Федратиниб

Федратиниб — ингибитор киназ, активный в отношении янус-киназы 2 (JAK2) дикого типа и активированной мутациями, а также в отношении FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Он селективен в отношении JAK2: его ингибирующая активность в отношении JAK2 выше, чем в отношении родственных представителей семейства — JAK1, JAK3 и TYK2. Сигнальный путь JAK2 высокоактивен при миелопролиферативных новообразованиях, таких как миелофиброз.

Механизм действия

• Ингибирование JAK2: федратиниб снижает опосредованное JAK2 фосфорилирование белков — преобразователей сигнала и активаторов транскрипции STAT3 и STAT5. Он подавлял пролиферацию злокачественных клеток in vitro и in vivo; предотвращая деление клеток, он также индуцирует апоптоз.
• Активность в отношении FLT3: федратиниб также ингибирует FMS-подобную тирозинкиназу 3.
• Фармакодинамический эффект: в цельной крови пациентов с миелофиброзом федратиниб ингибирует индуцированное цитокинами фосфорилирование STAT3. После однократной дозы 300, 400 или 500 мг ингибирование было максимальным примерно через 2 часа после приёма и возвращалось почти к исходному уровню через 24 часа; сходное ингибирование достигалось в равновесном состоянии.

Фармакокинетика

• Всасывание: федратиниб всасывается быстро. В равновесном состоянии максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 3 часа после приёма дозы 400 мг (диапазон 2–4 часа), а пероральное всасывание оценивается в 63–77 %. Экспозиция возрастает пропорционально дозе в диапазоне от 300 до 500 мг в сутки; равновесное состояние достигается в течение 15 дней с 3–4-кратной кумуляцией. При приёме 400 мг один раз в сутки среднегеометрическая максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 1 804 нг/мл, а AUC за интервал между приёмами — 26 870 нг·ч/мл. Приём пищи с низким или высоким содержанием жиров увеличивал AUC до 24 %, а максимальную концентрацию — до 14 %, что клинически не значимо.
• Распределение: кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 1 770 л, что указывает на обширное распределение в тканях. Около 95 % связывается с белками плазмы, главным образом с α1-кислым гликопротеином.
• Метаболизм: несколько ферментов CYP метаболизируют федратиниб in vitro, главным образом CYP3A4, с меньшим вкладом CYP2C19 и флавинсодержащих монооксигеназ. На долю исходного препарата приходится около 80 % радиоактивности плазмы, и ни один метаболит не вносит вклад более 10 % в общую экспозицию, связанную с исходным соединением.
• Выведение: после приёма радиоактивно меченной дозы выведение происходило преимущественно путём метаболизма: около 77 % радиоактивности обнаружено в кале (23 % дозы в виде неизменённого препарата) и около 5 % — в моче (3 % в виде неизменённого препарата). Сообщаемый эффективный период полувыведения составляет около 41 часа, а терминальный период полувыведения — около 114 часов.
• Особые группы пациентов: при тяжёлом нарушении функции почек требуется более низкая доза, а умеренное нарушение функции почек может повышать экспозицию; начальная доза не изменяется при нарушении функции печени любой степени и в зависимости от возраста (см. Применение и дозировка).

• Миелофиброз: лечение связанной с заболеванием спленомегалии или симптомов у взрослых пациентов с первичным миелофиброзом, миелофиброзом после истинной полицитемии или миелофиброзом после эссенциальной тромбоцитемии, которые ранее не получали ингибиторы янус-киназы (JAK) или получали руксолитиниб.

• Гиперчувствительность к федратинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность.

У 486 пациентов с миелофиброзом, получавших 400 мг в сутки (объединённые данные шести исследований), наиболее частыми негематологическими реакциями были диарея (55,3 %), тошнота (49,6 %) и рвота (32,5 %), а наиболее частыми гематологическими реакциями — анемия (51,4 %) и тромбоцитопения (28,8 %) по лабораторным показателям. Наиболее частыми серьёзными реакциями были анемия (2,3 %) и нейтропения (0,4 %). Окончательное прекращение лечения из-за нежелательного явления произошло у 20,2 % пациентов.

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей; анемия, тромбоцитопения, кровотечение любого типа; низкий уровень тиамина; головная боль, головокружение; диарея, рвота, тошнота, запор; повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы; мышечные спазмы; повышение уровня креатинина в крови; утомляемость и астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропения; повышение активности липазы и амилазы; гиперкалиемия; периферическая нейропатия; увеит; артериальная гипертензия; диспепсия; боль в костях, боль в конечности; дизурия; увеличение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): энцефалопатия Вернике.

Частоты анемии, тромбоцитопении, а также повышения активности липазы, амилазы, аминотрансфераз и уровня креатинина основаны на лабораторных показателях.

Важные серьёзные реакции:

• Энцефалопатия Вернике и низкий уровень тиамина: энцефалопатия Вернике развилась у 1 из 486 пациентов (0,2 %), получавших добавки тиамина под клиническим наблюдением; без добавок риск был выше, особенно при дозах выше 400 мг в сутки. В рандомизированном пострегистрационном исследовании уровень тиамина ниже 70 нмоль/л обнаружен у 20,9 % пациентов, получавших федратиниб (4,5 % при наилучшей доступной терапии), и у 4,8 % принимавших 100 мг тиамина внутрь ежедневно против 23,9 % не принимавших его.
• Показатели крови и кровотечения: анемия 3-й или 4-й степени у 40,3 % пациентов, тромбоцитопения 3-й или 4-й степени у 13,8 % и нейтропения 3-й или 4-й степени у 4,5 %. Кровотечение любого типа возникло у 29,2 % (3-й или 4-й степени у 6,2 %).
• Печень, поджелудочная железа и почки: повышение активности АЛТ и АСТ (всех степеней) у 8,0 % и 5,6 % при одном случае печёночной недостаточности; повышение активности амилазы и липазы у 2,5 % и 5,1 % при одном случае панкреатита; повышение уровня креатинина у 8,0 %.
• Увеит: у 4,4 % пациентов в объединённых пострегистрационных исследованиях; у большинства пациентов с увеитом было более одного эпизода.

Федратиниб метаболизируется главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C19 и флавинсодержащими монооксигеназами. Он также ингибирует ряд ферментов и транспортёров, поэтому может изменяться как его собственная экспозиция, так и экспозиция других лекарственных препаратов.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир): кетоконазол повышал экспозицию федратиниба примерно в 3 раза. Следует рассмотреть альтернативы, не оказывающие сильного ингибирующего действия на CYP3A4; если их применения нельзя избежать, дозу федратиниба снижают (см. Применение и дозировка) и тщательно контролируют безопасность.
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, дилтиазем): ожидается повышение экспозиции в равновесном состоянии в 1,1 раза. Длительное совместное применение может потребовать тщательного контроля безопасности и изменения дозы с учётом нежелательных реакций.
• Двойные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19 (флуконазол, флувоксамин): флуконазол повышал экспозицию в 1,7 раза после однократной дозы, а в равновесном состоянии ожидается повышение экспозиции в 1,5 раза. Может потребоваться более интенсивный контроль безопасности и, при необходимости, изменение дозы.
• Индукторы CYP3A4 (сильные: рифампицин, фенитоин; умеренные: эфавиренз): рифампицин снижал экспозицию федратиниба примерно на 80 %, а эфавиренз — примерно на 50 %. Следует избегать применения этих препаратов.
• Препараты, снижающие кислотность: пантопразол изменял экспозицию в клинически незначимой степени (в 1,15 раза), поэтому при применении средств, повышающих pH желудочного сока, коррекция не требуется.
• Субстраты CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6: федратиниб повышал экспозицию (AUC) мидазолама в 3,8 раза, омепразола в 2,8 раза и метопролола в 1,8 раза. Дозы таких препаратов (например, симвастатина, S-мефенитоина, декстрометорфана) корректируют по мере необходимости при тщательном контроле безопасности и эффективности.
• Субстраты OCT2 и MATE1/2-K (например, метформин): почечный клиренс метформина снизился на 36 %, а его гипогликемическое действие, по-видимому, уменьшилось. Рекомендуются осторожность и изменение доз по мере необходимости. Федратиниб также ингибирует почечные транспортёры и повышает уровень креатинина в сыворотке, поэтому креатинин следует интерпретировать с осторожностью как маркер функции почек.
• Другие транспортёры: федратиниб ингибирует P-гликопротеин, BCRP и OATP1B1/1B3 in vitro, но однократная доза не оказывала клинически значимого влияния на дигоксин или розувастатин.
• Гемопоэтические факторы роста: совместное применение с федратинибом не изучалось.
• Пища и растительные продукты: продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A, и их следует избегать; зверобой индуцирует CYP3A, и его также следует избегать. Капсулы можно принимать с пищей или без неё.

Лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Капсулы глотают целиком, предпочтительно запивая водой, с пищей или без неё; их нельзя вскрывать, ломать или разжёвывать. Приём с пищей рекомендуется, поскольку богатая жирами пища может уменьшать тошноту и рвоту.

Рекомендуемая доза

• 400 мг один раз в сутки (четыре капсулы по 100 мг).
• Лечение можно продолжать, пока пациент получает клиническую пользу.
• Федратиниб отменяют у пациентов, не переносящих 200 мг в сутки.

До и во время лечения

• Руксолитиниб: пациенты, принимающие руксолитиниб, постепенно снижают его дозу и прекращают приём в соответствии с его SmPC до начала приёма федратиниба.
• Исходные исследования: уровень тиамина (витамина B1), общий анализ крови, печёночные показатели, амилаза и липаза, азот мочевины крови и креатинин; их периодически повторяют во время лечения и по клиническим показаниям. Лечение не начинают у пациентов с дефицитом тиамина, пока их уровни не будут скорректированы. Начало лечения не рекомендуется при исходном количестве тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л и абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1,0 × 10⁹/л.
• Тиамин: низкие уровни восполняют до лечения и во время него. Все пациенты принимают 100 мг тиамина внутрь ежедневно с профилактической целью, и у них оценивают уровни тиамина.
• Противорвотные препараты: профилактические противорвотные препараты применяют в соответствии с местной практикой в течение первых 8 недель и продолжают по клиническим показаниям.

Коррекция дозы

• Токсичность: следует рассмотреть изменение дозы при гематологической и негематологической токсичности и для ведения энцефалопатии Вернике. Пороговые значения и этапы изложены в таблице 1 SmPC.
• Желудочно-кишечная токсичность: при тошноте, рвоте или диарее 3-й степени или выше, не отвечающих на поддерживающие меры в течение 48 часов, приём прерывают до разрешения явления до 1-й степени или ниже (или до исходного уровня), а затем возобновляют в дозе, на 100 мг в сутки меньшей последней принятой.
• Анемия: рассматривают снижение дозы, особенно у пациентов, ставших зависимыми от переливаний эритроцитов.
• Амилаза и липаза: при повышении 3-й степени или выше рекомендуется изменение дозы.
• Сильные ингибиторы CYP3A4: если их применения нельзя избежать, дозу снижают до 200 мг и тщательно наблюдают за пациентом (например, не реже одного раза в неделю).

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: при тяжёлом нарушении (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) дозу снижают до 200 мг. Начальную дозу не изменяют при лёгком или умеренном нарушении (30–89 мл/мин); при умеренном нарушении экспозиция может возрастать, и могут потребоваться контроль безопасности не реже одного раза в неделю и изменение дозы с учётом нежелательных реакций.
• Нарушение функции печени: начальную дозу не изменяют при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении (по шкале Чайлд-Пью).
• Пожилые пациенты: дополнительная коррекция дозы не требуется в возрасте старше 65 лет, хотя все показатели безопасности отмечались чаще у пациентов старше 65 лет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, следующую запланированную дозу принимают на следующий день. Дополнительные капсулы для восполнения пропущенной дозы не принимают.

Определение уровня тиамина и энцефалопатия Вернике

• Предупреждение: при отсутствии добавок тиамина у пациентов, принимавших Inrebic, сообщалось о случаях серьёзной и смертельной энцефалопатии, включая энцефалопатию Вернике. Энцефалопатия Вернике — неотложное неврологическое состояние, вызванное дефицитом тиамина (витамина B1).
• Признаки: атаксия, изменения психического состояния и офтальмоплегия (например, нистагм, диплопия). Любое изменение психического состояния, спутанность сознания или нарушение памяти должны вызывать подозрение на энцефалопатию, включая энцефалопатию Вернике, и служить поводом для полного обследования: неврологического осмотра, оценки уровня тиамина и визуализации.
• До лечения: уровни тиамина и статус питания оценивают до начала лечения. Лечение не начинают у пациентов с дефицитом тиамина, а низкие уровни сначала восполняют.
• Во время лечения: все пациенты получают профилактику пероральным тиамином, и у них оценивают уровни тиамина по клиническим показаниям.
• При подозрении на энцефалопатию: Inrebic немедленно отменяют и начинают парентеральное введение тиамина, одновременно оценивая все возможные причины. За пациентами наблюдают до разрешения или улучшения симптомов и нормализации уровней тиамина.

Анемия, тромбоцитопения и нейтропения

• Общий анализ крови выполняют исходно, периодически во время лечения и по клиническим показаниям.
• Анемия обычно развивается в течение первых 3 месяцев. У пациентов с исходным уровнем гемоглобина ниже 10,0 г/дл вероятность развития анемии 3-й степени или выше больше, и за ними следует тщательно наблюдать (например, еженедельно в течение первого месяца); могут потребоваться переливания.
• Тромбоцитопения обычно развивается в течение первых 3 месяцев. У пациентов с исходным количеством тромбоцитов ниже 100 × 10⁹/л вероятность развития тромбоцитопении 3-й степени или выше больше, и за ними следует тщательно наблюдать. Она обычно обратима при прерывании приёма, снижении дозы и, при необходимости, переливании тромбоцитов. Пациенты должны знать о повышенном риске кровотечений.
• Нейтропения в целом была обратимой, и её корректировали временной отменой федратиниба.
• Федратиниб не изучался у пациентов с исходным количеством тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л и абсолютным количеством нейтрофилов ниже 1,0 × 10⁹/л.

Желудочно-кишечные явления

Тошнота, рвота и диарея относятся к наиболее частым реакциям. Большинство из них 1-й или 2-й степени и обычно возникают в течение первых 2 недель. Профилактическая противорвотная терапия (например, антагонисты 5-HT3-рецепторов) проводится на протяжении всего лечения, а диарею лечат противодиарейными препаратами с появления первых симптомов. Уровни тиамина контролируют и при необходимости восполняют.

Контроль печени, поджелудочной железы и почек

• Печень: сообщалось о повышении активности АЛТ и АСТ и об одном случае печёночной недостаточности. Функцию печени контролируют исходно, не реже одного раза в месяц в течение первых 3 месяцев, затем периодически и по клиническим показаниям; после токсического явления — не реже одного раза в 2 недели до разрешения.
• Поджелудочная железа: сообщалось о повышении активности амилазы и липазы и об одном случае панкреатита; схема контроля та же; при повышении 3-й степени или выше рекомендуется изменение дозы.
• Почки: уровень креатинина в сыворотке повысился примерно на 30 % в первом цикле, а затем оставался стабильным. Его контролируют исходно, не реже одного раза в месяц в течение первых 3 месяцев, а затем по клиническим показаниям. Поскольку федратиниб ингибирует почечные транспортёры, можно рассмотреть другие маркеры функции почек.

Увеит

Увеит наблюдался в пострегистрационных исследованиях как явление с поздним началом (медиана времени до первого эпизода — 14 месяцев, диапазон 8–22 месяца). Пациентов информируют о риске до начала лечения. Симптомы включают боль в глазу, покраснение, светобоязнь, «мушки» перед глазами и снижение зрения; рекомендуется срочная консультация офтальмолога. Большинство случаев — передний увеит. Изменение дозы не требуется, пока местная терапия кортикостероидами контролирует воспаление; если увеит не отвечает на местное лечение, может быть показана системная терапия, а федратиниб отменяют до разрешения воспаления.

Сердечно-сосудистые явления, тромбоз и вторичные злокачественные новообразования

• Крупное исследование другого ингибитора JAK (тофацитиниба) при ревматоидном артрите показало более высокую частоту серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых событий, венозной тромбоэмболии и злокачественных новообразований, чем при применении ингибиторов TNF. При применении Inrebic сообщалось о серьёзных нежелательных сердечных событиях, тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии, лимфоме и других злокачественных новообразованиях.
• Перед началом или продолжением лечения оценивают пользу и риски для каждого пациента, особенно у пациентов в возрасте 65 лет и старше, нынешних или бывших длительных курильщиков и пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или другими факторами сердечно-сосудистого риска.
• Применять с осторожностью у пациентов с другими факторами риска венозной тромбоэмболии (тромбоэмболия в анамнезе, обширное хирургическое вмешательство, иммобилизация, комбинированные гормональные контрацептивы или заместительная гормональная терапия, наследственное нарушение свёртывания крови). Пациентов с признаками тромбоэмболии немедленно обследуют, а федратиниб отменяют при подозрении на неё.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом избегают наступления беременности и используют эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы.
• Беременность: противопоказан. Данные о применении у беременных женщин отсутствуют; в исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, а ингибиторы JAK как класс вызывали эмбриофетальную гибель и тератогенность у беременных крыс и кроликов при клинически значимой экспозиции. Федратиниб может причинить вред плоду.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли федратиниб или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы.
• Фертильность: данные о фертильности у человека отсутствуют, как и данные на животных при клинически значимых уровнях экспозиции.

Натрий

Капсулы содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть по сути «не содержат натрия».

Влияние на управление транспортными средствами

Федратиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых после его приёма возникает головокружение, не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Для Inrebic не требуется особых температурных условий хранения. Флакон следует держать плотно закрытым для защиты капсул от влаги и хранить в месте, недоступном для детей. Каждый флакон содержит 120 капсул и имеет крышку с защитой от вскрытия детьми.

4 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий ограниченному врачебному назначению, лечение которым начинают и контролируют врачи, имеющие опыт противоопухолевой терапии. Определение уровня тиамина перед лечением является условием применения (см. Особые указания). Федратиниб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.