Fedratinib

Fedratinib è un inibitore delle chinasi con attività nei confronti della chinasi Janus 2 (JAK2) di tipo selvatico e attivata da mutazioni e della tirosin-chinasi 3 simile a FMS (FLT3). È selettivo per JAK2: la sua attività inibitoria è maggiore per JAK2 che per i membri correlati della famiglia JAK1, JAK3 e TYK2. La segnalazione di JAK2 è altamente attiva nelle neoplasie mieloproliferative come la mielofibrosi.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di JAK2: fedratinib riduce la fosforilazione, mediata da JAK2, delle proteine trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione STAT3 e STAT5. Ha inibito la proliferazione delle cellule maligne in vitro e in vivo; impedendo la divisione cellulare, induce anche l’apoptosi.
• Attività su FLT3: fedratinib inibisce anche la tirosin-chinasi 3 simile a FMS.
• Effetto farmacodinamico: nel sangue intero di pazienti con mielofibrosi, fedratinib inibisce la fosforilazione di STAT3 indotta dalle citochine. Dopo una singola dose di 300, 400 o 500 mg, l’inibizione era massima circa 2 ore dopo la somministrazione e tornava quasi al valore basale a 24 ore; un’inibizione simile è stata raggiunta allo stato stazionario.

Farmacocinetica

• Assorbimento: fedratinib viene assorbito rapidamente. Allo stato stazionario, la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta circa 3 ore dopo una dose di 400 mg (intervallo 2–4 ore) e l’assorbimento orale è stimato al 63–77%. L’esposizione aumenta in modo proporzionale alla dose tra 300 e 500 mg al giorno; lo stato stazionario viene raggiunto entro 15 giorni, con un accumulo da 3 a 4 volte. A 400 mg una volta al giorno la concentrazione massima media geometrica allo stato stazionario è di 1.804 ng/ml e l’AUC nell’intervallo di somministrazione è di 26.870 ng·h/ml. Un pasto a basso o alto contenuto di grassi ha aumentato l’AUC fino al 24% e la concentrazione massima fino al 14%, il che non è clinicamente significativo.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 1.770 l, il che indica un’ampia distribuzione tissutale. Circa il 95% è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto alla α1-glicoproteina acida.
• Metabolismo: diversi enzimi CYP metabolizzano fedratinib in vitro, principalmente CYP3A4, con contributi minori di CYP2C19 e delle monoossigenasi contenenti flavina. Il composto progenitore rappresenta circa l’80% della radioattività plasmatica e nessun metabolita contribuisce per più del 10% all’esposizione totale correlata al composto progenitore.
• Eliminazione: dopo una dose radiomarcata, l’eliminazione è avvenuta principalmente per metabolismo, con circa il 77% della radioattività recuperata nelle feci (23% della dose come farmaco immodificato) e circa il 5% nelle urine (3% come farmaco immodificato). L’emivita effettiva riportata è di circa 41 ore e l’emivita terminale di circa 114 ore.
• Popolazioni speciali: la compromissione renale grave richiede una dose inferiore e la compromissione renale moderata può aumentare l’esposizione; la dose iniziale non viene modificata per la compromissione epatica di qualsiasi grado né in base all’età (vedere Somministrazione e posologia).

• Mielofibrosi: trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale che non sono stati precedentemente trattati con un inibitore della Janus chinasi (JAK) o che sono stati trattati con ruxolitinib.

• Ipersensibilità a fedratinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza.

In 486 pazienti con mielofibrosi trattati con 400 mg al giorno (dati cumulativi di sei studi), le reazioni non ematologiche più frequenti sono state diarrea (55,3%), nausea (49,6%) e vomito (32,5%), e le reazioni ematologiche più frequenti sono state anemia (51,4%) e trombocitopenia (28,8%) in base ai valori di laboratorio. Le reazioni gravi più frequenti sono state anemia (2,3%) e neutropenia (0,4%). La sospensione definitiva a causa di un evento avverso si è verificata nel 20,2% dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie; anemia, trombocitopenia, sanguinamento di qualsiasi tipo; tiamina bassa; cefalea, capogiro; diarrea, vomito, nausea, stipsi; aumento di alanina e aspartato aminotransferasi; spasmi muscolari; aumento della creatinina ematica; affaticamento e astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): neutropenia; aumento di lipasi e amilasi; iperkaliemia; neuropatia periferica; uveite; ipertensione; dispepsia; dolore osseo, dolore alle estremità; disuria; aumento di peso.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): encefalopatia di Wernicke.

Le frequenze di anemia, trombocitopenia e degli aumenti di lipasi, amilasi, aminotransferasi e creatinina si basano sui valori di laboratorio.

Reazioni gravi importanti:

• Encefalopatia di Wernicke e tiamina bassa: l’encefalopatia di Wernicke si è verificata in 1 paziente su 486 (0,2%) che riceveva l’integrazione con tiamina con monitoraggio clinico; il rischio era maggiore senza integrazione, in particolare a dosi superiori a 400 mg al giorno. In uno studio randomizzato post-marketing, livelli di tiamina inferiori a 70 nmol/l sono stati riscontrati nel 20,9% dei pazienti trattati con fedratinib (4,5% con la migliore terapia disponibile) e nel 4,8% di quelli che assumevano 100 mg di tiamina orale al giorno contro il 23,9% di quelli che non la assumevano.
• Emocromo e sanguinamento: anemia di grado 3 o 4 nel 40,3% dei pazienti, trombocitopenia di grado 3 o 4 nel 13,8% e neutropenia di grado 3 o 4 nel 4,5%. Sanguinamento di qualsiasi tipo si è verificato nel 29,2% (grado 3 o 4 nel 6,2%).
• Fegato, pancreas e rene: aumenti di ALT e AST (tutti i gradi) nell’8,0% e nel 5,6%, con un caso di insufficienza epatica; aumenti di amilasi e lipasi nel 2,5% e nel 5,1%, con un caso di pancreatite; aumenti della creatinina nell’8,0%.
• Uveite: nel 4,4% dei pazienti negli studi cumulativi successivi all’autorizzazione; la maggior parte dei pazienti con uveite ha avuto più di un episodio.

Fedratinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2C19 e dalle monoossigenasi contenenti flavina. Inibisce inoltre diversi enzimi e trasportatori, per cui possono variare sia la sua stessa esposizione sia quella di altri medicinali.

• Inibitori forti del CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, ritonavir): il ketoconazolo ha aumentato l’esposizione a fedratinib di circa 3 volte. Si devono considerare alternative che non inibiscano fortemente il CYP3A4; se non possono essere evitati, la dose di fedratinib viene ridotta (vedere Somministrazione e posologia) e la sicurezza viene monitorata attentamente.
• Inibitori moderati del CYP3A4 (eritromicina, diltiazem): si prevede che aumentino l’esposizione allo stato stazionario di 1,1 volte. La somministrazione concomitante prolungata può richiedere un attento monitoraggio della sicurezza e modifiche della dose in base alle reazioni avverse.
• Doppi inibitori di CYP3A4 e CYP2C19 (fluconazolo, fluvoxamina): il fluconazolo ha aumentato l’esposizione di 1,7 volte dopo una singola dose e si prevede che aumenti l’esposizione allo stato stazionario di 1,5 volte. Possono essere necessari un monitoraggio della sicurezza più intensivo e, se necessario, una modifica della dose.
• Induttori del CYP3A4 (forti: rifampicina, fenitoina; moderati: efavirenz): la rifampicina ha ridotto l’esposizione a fedratinib di circa l’80% e l’efavirenz di circa il 50%. Questi medicinali devono essere evitati.
• Medicinali che riducono l’acidità: il pantoprazolo ha modificato l’esposizione in misura clinicamente non significativa (1,15 volte), per cui non è necessario alcun aggiustamento con gli agenti che aumentano il pH gastrico.
• Substrati di CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6: fedratinib ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam di 3,8 volte, di omeprazolo di 2,8 volte e di metoprololo di 1,8 volte. Le dosi di tali medicinali (per esempio simvastatina, S-mefenitoina, destrometorfano) vengono aggiustate secondo necessità, con un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia.
• Substrati di OCT2 e MATE1/2-K (per esempio metformina): la clearance renale della metformina è diminuita del 36% e il suo effetto ipoglicemizzante è apparso ridotto. Si consigliano cautela e modifiche della dose secondo necessità. Fedratinib inibisce inoltre i trasportatori renali e aumenta la creatinina sierica, per cui la creatinina deve essere interpretata con cautela come marcatore della funzione renale.
• Altri trasportatori: fedratinib inibisce la glicoproteina P, BCRP e OATP1B1/1B3 in vitro, ma una singola dose non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo su digossina o rosuvastatina.
• Fattori di crescita ematopoietici: l’uso insieme a fedratinib non è stato studiato.
• Alimenti e prodotti a base di erbe: i prodotti a base di pompelmo inibiscono il CYP3A e devono essere evitati; anche l’erba di San Giovanni induce il CYP3A e deve essere evitata. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

Il trattamento viene iniziato e monitorato da medici esperti nell’uso di medicinali antitumorali. Le capsule vengono deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza cibo; non devono essere aperte, rotte né masticate. Si raccomanda di assumerle con il cibo perché un pasto ricco di grassi può ridurre la nausea e il vomito.

Dose raccomandata

• 400 mg una volta al giorno (quattro capsule da 100 mg).
• Il trattamento può proseguire finché il paziente ne trae un beneficio clinico.
• Fedratinib viene interrotto nei pazienti che non tollerano 200 mg al giorno.

Prima e durante il trattamento

• Ruxolitinib: i pazienti che assumono ruxolitinib lo riducono gradualmente e lo interrompono, seguendo il relativo RCP, prima di iniziare fedratinib.
• Esami basali: livello di tiamina (vitamina B1), emocromo completo, pannello epatico, amilasi e lipasi, azoto ureico ematico e creatinina, ripetuti periodicamente durante il trattamento e secondo indicazione clinica. Il trattamento non viene iniziato nei pazienti con carenza di tiamina finché i loro livelli non sono stati corretti. L’inizio non è raccomandato con una conta piastrinica basale inferiore a 50 × 10⁹/l e una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,0 × 10⁹/l.
• Tiamina: i livelli bassi vengono ripristinati prima e durante il trattamento. Tutti i pazienti assumono 100 mg di tiamina orale al giorno come profilassi e vengono sottoposti alla valutazione dei livelli di tiamina.
• Antiemetici: gli antiemetici profilattici vengono utilizzati secondo la pratica locale per le prime 8 settimane e proseguiti secondo indicazione clinica.

Aggiustamenti della dose

• Tossicità: devono essere considerate modifiche della dose per la tossicità ematologica e non ematologica e per la gestione dell’encefalopatia di Wernicke. Le soglie e le fasi sono riportate nella Tabella 1 dell’RCP.
• Tossicità gastrointestinale: in caso di nausea, vomito o diarrea di grado 3 o superiore che non rispondono alle misure di supporto entro 48 ore, la dose viene interrotta fino alla risoluzione dell’evento a grado 1 o inferiore (o al basale) e quindi ripresa con una dose inferiore di 100 mg al giorno rispetto all’ultima somministrata.
• Anemia: si valuta una riduzione della dose, in particolare nei pazienti che diventano dipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi.
• Amilasi e lipasi: si raccomanda una modifica della dose per aumenti di grado 3 o superiore.
• Inibitori forti del CYP3A4: se non possono essere evitati, la dose viene ridotta a 200 mg e il paziente viene monitorato attentamente (per esempio almeno una volta alla settimana).

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: in caso di compromissione grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min) la dose viene ridotta a 200 mg. Nessuna modifica della dose iniziale per compromissione lieve o moderata (30–89 ml/min); nella compromissione moderata l’esposizione può aumentare e possono essere necessari un monitoraggio della sicurezza almeno settimanale e modifiche della dose in base alle reazioni avverse.
• Compromissione epatica: nessuna modifica della dose iniziale in caso di compromissione lieve, moderata o grave (Child-Pugh).
• Anziani: nessun ulteriore aggiustamento della dose oltre i 65 anni di età, sebbene tutti i parametri di sicurezza siano risultati più frequenti nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia fino a 18 anni di età non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, la dose successiva prevista viene assunta il giorno seguente. Non si assumono capsule aggiuntive per compensare la dose dimenticata.

Determinazione della tiamina ed encefalopatia di Wernicke

• Avvertenza: in assenza di integrazione con tiamina, sono stati segnalati casi di encefalopatia grave e fatale, inclusa l’encefalopatia di Wernicke, in pazienti che assumevano Inrebic. L’encefalopatia di Wernicke è un’emergenza neurologica dovuta a carenza di tiamina (vitamina B1).
• Segni: atassia, alterazioni dello stato mentale e oftalmoplegia (per esempio nistagmo, diplopia). Qualsiasi alterazione dello stato mentale, confusione o compromissione della memoria deve far sospettare un’encefalopatia, inclusa quella di Wernicke, e indurre a una valutazione completa: esame neurologico, valutazione dei livelli di tiamina e diagnostica per immagini.
• Prima del trattamento: i livelli di tiamina e lo stato nutrizionale vengono valutati prima dell’inizio. Il trattamento non viene iniziato nei pazienti con carenza di tiamina e i livelli bassi vengono prima ripristinati.
• Durante il trattamento: tutti i pazienti ricevono la profilassi con tiamina orale e vengono sottoposti alla valutazione dei livelli di tiamina secondo indicazione clinica.
• Se si sospetta un’encefalopatia: Inrebic viene interrotto immediatamente e viene iniziata la tiamina parenterale mentre si valutano tutte le possibili cause. I pazienti vengono monitorati fino alla risoluzione o al miglioramento dei sintomi e alla normalizzazione dei livelli di tiamina.

Anemia, trombocitopenia e neutropenia

• Gli emocromi completi vengono eseguiti al basale, periodicamente durante il trattamento e secondo indicazione clinica.
• L’anemia si verifica in genere entro i primi 3 mesi. I pazienti con emoglobina inferiore a 10,0 g/dl all’inizio hanno maggiori probabilità di sviluppare anemia di grado 3 o superiore e devono essere monitorati attentamente (per esempio ogni settimana per il primo mese); possono essere necessarie trasfusioni.
• La trombocitopenia si verifica in genere entro i primi 3 mesi. I pazienti con conta piastrinica inferiore a 100 × 10⁹/l all’inizio hanno maggiori probabilità di sviluppare trombocitopenia di grado 3 o superiore e devono essere monitorati attentamente. È di solito reversibile con l’interruzione della dose, la riduzione della dose e, se necessario, la trasfusione di piastrine. I pazienti devono essere informati dell’aumentato rischio di sanguinamento.
• La neutropenia è stata in genere reversibile ed è stata gestita sospendendo temporaneamente fedratinib.
• Fedratinib non è stato studiato nei pazienti con una conta piastrinica basale inferiore a 50 × 10⁹/l e una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,0 × 10⁹/l.

Eventi gastrointestinali

Nausea, vomito e diarrea sono tra le reazioni più frequenti. La maggior parte è di grado 1 o 2 e si verifica tipicamente entro le prime 2 settimane. Una terapia antiemetica profilattica (per esempio antagonisti del recettore 5-HT3) viene somministrata per tutta la durata del trattamento e la diarrea viene trattata con medicinali antidiarroici ai primi sintomi. I livelli di tiamina vengono monitorati e ripristinati secondo necessità.

Monitoraggio di fegato, pancreas e rene

• Fegato: sono stati segnalati aumenti di ALT e AST e un caso di insufficienza epatica. La funzione epatica viene monitorata al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente in seguito e secondo indicazione clinica; dopo un evento tossico, almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione.
• Pancreas: sono stati segnalati aumenti di amilasi e lipasi e un caso di pancreatite, con lo stesso schema di monitoraggio; si raccomanda una modifica della dose per aumenti di grado 3 o superiore.
• Rene: la creatinina sierica è aumentata di circa il 30% nel primo ciclo e poi è rimasta stabile. Viene monitorata al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi e successivamente secondo indicazione clinica. Poiché fedratinib inibisce i trasportatori renali, si possono considerare altri marcatori della funzione renale.

Uveite

L’uveite è stata osservata negli studi successivi all’autorizzazione come evento a insorgenza tardiva (primo episodio a una mediana di 14 mesi, intervallo 8–22 mesi). I pazienti vengono informati del rischio prima dell’inizio. I sintomi comprendono dolore oculare, arrossamento, fotofobia, miodesopsie e riduzione della vista; si raccomanda una pronta valutazione oftalmologica. La maggior parte dei casi è un’uveite anteriore. Non è necessaria alcuna modifica della dose finché il trattamento con corticosteroidi topici controlla l’infiammazione; se l’uveite non risponde alla terapia locale, può essere indicato un trattamento sistemico e fedratinib viene sospeso fino alla risoluzione dell’infiammazione.

Eventi cardiovascolari, trombosi e tumori maligni secondari

• Un ampio studio su un altro inibitore di JAK (tofacitinib) nell’artrite reumatoide ha mostrato tassi più elevati di eventi cardiovascolari avversi maggiori, tromboembolia venosa e tumori maligni rispetto agli inibitori del TNF. Con Inrebic sono stati segnalati eventi cardiaci avversi maggiori, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, linfoma e altri tumori maligni.
• Prima di iniziare o proseguire il trattamento si valutano i benefici e i rischi per ciascun paziente, in particolare nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori attuali o passati di lunga data e nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare.
• Usare con cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per tromboembolia venosa (precedente tromboembolia, chirurgia maggiore, immobilizzazione, contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione). I pazienti con segni di tromboembolia vengono valutati tempestivamente e fedratinib viene interrotto se se ne sospetta la presenza.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile evitano di iniziare una gravidanza e usano un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: controindicato. Non vi sono dati nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e gli inibitori di JAK come classe hanno causato mortalità embrio-fetale e teratogenicità in ratti e conigli in gravidanza a esposizioni clinicamente rilevanti. Fedratinib può causare danni al feto.
• Allattamento: non è noto se fedratinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo né dati negli animali sulla fertilità a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.

Sodio

Le capsule contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè sono essenzialmente «prive di sodio».

Effetto sulla guida di veicoli

Fedratinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti che avvertono capogiro dopo l’assunzione non devono guidare né usare macchinari.

Inrebic non richiede particolari condizioni di conservazione per quanto riguarda la temperatura. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere le capsule dall’umidità e tenerlo fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Ogni flacone contiene 120 capsule e ha un tappo a prova di bambino.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, iniziato e monitorato da medici esperti nella terapia antitumorale. L’esame dei livelli di tiamina prima del trattamento è una condizione d’uso (vedere Avvertenze speciali). Fedratinib viene assunto a domicilio, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.