Fedratinib

O fedratinib é um inibidor de cinases com atividade contra a cinase Janus 2 (JAK2) de tipo selvagem e com ativação mutacional e contra a tirosina cinase 3 semelhante a FMS (FLT3). É seletivo para a JAK2: a sua atividade inibitória é superior para a JAK2 do que para os membros relacionados da família JAK1, JAK3 e TYK2. A sinalização da JAK2 é muito ativa em neoplasias mieloproliferativas, como a mielofibrose.

Mecanismo de ação

• Inibição da JAK2: o fedratinib reduz a fosforilação, mediada pela JAK2, das proteínas transdutoras de sinal e ativadoras da transcrição STAT3 e STAT5. Inibiu a proliferação de células malignas in vitro e in vivo; ao impedir a divisão celular, induz também apoptose.
• Atividade na FLT3: o fedratinib também inibe a tirosina cinase 3 semelhante a FMS.
• Efeito farmacodinâmico: no sangue total de doentes com mielofibrose, o fedratinib inibe a fosforilação da STAT3 induzida por citocinas. Após uma dose única de 300, 400 ou 500 mg, a inibição foi máxima cerca de 2 horas após a administração e regressou quase ao valor inicial às 24 horas; foi alcançada uma inibição semelhante no estado estacionário.

Farmacocinética

• Absorção: o fedratinib é absorvido rapidamente. No estado estacionário, a concentração plasmática máxima é atingida cerca de 3 horas após uma dose de 400 mg (intervalo de 2–4 horas) e a absorção oral é estimada em 63–77%. A exposição aumenta proporcionalmente à dose entre 300 e 500 mg por dia; o estado estacionário é atingido em 15 dias, com uma acumulação de 3 a 4 vezes. Com 400 mg uma vez por dia, a concentração máxima média geométrica no estado estacionário é de 1804 ng/ml e a AUC ao longo do intervalo posológico é de 26 870 ng·h/ml. Uma refeição pobre ou rica em gordura aumentou a AUC até 24% e a concentração máxima até 14%, o que não é clinicamente significativo.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente no estado estacionário é de cerca de 1770 l, o que indica uma ampla distribuição nos tecidos. Cerca de 95% liga-se às proteínas plasmáticas, sobretudo à α1-glicoproteína ácida.
• Metabolismo: várias enzimas CYP metabolizam o fedratinib in vitro, principalmente a CYP3A4, com contribuições menores da CYP2C19 e das monoxigenases contendo flavina. O fármaco original representa cerca de 80% da radioatividade plasmática e nenhum metabolito contribui com mais de 10% da exposição total relacionada com o composto original.
• Eliminação: após uma dose radiomarcada, a eliminação foi principalmente por metabolismo, com cerca de 77% da radioatividade recuperada nas fezes (23% da dose como fármaco inalterado) e cerca de 5% na urina (3% como fármaco inalterado). O tempo de semivida efetivo notificado é de cerca de 41 horas e o tempo de semivida terminal de cerca de 114 horas.
• Populações especiais: a compromissão renal grave requer uma dose mais baixa e a compromissão renal moderada pode aumentar a exposição; a dose inicial não é alterada na compromissão hepática de qualquer grau nem em função da idade (ver Administração e posologia).

• Mielofibrose: tratamento da esplenomegalia ou dos sintomas relacionados com a doença em doentes adultos com mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial que não tenham sido previamente tratados com um inibidor da cinase Janus (JAK) ou que tenham sido tratados com ruxolitinib.

• Hipersensibilidade ao fedratinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez.

Em 486 doentes com mielofibrose tratados com 400 mg por dia (dados agrupados de seis estudos), as reações não hematológicas mais frequentes foram diarreia (55,3%), náuseas (49,6%) e vómitos (32,5%), e as reações hematológicas mais frequentes foram anemia (51,4%) e trombocitopenia (28,8%) com base nos valores laboratoriais. As reações graves mais frequentes foram anemia (2,3%) e neutropenia (0,4%). A descontinuação permanente devido a um acontecimento adverso ocorreu em 20,2% dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário; anemia, trombocitopenia, hemorragia de qualquer tipo; tiamina baixa; cefaleia, tonturas; diarreia, vómitos, náuseas, obstipação; aumento da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase; espasmos musculares; aumento da creatinina no sangue; fadiga e astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia; aumento da lipase e da amilase; hipercaliemia; neuropatia periférica; uveíte; hipertensão; dispepsia; dor óssea, dor nas extremidades; disúria; aumento de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): encefalopatia de Wernicke.

As frequências de anemia, trombocitopenia e dos aumentos da lipase, da amilase, da aminotransferase e da creatinina baseiam-se em valores laboratoriais.

Reações graves importantes:

• Encefalopatia de Wernicke e tiamina baixa: a encefalopatia de Wernicke ocorreu em 1 de 486 doentes (0,2%) a quem foi administrada suplementação de tiamina com monitorização clínica; o risco foi mais elevado sem suplementação, em especial com doses superiores a 400 mg por dia. Num estudo pós-comercialização aleatorizado, foram encontrados níveis de tiamina inferiores a 70 nmol/l em 20,9% dos doentes tratados com fedratinib (4,5% com a melhor terapêutica disponível) e em 4,8% dos que tomavam 100 mg de tiamina oral por dia, contra 23,9% dos que não a tomavam.
• Hemograma e hemorragia: anemia de grau 3 ou 4 em 40,3% dos doentes, trombocitopenia de grau 3 ou 4 em 13,8% e neutropenia de grau 3 ou 4 em 4,5%. Ocorreu hemorragia de qualquer tipo em 29,2% (grau 3 ou 4 em 6,2%).
• Fígado, pâncreas e rim: elevações da ALT e da AST (todos os graus) em 8,0% e 5,6%, com um caso de insuficiência hepática; elevações da amilase e da lipase em 2,5% e 5,1%, com um caso de pancreatite; elevações da creatinina em 8,0%.
• Uveíte: em 4,4% dos doentes em estudos agrupados pós-autorização; a maioria dos doentes com uveíte teve mais do que um episódio.

O fedratinib é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e, em menor grau, pela CYP2C19 e por monoxigenases contendo flavina. Também inibe várias enzimas e transportadores, pelo que tanto a sua própria exposição como a de outros medicamentos podem ser alteradas.

• Inibidores fortes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir): o cetoconazol aumentou a exposição ao fedratinib cerca de 3 vezes. Devem ser consideradas alternativas que não inibam fortemente a CYP3A4; se não puderem ser evitados, a dose de fedratinib é reduzida (ver Administração e posologia) e a segurança é monitorizada de perto.
• Inibidores moderados da CYP3A4 (eritromicina, diltiazem): prevê-se que aumentem a exposição no estado estacionário 1,1 vezes. A coadministração prolongada pode exigir uma monitorização de segurança rigorosa e alterações da dose com base nas reações adversas.
• Inibidores duplos da CYP3A4 e da CYP2C19 (fluconazol, fluvoxamina): o fluconazol aumentou a exposição 1,7 vezes após uma dose única e prevê-se que aumente a exposição no estado estacionário 1,5 vezes. Pode ser necessária uma monitorização de segurança mais intensiva e, se necessário, uma modificação da dose.
• Indutores da CYP3A4 (fortes: rifampicina, fenitoína; moderados: efavirenz): a rifampicina reduziu a exposição ao fedratinib em cerca de 80% e o efavirenz em cerca de 50%. Estes medicamentos devem ser evitados.
• Medicamentos que reduzem a acidez: o pantoprazol alterou a exposição de forma clinicamente insignificante (1,15 vezes), pelo que não é necessário ajuste com os agentes que aumentam o pH gástrico.
• Substratos da CYP3A4, da CYP2C19 e da CYP2D6: o fedratinib aumentou a exposição (AUC) do midazolam 3,8 vezes, do omeprazol 2,8 vezes e do metoprolol 1,8 vezes. As doses destes medicamentos (por exemplo, sinvastatina, S-mefenitoína, dextrometorfano) são ajustadas conforme necessário, com monitorização rigorosa da segurança e da eficácia.
• Substratos do OCT2 e do MATE1/2-K (por exemplo, metformina): a depuração renal da metformina diminuiu 36% e o seu efeito hipoglicemiante pareceu reduzido. Aconselha-se precaução e alterações da dose conforme necessário. O fedratinib também inibe transportadores renais e aumenta a creatinina sérica, pelo que a creatinina deve ser interpretada com precaução como marcador da função renal.
• Outros transportadores: o fedratinib inibe a glicoproteína P, a BCRP e os OATP1B1/1B3 in vitro, mas uma dose única não teve efeito clinicamente significativo na digoxina nem na rosuvastatina.
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: a utilização em conjunto com o fedratinib não foi estudada.
• Alimentos e produtos à base de plantas: os produtos de toranja inibem a CYP3A e devem ser evitados; a erva-de-são-joão induz a CYP3A e também deve ser evitada. As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.

O tratamento é iniciado e monitorizado por médicos com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. As cápsulas são engolidas inteiras, de preferência com água, com ou sem alimentos; não devem ser abertas, partidas nem mastigadas. Recomenda-se tomá-las com alimentos porque uma refeição rica em gordura pode reduzir as náuseas e os vómitos.

Dose recomendada

• 400 mg uma vez por dia (quatro cápsulas de 100 mg).
• O tratamento pode continuar enquanto o doente obtiver benefício clínico.
• O fedratinib é descontinuado nos doentes que não toleram 200 mg por dia.

Antes e durante o tratamento

• Ruxolitinib: os doentes que tomam ruxolitinib reduzem-no gradualmente e interrompem-no, de acordo com o respetivo RCM, antes de iniciarem o fedratinib.
• Exames iniciais: nível de tiamina (vitamina B1), hemograma completo, painel hepático, amilase e lipase, azoto ureico no sangue e creatinina, repetidos periodicamente durante o tratamento e conforme clinicamente indicado. O tratamento não é iniciado em doentes com deficiência de tiamina até que os seus níveis tenham sido corrigidos. Não se recomenda o início do tratamento com uma contagem inicial de plaquetas inferior a 50 × 10⁹/l e uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1,0 × 10⁹/l.
• Tiamina: os níveis baixos são repostos antes e durante o tratamento. Todos os doentes tomam 100 mg de tiamina oral por dia como profilaxia e têm os níveis de tiamina avaliados.
• Antieméticos: são utilizados antieméticos profiláticos de acordo com a prática local durante as primeiras 8 semanas e continuados conforme clinicamente indicado.

Ajustes da dose

• Toxicidade: devem ser consideradas modificações da dose para a toxicidade hematológica e não hematológica e para o tratamento da encefalopatia de Wernicke. Os limiares e as etapas estão indicados no Quadro 1 do RCM.
• Toxicidade gastrointestinal: em caso de náuseas, vómitos ou diarreia de grau 3 ou superior que não respondam às medidas de suporte no prazo de 48 horas, a dose é interrompida até o acontecimento se resolver para grau 1 ou inferior (ou valor inicial) e depois reiniciada com menos 100 mg por dia do que a última dose administrada.
• Anemia: considera-se a redução da dose, em especial nos doentes que se tornam dependentes de transfusões de glóbulos vermelhos.
• Amilase e lipase: recomenda-se a modificação da dose em caso de aumentos de grau 3 ou superior.
• Inibidores fortes da CYP3A4: se não puderem ser evitados, a dose é reduzida para 200 mg e o doente é monitorizado cuidadosamente (por exemplo, pelo menos semanalmente).

Populações especiais

• Compromissão renal: na compromissão grave (depuração da creatinina de 15–29 ml/min) a dose é reduzida para 200 mg. Sem alteração da dose inicial na compromissão ligeira ou moderada (30–89 ml/min); na compromissão moderada, a exposição pode aumentar e podem ser necessárias uma monitorização de segurança pelo menos semanal e alterações da dose com base nas reações adversas.
• Compromissão hepática: sem alteração da dose inicial na compromissão ligeira, moderada ou grave (Child-Pugh).
• Idosos: sem ajuste adicional da dose acima dos 65 anos de idade, embora todos os parâmetros de segurança tenham sido mais frequentes nos doentes com mais de 65 anos.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia até aos 18 anos de idade não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida

Se for esquecida uma dose, a dose seguinte programada é tomada no dia seguinte. Não se tomam cápsulas adicionais para compensar a dose esquecida.

Determinação da tiamina e encefalopatia de Wernicke

• Advertência: na ausência de suplementação de tiamina, foram notificados casos de encefalopatia grave e fatal, incluindo a de Wernicke, em doentes a tomar Inrebic. A encefalopatia de Wernicke é uma emergência neurológica resultante da deficiência de tiamina (vitamina B1).
• Sinais: ataxia, alterações do estado mental e oftalmoplegia (por exemplo, nistagmo, diplopia). Qualquer alteração do estado mental, confusão ou compromisso da memória deve levantar suspeita de encefalopatia, incluindo a de Wernicke, e motivar uma avaliação completa: exame neurológico, avaliação dos níveis de tiamina e exames de imagem.
• Antes do tratamento: os níveis de tiamina e o estado nutricional são avaliados antes de iniciar. O tratamento não é iniciado em doentes com deficiência de tiamina e os níveis baixos são repostos primeiro.
• Durante o tratamento: todos os doentes recebem profilaxia com tiamina oral e têm os níveis de tiamina avaliados conforme clinicamente indicado.
• Se se suspeitar de encefalopatia: o Inrebic é descontinuado imediatamente e é iniciada tiamina parentérica enquanto se avaliam todas as causas possíveis. Os doentes são monitorizados até que os sintomas tenham resolvido ou melhorado e os níveis de tiamina se tenham normalizado.

Anemia, trombocitopenia e neutropenia

• São realizados hemogramas completos no início, periodicamente durante o tratamento e conforme clinicamente indicado.
• A anemia ocorre geralmente nos primeiros 3 meses. Os doentes com hemoglobina inferior a 10,0 g/dl no início têm maior probabilidade de desenvolver anemia de grau 3 ou superior e devem ser monitorizados cuidadosamente (por exemplo, semanalmente durante o primeiro mês); podem ser necessárias transfusões.
• A trombocitopenia ocorre geralmente nos primeiros 3 meses. Os doentes com contagem de plaquetas inferior a 100 × 10⁹/l no início têm maior probabilidade de desenvolver trombocitopenia de grau 3 ou superior e devem ser monitorizados cuidadosamente. É geralmente reversível com a interrupção da dose, a redução da dose e, se necessário, a transfusão de plaquetas. Os doentes devem ter conhecimento do risco aumentado de hemorragia.
• A neutropenia foi geralmente reversível e foi gerida suspendendo temporariamente o fedratinib.
• O fedratinib não foi estudado em doentes com uma contagem inicial de plaquetas inferior a 50 × 10⁹/l e uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1,0 × 10⁹/l.

Acontecimentos gastrointestinais

As náuseas, os vómitos e a diarreia figuram entre as reações mais frequentes. A maioria é de grau 1 ou 2 e ocorre tipicamente nas primeiras 2 semanas. É administrada terapêutica antiemética profilática (por exemplo, antagonistas dos recetores 5-HT3) durante todo o tratamento e a diarreia é tratada com medicamentos antidiarreicos aos primeiros sintomas. Os níveis de tiamina são monitorizados e repostos conforme necessário.

Monitorização do fígado, do pâncreas e do rim

• Fígado: foram notificados aumentos da ALT e da AST e um caso de insuficiência hepática. A função hepática é monitorizada no início, pelo menos mensalmente durante os primeiros 3 meses, periodicamente depois e conforme clinicamente indicado; após um acontecimento tóxico, pelo menos a cada 2 semanas até à resolução.
• Pâncreas: foram notificados aumentos da amilase e da lipase e um caso de pancreatite, com o mesmo esquema de monitorização; recomenda-se a modificação da dose em caso de aumentos de grau 3 ou superior.
• Rim: a creatinina sérica aumentou cerca de 30% no primeiro ciclo e depois manteve-se estável. É monitorizada no início, pelo menos mensalmente durante os primeiros 3 meses e depois conforme clinicamente indicado. Como o fedratinib inibe os transportadores renais, podem ser considerados outros marcadores da função renal.

Uveíte

Foi observada uveíte em estudos pós-autorização como um acontecimento de início tardio (primeiro episódio a uma mediana de 14 meses, intervalo de 8–22 meses). Os doentes são informados do risco antes de iniciar. Os sintomas incluem dor ocular, vermelhidão, fotofobia, moscas volantes e diminuição da visão; recomenda-se uma avaliação oftalmológica imediata. A maioria dos casos é de uveíte anterior. Não é necessária alteração da dose enquanto o tratamento com corticosteroides tópicos controlar a inflamação; se a uveíte não responder à terapêutica local, pode estar indicado um tratamento sistémico e o fedratinib é suspenso até a inflamação se resolver.

Acontecimentos cardiovasculares, trombose e neoplasias malignas secundárias

• Um estudo de grande dimensão de outro inibidor da JAK (tofacitinib) na artrite reumatoide mostrou taxas mais elevadas de acontecimentos cardiovasculares adversos graves, tromboembolismo venoso e neoplasias malignas do que os inibidores do TNF. Com o Inrebic foram notificados acontecimentos cardíacos adversos graves, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, linfoma e outras neoplasias malignas.
• Antes de iniciar ou continuar o tratamento, os benefícios e os riscos são ponderados para cada doente, em particular nos doentes com 65 anos ou mais, fumadores atuais ou antigos de longa duração e doentes com doença cardiovascular aterosclerótica ou outros fatores de risco cardiovascular.
• Utilizar com precaução em doentes com outros fatores de risco de tromboembolismo venoso (tromboembolismo anterior, cirurgia major, imobilização, contracetivos hormonais combinados ou terapêutica de substituição hormonal, doença hereditária da coagulação). Os doentes com sinais de tromboembolismo são avaliados prontamente e o fedratinib é interrompido se houver suspeita.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar evitam engravidar e utilizam contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Gravidez: contraindicado. Não existem dados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva e os inibidores da JAK enquanto classe causaram mortalidade embriofetal e teratogenicidade em ratas e coelhas grávidas com exposições clinicamente relevantes. O fedratinib pode causar danos fetais.
• Amamentação: desconhece-se se o fedratinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano e não se pode excluir um risco para a criança amamentada. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos nem dados em animais sobre a fertilidade com níveis de exposição clinicamente relevantes.

Sódio

As cápsulas contêm menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, são praticamente «isentas de sódio».

Efeito na condução

O fedratinib tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que sentirem tonturas após o tomar não devem conduzir nem utilizar máquinas.

O Inrebic não necessita de quaisquer condições especiais de conservação no que respeita à temperatura. Manter o frasco bem fechado para proteger as cápsulas da humidade e manter fora da vista e do alcance das crianças. Cada frasco contém 120 cápsulas e tem uma tampa resistente à abertura por crianças.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita, iniciado e monitorizado por médicos com experiência em terapêutica anticancerígena. O teste dos níveis de tiamina antes do tratamento é uma condição de utilização (ver Advertências e precauções especiais). O fedratinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.