.
• Metabolismus: Wie andere G-CSF wird Filgrastim hauptsächlich von neutrophilen Granulozyten eliminiert, die es über G-CSF-Rezeptoren aufnehmen und abbauen. Auch die Neutrophilen-Elastase baut es außerhalb der Zellen ab.
• Elimination: Nach subkutanen Einzeldosen lag die mediane Serumhalbwertszeit zwischen 2,7 Stunden (1,0 Mio. E/kg) und 5,7 Stunden (0,25 Mio. E/kg) und verlängerte sich nach 7 Tagen Dosierung auf etwa 8,5–14 Stunden. Die Clearance nach intravenöser Gabe beträgt etwa 0,5–0,7 ml/min/kg. Eine kontinuierliche Infusion über bis zu 28 Tage bei Patienten in der Erholungsphase nach autologer Knochenmarktransplantation zeigte keine Akkumulation und ähnliche Halbwertszeiten.
• Besondere Patientengruppen: Bei schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung ähneln das pharmakokinetische und das pharmakodynamische Profil denen von Normalpersonen, sodass keine Dosisanpassung nötig ist. Spezielle Studien an älteren Patienten wurden nicht durchgeführt. Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern, die eine Chemotherapie erhalten, sind ähnlich wie bei Erwachsenen; 65 % der Patienten im Programm zur schweren chronischen Neutropenie waren jünger als 18 Jahre.
• Biosimilar-Vergleich: Crossover-Studien an 204 gesunden Probanden zeigten, dass das pharmakokinetische Profil des untersuchten Biosimilars nach subkutaner und intravenöser Gabe mit dem seines Referenzarzneimittels vergleichbar war.

Die Filgrastim-Biosimilars, deren Fachinformationen geprüft wurden, haben dieselben fünf Anwendungsgebiete.

• Chemotherapie-induzierte Neutropenie: Verkürzung der Dauer der Neutropenie und Verringerung der Häufigkeit der febrilen Neutropenie bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit einer etablierten zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme der chronischen myeloischen Leukämie und der myelodysplastischen Syndrome). Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Erwachsenen und Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, ähnlich.
• Myeloablative Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation: Verkürzung der Dauer der Neutropenie bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine anhaltende schwere Neutropenie angenommen wird.
• Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen (PBPC).
• Schwere chronische Neutropenie (SCN): bei Kindern oder Erwachsenen mit schwerer kongenitaler, zyklischer oder idiopathischer Neutropenie, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von 0,5 × 10⁹/l oder weniger und schweren oder wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte: Langzeitgabe zur Erhöhung der Neutrophilenzahl und zur Verringerung der Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Ereignisse.
• Fortgeschrittene HIV-Infektion: Behandlung der persistierenden Neutropenie (ANC 1,0 × 10⁹/l oder weniger) zur Verringerung des Risikos bakterieller Infektionen, wenn andere Möglichkeiten zur Behandlung der Neutropenie ungeeignet sind.

• Überempfindlichkeit gegen Filgrastim oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die schwerwiegendsten Reaktionen sind Anaphylaxie, schwere Lungenreaktionen (einschließlich interstitieller Pneumonie und akutem Atemnotsyndrom), Kapillarlecksyndrom, schwere Splenomegalie oder Milzruptur, die Umwandlung in ein myelodysplastisches Syndrom oder eine Leukämie bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie, Graft-versus-Host-Krankheit nach allogener Knochenmark- oder peripherer Blutstammzelltransplantation und Sichelzellkrise bei Sichelzellkrankheit. Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind Fieber, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität, muskuloskelettale Brustschmerzen, Nackenschmerzen), Anämie, Erbrechen und Übelkeit. In Krebsstudien waren die Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems bei 10 % der Patienten leicht oder mäßig und bei 3 % schwer.

Sehr häufig (≥1/10): Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Alopezie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Erschöpfung, Schleimhautentzündung, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Splenomegalie, erniedrigtes Hämoglobin, verminderter Appetit, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Schlaflosigkeit, Schwindel, Hypästhesie, Parästhesie, Hypertonie, Hypotonie, Hämoptyse, Dyspnoe, Husten, Schmerzen im Oropharynx, Epistaxis, Schmerzen im Mund, Verstopfung, Hepatomegalie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hautausschlag, Erythem, Muskelkrämpfe, Dysurie, Hämaturie, Brustschmerzen, Schmerzen, Asthenie, Unwohlsein, periphere Ödeme, Transfusionsreaktion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Leukozytose, Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Graft-versus-Host-Krankheit, Hyperurikämie, erhöhte Harnsäure im Blut, venookklusive Erkrankung, akutes Atemnotsyndrom, Atemversagen, Lungenödem, Lungenblutung, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Hypoxie, erhöhte AST, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, makulopapulöser Hautausschlag, Osteoporose, Proteinurie, Reaktion an der Injektionsstelle.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Milzruptur, Sichelzellkrise bei Sichelzellanämie, extramedulläre Hämatopoese, anaphylaktische Reaktion, erniedrigte Blutglukose, Pseudogicht (Chondrokalzinose-Pyrophosphat), Störungen des Flüssigkeitsvolumens, Kapillarlecksyndrom, Aortitis, kutane Vaskulitis, Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose), verminderte Knochendichte, Verschlechterung der rheumatoiden Arthritis, Glomerulonephritis, auffällige Urinbefunde.

• Zytotoxische Chemotherapie: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim, das am selben Tag wie eine myelosuppressive Chemotherapie gegeben wird, sind nicht zweifelsfrei belegt. Da sich schnell teilende myeloische Zellen empfindlich gegenüber einer Chemotherapie sind, wird Filgrastim von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nach einer Chemotherapiedosis nicht empfohlen.
• 5-Fluorouracil: Vorläufige Hinweise von einer kleinen Zahl von Patienten, die Filgrastim zusammen mit 5-Fluorouracil erhielten, deuten darauf hin, dass die Neutropenie schwerer ausfallen kann.
• Andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren und Zytokine: Mögliche Wechselwirkungen wurden in klinischen Studien noch nicht untersucht.
• Lithium: Lithium fördert die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten und verstärkt wahrscheinlich die Wirkung von Filgrastim. Die Wechselwirkung wurde nicht formal untersucht, es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass sie schädlich ist.

Filgrastim sollte nur in Zusammenarbeit mit einem onkologischen Zentrum mit Erfahrung in der G-CSF-Behandlung und in der Hämatologie gegeben werden, das über die erforderlichen diagnostischen Einrichtungen verfügt. Mobilisierungs- und Apheresevorgänge werden in Zusammenarbeit mit einem onkologisch-hämatologischen Zentrum durchgeführt, das über ausreichende Erfahrung verfügt und die hämatopoetischen Vorläuferzellen korrekt überwachen kann. Die Dosen werden pro Kilogramm Körpergewicht in Millionen Einheiten (Mio. E) und Mikrogramm (µg) angegeben. Name und Chargenbezeichnung des gegebenen Arzneimittels werden dokumentiert.

Etablierte zytotoxische Chemotherapie

• Dosis: 0,5 Mio. E/kg/Tag (5 µg/kg/Tag). Die erste Dosis wird frühestens 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie gegeben. In randomisierten Studien wurde eine subkutane Dosis von 230 µg/m²/Tag (4,0 bis 8,4 µg/kg/Tag) eingesetzt.
• Dauer: täglich, bis der erwartete Neutrophilen-Nadir überschritten ist und die Zahl wieder im Normbereich liegt. Nach einer Chemotherapie bei soliden Tumoren, Lymphomen und lymphatischer Leukämie dauert dies voraussichtlich bis zu 14 Tage; nach Induktion und Konsolidierung bei akuter myeloischer Leukämie kann es je nach Chemotherapie wesentlich länger dauern (bis zu 38 Tage).
• Nicht vorzeitig beenden: Die Neutrophilenzahl steigt typischerweise 1–2 Tage nach Beginn vorübergehend an, die Behandlung sollte aber nicht beendet werden, bevor der erwartete Nadir überschritten ist und sich die Zahl erholt hat. Ein vorzeitiges Absetzen wird nicht empfohlen.
• Applikationsweg: eine tägliche subkutane Injektion, in den meisten Fällen bevorzugt, oder eine tägliche intravenöse Infusion über 30 Minuten, verdünnt in 5%iger Glucoselösung. Eine Einzeldosisstudie deutete darauf hin, dass die intravenöse Gabe die Wirkdauer verkürzen kann; die Bedeutung für die wiederholte Gabe ist unklar.

Myeloablative Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation

• Anfangsdosis: 1,0 Mio. E/kg/Tag (10 µg/kg/Tag), die erste Dosis frühestens 24 Stunden nach der Chemotherapie und frühestens 24 Stunden nach der Knochenmarkinfusion.
• Titration nach dem Nadir: Wenn die ANC an 3 aufeinanderfolgenden Tagen über 1,0 × 10⁹/l bleibt, wird auf 0,5 Mio. E/kg/Tag (5 µg/kg/Tag) reduziert; bleibt sie danach an 3 weiteren Tagen über 1,0 × 10⁹/l, wird abgesetzt. Fällt die ANC während der Behandlung unter 1,0 × 10⁹/l, wird die Dosis nach denselben Schritten wieder erhöht.
• Applikationsweg: eine 30-minütige oder 24-stündige intravenöse Infusion oder eine kontinuierliche 24-stündige subkutane Infusion, verdünnt in 20 ml 5%iger Glucoselösung.

Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen

• Autologe Transplantation, Filgrastim allein: 1,0 Mio. E/kg/Tag (10 µg/kg/Tag) an 5–7 aufeinanderfolgenden Tagen. Eine oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 sind oft ausreichend; es können auch mehr erforderlich sein. Die Gabe wird bis zur letzten Leukapherese fortgesetzt. Sie erfolgt als kontinuierliche subkutane 24-Stunden-Infusion (verdünnt in 20 ml 5%iger Glucoselösung) oder als subkutane Injektion.
• Autologe Transplantation, nach myelosuppressiver Chemotherapie: 0,5 Mio. E/kg/Tag (5 µg/kg/Tag) als subkutane Injektion ab dem ersten Tag nach der Chemotherapie, bis der erwartete Nadir überschritten ist und die Zahl wieder im Normbereich liegt. Die Leukapherese wird für den Zeitpunkt geplant, zu dem die ANC von unter 0,5 × 10⁹/l auf über 5,0 × 10⁹/l ansteigt; nach einer begrenzten Chemotherapie genügt oft eine Leukapherese, andernfalls werden mehrere empfohlen.
• Gesunde Spender vor allogener Transplantation: 1,0 Mio. E/kg/Tag (10 µg/kg/Tag) als subkutane Injektion an 4–5 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Leukapherese beginnt an Tag 5 und wird bei Bedarf bis Tag 6 fortgesetzt, um 4 × 10⁶ CD34+-Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.

Schwere chronische Neutropenie

• Anfangsdosis: kongenitale Neutropenie 1,2 Mio. E/kg/Tag (12 µg/kg/Tag); idiopathische oder zyklische Neutropenie 0,5 Mio. E/kg/Tag (5 µg/kg/Tag), als Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen, durch tägliche subkutane Injektion.
• Anpassung: täglich, bis die Neutrophilenzahl über 1,5 × 10⁹/l erreicht hat und gehalten werden kann; dann wird die minimale wirksame Dosis zu ihrer Aufrechterhaltung ermittelt. Nach 1–2 Wochen kann die Dosis je nach Ansprechen verdoppelt oder halbiert und danach alle 1–2 Wochen angepasst werden, um die mittlere Neutrophilenzahl zwischen 1,5 und 10 × 10⁹/l zu halten. Bei schwerer Infektion kann eine schnellere Dosissteigerung erwogen werden. Eine tägliche Langzeitgabe ist erforderlich.
• Höhere Dosen: 97 % der Responder hatten bei 24 µg/kg/Tag oder weniger ein vollständiges Ansprechen; die Langzeitsicherheit bei Dosen über 24 µg/kg/Tag ist nicht belegt.

HIV-Infektion

• Aufhebung der Neutropenie: Anfangsdosis 0,1 Mio. E/kg/Tag (1 µg/kg/Tag), bis maximal 0,4 Mio. E/kg/Tag (4 µg/kg/Tag) auftitriert, bis eine normale Neutrophilenzahl erreicht und gehalten wird (ANC über 2,0 × 10⁹/l). Mehr als 90 % der Patienten sprachen an, mit Aufhebung der Neutropenie nach median 2 Tagen; weniger als 10 % benötigten bis zu 1,0 Mio. E/kg/Tag (10 µg/kg/Tag).
• Erhaltungstherapie: Nach Aufhebung der Neutropenie wird die minimale wirksame Dosis ermittelt, beginnend mit einer Gabe jeden zweiten Tag von 30 Mio. E/Tag (300 µg/Tag), und so angepasst, dass die ANC über 2,0 × 10⁹/l bleibt. In Studien waren 30 Mio. E/Tag an 1–7 Tagen pro Woche erforderlich (Median 3 Tage). Eine Langzeitgabe kann erforderlich sein. Die Gabe erfolgt als subkutane Injektion.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: In klinischen Studien waren nur wenige ältere Patienten vertreten, und es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, sodass keine spezifische Dosierungsempfehlung gegeben werden kann.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung, da das pharmakokinetische und das pharmakodynamische Profil dem von Normalpersonen ähnelt.
• Kinder: Die Dosierung bei Kindern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, ist dieselbe wie bei Erwachsenen. Bei schwerer chronischer Neutropenie waren 65 % der Studienpatienten jünger als 18 Jahre, die Wirksamkeit war eindeutig, und das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht.
• Fertigspritze: Spritzen mit einem federbelasteten Nadelschutz, wie bei mindestens einem der geprüften Arzneimittel, sind nicht zur Messung von Volumina unter 0,3 ml ausgelegt, daher sollen Dosen unter 0,3 ml damit nicht gegeben werden. Die Lösung kann bei Bedarf verdünnt werden, wie in der Fachinformation des angewendeten Arzneimittels beschrieben.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren zu verbessern, sollten Name und Chargenbezeichnung des gegebenen Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, kann bei der ersten oder einer späteren Behandlung auftreten. Filgrastim wird bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit dauerhaft abgesetzt und Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Filgrastim oder Pegfilgrastim in der Vorgeschichte nicht gegeben.

Lungenreaktionen

Nach G-CSF wurden interstitielle Lungenerkrankungen und andere pulmonale Reaktionen berichtet. Patienten mit kürzlich zurückliegenden Lungeninfiltraten oder einer Pneumonie in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein höheres Risiko. Husten, Fieber und Dyspnoe zusammen mit radiologischen Infiltraten und einer Verschlechterung der Lungenfunktion können frühe Zeichen eines akuten Atemnotsyndroms sein; Filgrastim sollte dann abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Glomerulonephritis

Glomerulonephritis wurde unter Filgrastim und Pegfilgrastim berichtet. Sie klang im Allgemeinen nach Dosisreduktion oder Absetzen ab, und eine Überwachung mittels Urinuntersuchung wird empfohlen.

Kapillarlecksyndrom

Das Kapillarlecksyndrom, gekennzeichnet durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödeme und Hämokonzentration, kann bei verzögerter Behandlung lebensbedrohlich sein. Patienten, die Symptome entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die auch eine Intensivbehandlung umfassen kann.

Milz

Splenomegalie, meist ohne Symptome, und Milzrupturen, einige davon tödlich, wurden bei Patienten und bei gesunden Spendern berichtet. Die Milzgröße sollte überwacht werden (zum Beispiel durch Untersuchung oder Ultraschall), und bei jedem mit Schmerzen im linken Oberbauch oder an der Schulterspitze sollte an eine Milzruptur gedacht werden. Bei schwerer chronischer Neutropenie verlangsamten oder stoppten Dosisreduktionen die Milzvergrößerung, und 3 % der Patienten benötigten eine Splenektomie.

Leukozyten- und Thrombozytenzahlen

• Leukozytose: Leukozytenzahlen von 100 × 10⁹/l oder mehr wurden bei unter 5 % der Krebspatienten beobachtet, die mehr als 0,3 Mio. E/kg/Tag erhielten, ohne direkt zuzuordnenden Schaden. Die Zahlen werden in regelmäßigen Abständen kontrolliert; Filgrastim wird sofort abgesetzt, wenn die Leukozyten nach dem erwarteten Nadir 50 × 10⁹/l überschreiten, und bei der PBPC-Mobilisierung abgesetzt oder reduziert, wenn sie 70 × 10⁹/l überschreiten.
• Thrombozytopenie: Die Thrombozytenzahlen werden engmaschig überwacht, besonders in den ersten Wochen. Bei schwerer chronischer Neutropenie wird eine vorübergehende Unterbrechung oder eine Dosisreduktion erwogen, wenn die Thrombozyten unter 100 × 10⁹/l fallen.
• Immunogenität: Wie bei allen therapeutischen Proteinen können Antikörper gebildet werden. Die Raten sind im Allgemeinen niedrig, und bindende Antikörper wurden bisher nicht mit neutralisierender Aktivität in Verbindung gebracht.

Zugrunde liegende Erkrankungen des Blutes und der Knochen

• Myelodysplastisches Syndrom und chronische myeloische Leukämie: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht belegt, und Filgrastim ist dafür nicht angezeigt. Besondere Sorgfalt ist nötig, um die Blastentransformation der chronischen myeloischen Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie zu unterscheiden.
• Akute myeloische Leukämie: Vorsicht bei sekundärer Erkrankung; Sicherheit und Wirksamkeit bei De-novo-Erkrankung unter 55 Jahren mit guter Zytogenetik sind nicht belegt.
• Wachstum maligner Zellen: G-CSF kann das Wachstum myeloischer Zellen in vitro fördern, und ähnliche Wirkungen können in vitro auch auf einige nicht-myeloische Zellen auftreten.
• Sichelzellmerkmal oder Sichelzellkrankheit: Sichelzellkrisen, einige davon tödlich, wurden berichtet, daher sollten Ärzte vorsichtig sein.
• Osteoporose: Bei Patienten mit zugrunde liegender osteoporotischer Knochenerkrankung unter Dauerbehandlung über mehr als 6 Monate kann eine Überwachung der Knochendichte angezeigt sein.

Krebspatienten unter Chemotherapie

• Filgrastim sollte nicht verwendet werden, um die Dosis einer zytotoxischen Chemotherapie über etablierte Therapieschemata hinaus zu erhöhen. Intensivierte Dosen können die Toxizität erhöhen, einschließlich kardialer, pulmonaler, neurologischer und dermatologischer Wirkungen, ohne einen belegten Nutzen für den Tumor.
• Filgrastim allein verhindert nicht die durch Chemotherapie verursachte Thrombozytopenie und Anämie, und Therapieschemata mit voller Dosis können dieses Risiko erhöhen. Thrombozytenzahlen und Hämatokrit werden regelmäßig kontrolliert.
• In einer Studie nach der Markteinführung wurden myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie mit Pegfilgrastim plus Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs in Verbindung gebracht. Ein ähnlicher Zusammenhang wurde mit Filgrastim nicht beobachtet, doch diese Patienten sollten auf Anzeichen beobachtet werden.
• Das Ansprechen der neutrophilen Granulozyten kann bei Patienten mit deutlich verminderten myeloischen Vorläuferzellen schwächer sein, zum Beispiel nach ausgedehnter Strahlentherapie oder Chemotherapie oder bei Knochenmarkinfiltration durch Tumor.
• Nach Hochdosis-Chemotherapie mit Transplantation wurden gelegentlich venookklusive Erkrankung und Störungen des Flüssigkeitsvolumens berichtet. Graft-versus-Host-Krankheit, mit Todesfällen, wurde unter G-CSF nach allogener Knochenmarktransplantation berichtet.
• Eine gesteigerte Knochenmarkaktivität kann vorübergehend auffällige Knochenszintigramme verursachen, was bei der Beurteilung von Knochenbildern berücksichtigt werden sollte.
• Nach G-CSF wurde bei gesunden Personen und bei Krebspatienten eine Aortitis berichtet, mit Fieber, Bauchschmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhten Entzündungsmarkern. Sie wurde meist per CT diagnostiziert und klang im Allgemeinen nach Absetzen des G-CSF ab.

Stammzellmobilisierung

• Es gibt in derselben Population keinen randomisierten Vergleich der beiden Mobilisierungsmethoden (Filgrastim allein oder mit Chemotherapie), daher hängt die Wahl von den übergeordneten Behandlungszielen ab.
• Eine sehr ausgedehnte frühere myelosuppressive Therapie kann dazu führen, dass die Mobilisierung unter der empfohlenen Mindestausbeute von 2,0 × 10⁶ CD34+-Zellen/kg bleibt. Melphalan, Carmustin und Carboplatin, über lange Zeit gegeben, können die Ausbeute verringern, obwohl sie wirksam mit Filgrastim kombiniert werden können. Die Mobilisierung wird am besten früh im Behandlungsverlauf geplant, und wenn die Ausbeute nicht ausreicht, sollte eine Behandlung erwogen werden, die keine Unterstützung durch Vorläuferzellen erfordert.
• Gesunde Spender: Die Mobilisierung bringt dem Spender keinen direkten klinischen Nutzen und sollte nur für die allogene Stammzelltransplantation bei Spendern erwogen werden, die die üblichen klinischen und laborchemischen Kriterien erfüllen. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Spendern unter 16 oder über 60 Jahren nicht untersucht. Eine vorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozyten unter 100 × 10⁹/l) trat bei 35 % der untersuchten Spender nach Filgrastim und Leukapherese auf. Ist mehr als eine Leukapherese nötig, brauchen Spender mit Thrombozyten unter 100 × 10⁹/l vorher besondere Aufmerksamkeit.
• Empfänger allogener PBPC: Aktuelle Daten deuten auf ein erhöhtes Risiko einer akuten und chronischen Graft-versus-Host-Krankheit im Vergleich zur Knochenmarktransplantation hin.

Schwere chronische Neutropenie

• Filgrastim wird Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, die eine Leukämie entwickeln oder Anzeichen einer leukämischen Entwicklung zeigen, nicht gegeben.
• Vor der Behandlung helfen ein komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozytenzahl sowie eine Beurteilung der Knochenmarkmorphologie und des Karyotyps, die schwere chronische Neutropenie von aplastischer Anämie, Myelodysplasie und myeloischer Leukämie abzugrenzen. Ursachen einer vorübergehenden Neutropenie, wie Virusinfektionen, werden ausgeschlossen.
• Ein myelodysplastisches Syndrom oder eine Leukämie trat bei etwa 3 % der Studienpatienten auf, nur bei kongenitaler Neutropenie, und der Zusammenhang mit Filgrastim ist unsicher. Bei etwa 12 % der Patienten mit zu Studienbeginn normaler Zytogenetik traten später Auffälligkeiten auf, darunter Monosomie 7. Knochenmarkmorphologie und Zytogenetik werden etwa alle 12 Monate untersucht.
• Anämie und vorübergehende Anstiege myeloischer Vorläuferzellen können auftreten und erfordern eine engmaschige Überwachung der Zellzahlen. Hämaturie war häufig, und Proteinurie trat bei einigen Patienten auf, daher werden regelmäßig Urinuntersuchungen durchgeführt.
• Sicherheit und Wirksamkeit bei Neugeborenen und bei autoimmuner Neutropenie sind nicht belegt.

HIV-Infektion

• Die ANC wird engmaschig überwacht, in den ersten 2–3 Tagen täglich, in den ersten 2 Wochen mindestens zweimal wöchentlich und danach während der Erhaltungstherapie wöchentlich oder jede zweite Woche. Bei intermittierender Gabe von 30 Mio. E/Tag kann die ANC stark schwanken, daher wird das Blut unmittelbar vor einer planmäßigen Dosis abgenommen, um den Talwert zu bestimmen.
• Filgrastim allein verhindert nicht die durch myelosuppressive Behandlung verursachte Thrombozytopenie und Anämie, daher werden die Blutwerte regelmäßig überwacht.
• Eine Neutropenie kann durch Knochenmark infiltrierende Infektionen wie den Mycobacterium-avium-Komplex oder durch maligne Erkrankungen wie Lymphome bedingt sein; die zugrunde liegende Erkrankung sollte ebenfalls behandelt werden. Die Wirkung von Filgrastim in diesen Fällen ist nicht gut belegt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur wenige Daten bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, mit Embryoverlust bei Kaninchen bei hohen Vielfachen der klinischen Exposition in Gegenwart maternaler Toxizität, und ein transplazentarer Übergang bei schwangeren Frauen wurde in der Literatur berichtet. Filgrastim wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Filgrastim oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Filgrastim abzubrechen bzw. zu unterlassen ist, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen sind.
• Fertilität: Filgrastim beeinflusste weder die Reproduktionsleistung noch die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten.

Sorbitol und Natrium

Die Spritzen enthalten Sorbitol (E420), 50 mg pro ml. Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz dürfen das Arzneimittel nur bei zwingender Notwendigkeit erhalten. Bei Babys und Kleinkindern unter 2 Jahren ist diese Unverträglichkeit möglicherweise noch nicht diagnostiziert, und intravenöse Arzneimittel, die Sorbitol oder Fructose enthalten, können für sie lebensbedrohlich sein; sie sollten diese daher nicht erhalten, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es gibt keine Alternative. Vor der Anwendung wird eine ausführliche Anamnese zu Symptomen einer Fructose-Intoleranz erhoben. Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, ist also im Wesentlichen natriumfrei. Die sonstigen Bestandteile unterscheiden sich zwischen den Marken geringfügig, daher gilt die Fachinformation des angewendeten Arzneimittels.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Filgrastim kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Gabe kann Schwindel auftreten.

Fertigspritzen im Kühlschrank bei 2–8 °C im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen, und die Kühlkette während des Transports und der Lieferung einhalten. Zefylti darf nicht eingefroren werden, wohingegen die versehentliche Einwirkung von Gefriertemperaturen die Stabilität von Tevagrastim nicht beeinträchtigt.

Für die ambulante Anwendung ist innerhalb der Haltbarkeitsdauer ein einmaliger Zeitraum außerhalb des Kühlschranks bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) zulässig. Die Dauer hängt vom Arzneimittel ab: 72 Stunden bei Zefylti (die Spritze wird danach verworfen und nicht wieder in den Kühlschrank gelegt), bis zu 4 Tage bei Tevagrastim (sie kann bei Nichtgebrauch wieder in den Kühlschrank gelegt werden, doch Spritzen, die länger als 4 Tage über 8 °C gelagert wurden, werden verworfen) und 8 Tage bei einem weiteren Biosimilar (danach verworfen). Die Fachinformation des verwendeten Arzneimittels beachten.

Nach Verdünnung zur Infusion wurde die chemische und physikalische Stabilität für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte es sofort verwendet werden; andernfalls ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten würden, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

3 Jahre für Zefylti und für das andere Biosimilar, dessen Produktinformation geprüft wurde; 30 Monate für Tevagrastim. Andere Marken können abweichen, und es gilt das Verfalldatum auf dem Umkarton. Nach Verdünnung zur Infusion: 24 Stunden bei 2–8 °C, wie oben.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Referenz-Fachinformation stuft Filgrastim als Arzneimittel ein, das einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt, und die Therapie erfolgt in Zusammenarbeit mit einem onkologischen Zentrum mit Erfahrung in der G-CSF-Behandlung und in der Hämatologie. Fertigspritzen werden auf Verschreibung an das Krankenhaus, die Klinik oder das onkologische Zentrum geliefert, das sie verabreicht, oder, wenn das behandelnde Team eine Injektion zu Hause veranlasst, an den Patienten, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.