Fédratinib

Le fédratinib est un inhibiteur de kinases actif sur la Janus kinase 2 (JAK2) de type sauvage et activée par mutation, ainsi que sur la tyrosine kinase 3 de type FMS (FLT3). Il est sélectif de JAK2 : son activité inhibitrice est plus élevée sur JAK2 que sur les membres apparentés de la famille, JAK1, JAK3 et TYK2. La signalisation de JAK2 est très active dans les néoplasmes myéloprolifératifs tels que la myélofibrose.

Mécanisme d’action

• Inhibition de JAK2 : le fédratinib réduit la phosphorylation, médiée par JAK2, des protéines STAT3 et STAT5 (transducteurs du signal et activateurs de la transcription). Il a inhibé la prolifération des cellules malignes in vitro et in vivo ; en empêchant la division cellulaire, il induit aussi l’apoptose.
• Activité sur FLT3 : le fédratinib inhibe également la tyrosine kinase 3 de type FMS.
• Effet pharmacodynamique : dans le sang total de patients atteints de myélofibrose, le fédratinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines. Après une dose unique de 300, 400 ou 500 mg, l’inhibition était maximale environ 2 heures après l’administration et revenait proche de la valeur initiale à 24 heures ; une inhibition similaire a été atteinte à l’état d’équilibre.

Pharmacocinétique

• Absorption : le fédratinib est absorbé rapidement. À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique maximale est atteinte environ 3 heures après une dose de 400 mg (intervalle de 2–4 heures), et l’absorption orale est estimée à 63–77 %. L’exposition augmente proportionnellement à la dose entre 300 et 500 mg par jour ; l’état d’équilibre est atteint en 15 jours, avec une accumulation de 3 à 4 fois. À 400 mg une fois par jour, la concentration maximale moyenne géométrique à l’état d’équilibre est de 1 804 ng/ml et l’ASC sur l’intervalle de dose est de 26 870 ng·h/ml. Un repas pauvre ou riche en graisses a augmenté l’ASC jusqu’à 24 % et la concentration maximale jusqu’à 14 %, ce qui n’est pas cliniquement significatif.
• Distribution : le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 1 770 l, ce qui indique une large distribution tissulaire. Environ 95 % du fédratinib est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l’α1-glycoprotéine acide.
• Métabolisme : plusieurs enzymes du CYP métabolisent le fédratinib in vitro, principalement le CYP3A4, avec une contribution moindre du CYP2C19 et des monooxygénases contenant de la flavine. Le composé parent représente environ 80 % de la radioactivité plasmatique, et aucun métabolite ne contribue à plus de 10 % de l’exposition totale liée au composé parent.
• Élimination : après une dose radiomarquée, l’élimination s’est faite principalement par métabolisme, environ 77 % de la radioactivité étant retrouvés dans les fèces (23 % de la dose sous forme de médicament inchangé) et environ 5 % dans les urines (3 % sous forme de médicament inchangé). La demi-vie effective rapportée est d’environ 41 heures et la demi-vie terminale d’environ 114 heures.
• Populations particulières : une insuffisance rénale sévère nécessite une dose plus faible et une insuffisance rénale modérée peut augmenter l’exposition ; la dose initiale n’est pas modifiée en cas d’insuffisance hépatique, quel qu’en soit le grade, ni selon l’âge (voir Administration et posologie).

• Myélofibrose : traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez les adultes atteints de myélofibrose primitive, de myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle, naïfs d’inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) ou traités par ruxolitinib.

• Hypersensibilité au fédratinib ou à l’un des excipients.
• Grossesse.

Chez 486 patients atteints de myélofibrose traités par 400 mg par jour (données regroupées de six études), les réactions non hématologiques les plus fréquentes ont été la diarrhée (55,3 %), les nausées (49,6 %) et les vomissements (32,5 %), et les réactions hématologiques les plus fréquentes ont été l’anémie (51,4 %) et la thrombocytopénie (28,8 %) selon les valeurs biologiques. Les réactions graves les plus fréquentes ont été l’anémie (2,3 %) et la neutropénie (0,4 %). Un arrêt définitif en raison d’un événement indésirable est survenu chez 20,2 % des patients.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires ; anémie, thrombocytopénie, hémorragie de tout type ; thiamine basse ; céphalées, sensations vertigineuses ; diarrhée, vomissements, nausées, constipation ; augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase ; spasmes musculaires ; augmentation de la créatinine sanguine ; fatigue et asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : neutropénie ; augmentation de la lipase et de l’amylase ; hyperkaliémie ; neuropathie périphérique ; uvéite ; hypertension ; dyspepsie ; douleur osseuse, douleur dans les extrémités ; dysurie ; prise de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : encéphalopathie de Wernicke.

Les fréquences de l’anémie, de la thrombocytopénie et des augmentations de la lipase, de l’amylase, des aminotransférases et de la créatinine sont fondées sur les valeurs biologiques.

Réactions graves importantes :

• Encéphalopathie de Wernicke et thiamine basse : l’encéphalopathie de Wernicke est survenue chez 1 patient sur 486 (0,2 %) recevant une supplémentation en thiamine avec surveillance clinique ; le risque était plus élevé sans supplémentation, en particulier à des doses supérieures à 400 mg par jour. Dans une étude randomisée après commercialisation, des taux de thiamine inférieurs à 70 nmol/l ont été observés chez 20,9 % des patients traités par fédratinib (4,5 % avec le meilleur traitement disponible), et chez 4,8 % de ceux qui prenaient 100 mg de thiamine orale par jour contre 23,9 % de ceux qui n’en prenaient pas.
• Numération sanguine et saignements : anémie de grade 3 ou 4 chez 40,3 % des patients, thrombocytopénie de grade 3 ou 4 chez 13,8 % et neutropénie de grade 3 ou 4 chez 4,5 %. Des saignements de tout type sont survenus chez 29,2 % (grade 3 ou 4 chez 6,2 %).
• Foie, pancréas et rein : élévations de l’ALAT et de l’ASAT (tous grades) chez 8,0 % et 5,6 %, avec un cas d’insuffisance hépatique ; élévations de l’amylase et de la lipase chez 2,5 % et 5,1 %, avec un cas de pancréatite ; élévations de la créatinine chez 8,0 %.
• Uvéite : chez 4,4 % des patients dans les études groupées après autorisation ; la plupart des patients atteints d’uvéite ont présenté plus d’un épisode.

Le fédratinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et les monooxygénases contenant de la flavine. Il inhibe aussi plusieurs enzymes et transporteurs, de sorte que sa propre exposition comme celle d’autres médicaments peut changer.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, ritonavir) : le kétoconazole a augmenté l’exposition au fédratinib d’environ 3 fois. Il convient d’envisager des alternatives n’inhibant pas fortement le CYP3A4 ; s’ils ne peuvent pas être évités, la dose de fédratinib est réduite (voir Administration et posologie) et la sécurité est étroitement surveillée.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (érythromycine, diltiazem) : on prévoit qu’ils augmentent l’exposition à l’état d’équilibre de 1,1 fois. Une administration concomitante prolongée peut nécessiter une surveillance étroite de la sécurité et des modifications de dose selon les effets indésirables.
• Inhibiteurs doubles du CYP3A4 et du CYP2C19 (fluconazole, fluvoxamine) : le fluconazole a augmenté l’exposition de 1,7 fois après une dose unique et devrait augmenter l’exposition à l’état d’équilibre de 1,5 fois. Une surveillance plus intensive de la sécurité et, si nécessaire, une modification de la dose peuvent être requises.
• Inducteurs du CYP3A4 (puissants : rifampicine, phénytoïne ; modérés : éfavirenz) : la rifampicine a réduit l’exposition au fédratinib d’environ 80 % et l’éfavirenz d’environ 50 %. Ces médicaments doivent être évités.
• Médicaments réduisant l’acidité : le pantoprazole a modifié l’exposition dans une mesure cliniquement non significative (1,15 fois), de sorte qu’aucun ajustement n’est nécessaire avec les agents qui élèvent le pH gastrique.
• Substrats du CYP3A4, du CYP2C19 et du CYP2D6 : le fédratinib a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam de 3,8 fois, de l’oméprazole de 2,8 fois et du métoprolol de 1,8 fois. Les doses de tels médicaments (par exemple simvastatine, S-méphénytoïne, dextrométhorphane) sont ajustées selon les besoins, avec une surveillance étroite de la sécurité et de l’efficacité.
• Substrats d’OCT2 et de MATE1/2-K (par exemple metformine) : la clairance rénale de la metformine a diminué de 36 % et son effet hypoglycémiant semblait réduit. La prudence et des modifications de dose selon les besoins sont conseillées. Le fédratinib inhibe aussi les transporteurs rénaux et augmente la créatinine sérique ; la créatinine doit donc être interprétée avec prudence comme marqueur de la fonction rénale.
• Autres transporteurs : le fédratinib inhibe la glycoprotéine P, la BCRP et OATP1B1/1B3 in vitro, mais une dose unique n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la digoxine ni sur la rosuvastatine.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : leur utilisation avec le fédratinib n’a pas été étudiée.
• Aliments et produits à base de plantes : les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A et doivent être évités ; le millepertuis induit le CYP3A et doit lui aussi être évité. Les gélules peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.

Le traitement est initié et surveillé par des médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les gélules sont avalées entières, de préférence avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas ; elles ne doivent pas être ouvertes, cassées ni mâchées. Il est recommandé de les prendre avec de la nourriture, car un repas riche en graisses peut réduire les nausées et les vomissements.

Dose recommandée

• 400 mg une fois par jour (quatre gélules de 100 mg).
• Le traitement peut être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice clinique.
• Le fédratinib est arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas 200 mg par jour.

Avant et pendant le traitement

• Ruxolitinib : les patients qui prennent du ruxolitinib réduisent progressivement la dose puis l’arrêtent, conformément à son RCP, avant de commencer le fédratinib.
• Bilan initial : taux de thiamine (vitamine B1), numération formule sanguine complète, bilan hépatique, amylase et lipase, azote uréique sanguin et créatinine, répétés périodiquement pendant le traitement et selon les indications cliniques. Le traitement n’est pas débuté chez les patients présentant une carence en thiamine tant que leurs taux n’ont pas été corrigés. Il n’est pas recommandé de débuter le traitement avec une numération plaquettaire initiale inférieure à 50 × 10⁹/l et un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1,0 × 10⁹/l.
• Thiamine : les taux bas sont corrigés avant et pendant le traitement. Tous les patients prennent 100 mg de thiamine par voie orale par jour à titre prophylactique et font évaluer leurs taux de thiamine.
• Antiémétiques : des antiémétiques prophylactiques sont utilisés selon la pratique locale pendant les 8 premières semaines, puis poursuivis selon les indications cliniques.

Ajustements de dose

• Toxicité : des modifications de dose doivent être envisagées en cas de toxicité hématologique et non hématologique et pour la prise en charge de l’encéphalopathie de Wernicke. Les seuils et les étapes sont indiqués dans le tableau 1 du RCP.
• Toxicité gastro-intestinale : en cas de nausées, de vomissements ou de diarrhée de grade 3 ou supérieur ne répondant pas aux mesures de soutien dans un délai de 48 heures, la dose est interrompue jusqu’à ce que l’événement revienne au grade 1 ou moins (ou à la valeur initiale), puis reprise à une dose inférieure de 100 mg par jour à la dernière dose administrée.
• Anémie : une réduction de dose est envisagée, en particulier chez les patients qui deviennent dépendants des transfusions de globules rouges.
• Amylase et lipase : une modification de dose est recommandée en cas d’élévation de grade 3 ou supérieur.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : s’ils ne peuvent pas être évités, la dose est réduite à 200 mg et le patient est étroitement surveillé (par exemple au moins une fois par semaine).

Populations particulières

• Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine de 15–29 ml/min), la dose est réduite à 200 mg. Pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée (30–89 ml/min) ; en cas d’insuffisance modérée, l’exposition peut augmenter, et une surveillance de la sécurité au moins hebdomadaire ainsi que des modifications de dose selon les effets indésirables peuvent être nécessaires.
• Insuffisance hépatique : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère (Child-Pugh).
• Sujets âgés : pas d’ajustement posologique supplémentaire au-delà de 65 ans, bien que tous les paramètres de sécurité aient été plus fréquents chez les patients de plus de 65 ans.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité jusqu’à l’âge de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, la dose suivante prévue est prise le lendemain. Des gélules supplémentaires ne sont pas prises pour compenser la dose oubliée.

Dosage de la thiamine et encéphalopathie de Wernicke

• Avertissement : en l’absence de supplémentation en thiamine, des cas d’encéphalopathie grave et fatale, dont l’encéphalopathie de Wernicke, ont été rapportés chez des patients prenant Inrebic. L’encéphalopathie de Wernicke est une urgence neurologique résultant d’une carence en thiamine (vitamine B1).
• Signes : ataxie, modifications de l’état mental et ophtalmoplégie (par exemple nystagmus, diplopie). Toute modification de l’état mental, confusion ou altération de la mémoire doit faire craindre une encéphalopathie, y compris de Wernicke, et conduire à une évaluation complète : examen neurologique, évaluation des taux de thiamine et imagerie.
• Avant le traitement : les taux de thiamine et l’état nutritionnel sont évalués avant le début. Le traitement n’est pas débuté chez les patients présentant une carence en thiamine, et les taux bas sont d’abord corrigés.
• Pendant le traitement : tous les patients reçoivent une prophylaxie par thiamine orale et font évaluer leurs taux de thiamine selon les indications cliniques.
• En cas de suspicion d’encéphalopathie : Inrebic est arrêté immédiatement et de la thiamine parentérale est instaurée pendant que toutes les causes possibles sont évaluées. Les patients sont surveillés jusqu’à la résolution ou l’amélioration des symptômes et la normalisation des taux de thiamine.

Anémie, thrombocytopénie et neutropénie

• Des numérations formules sanguines complètes sont réalisées avant le traitement, périodiquement pendant le traitement et selon les indications cliniques.
• L’anémie survient généralement au cours des 3 premiers mois. Les patients dont l’hémoglobine est inférieure à 10,0 g/dl au départ sont plus susceptibles de développer une anémie de grade 3 ou supérieur et doivent être surveillés étroitement (par exemple chaque semaine pendant le premier mois) ; des transfusions peuvent être nécessaires.
• La thrombocytopénie survient généralement au cours des 3 premiers mois. Les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 100 × 10⁹/l au départ sont plus susceptibles de développer une thrombocytopénie de grade 3 ou supérieur et doivent être surveillés étroitement. Elle est généralement réversible par interruption de la dose, réduction de la dose et, si nécessaire, transfusion de plaquettes. Les patients doivent être informés du risque accru de saignement.
• La neutropénie était généralement réversible et a été prise en charge par l’arrêt temporaire du fédratinib.
• Le fédratinib n’a pas été étudié chez les patients ayant une numération plaquettaire initiale inférieure à 50 × 10⁹/l et un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1,0 × 10⁹/l.

Événements gastro-intestinaux

Les nausées, les vomissements et la diarrhée figurent parmi les réactions les plus fréquentes. La plupart sont de grade 1 ou 2 et surviennent typiquement au cours des 2 premières semaines. Un traitement antiémétique prophylactique (par exemple des antagonistes des récepteurs 5-HT3) est administré tout au long du traitement, et la diarrhée est traitée par des médicaments antidiarrhéiques dès les premiers symptômes. Les taux de thiamine sont surveillés et corrigés si nécessaire.

Surveillance du foie, du pancréas et du rein

• Foie : des élévations de l’ALAT et de l’ASAT ainsi qu’un cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés. La fonction hépatique est surveillée avant le traitement, au moins une fois par mois pendant les 3 premiers mois, périodiquement ensuite et selon les indications cliniques ; après un événement toxique, au moins toutes les 2 semaines jusqu’à la résolution.
• Pancréas : des élévations de l’amylase et de la lipase ainsi qu’un cas de pancréatite ont été rapportés, avec le même calendrier de surveillance ; une modification de dose est recommandée en cas d’élévation de grade 3 ou supérieur.
• Rein : la créatinine sérique a augmenté d’environ 30 % au cours du premier cycle, puis est restée stable. Elle est surveillée avant le traitement, au moins une fois par mois pendant les 3 premiers mois, puis selon les indications cliniques. Le fédratinib inhibant les transporteurs rénaux, d’autres marqueurs de la fonction rénale peuvent être envisagés.

Uvéite

Une uvéite a été observée dans des études après autorisation comme un événement d’apparition tardive (premier épisode à une médiane de 14 mois, intervalle de 8–22 mois). Les patients sont informés du risque avant le début du traitement. Les symptômes comprennent douleur oculaire, rougeur, photophobie, corps flottants et baisse de la vision ; une évaluation ophtalmologique rapide est recommandée. La plupart des cas sont des uvéites antérieures. Aucune modification de dose n’est nécessaire tant qu’un traitement corticoïde topique contrôle l’inflammation ; si l’uvéite ne répond pas au traitement local, un traitement systémique peut être indiqué et le fédratinib est suspendu jusqu’à la résolution de l’inflammation.

Événements cardiovasculaires, thrombose et tumeurs malignes secondaires

• Une grande étude portant sur un autre inhibiteur de JAK (tofacitinib) dans la polyarthrite rhumatoïde a montré des taux plus élevés d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs, de thromboembolie veineuse et de tumeurs malignes que sous inhibiteurs du TNF. Des événements cardiaques indésirables majeurs, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, des lymphomes et d’autres tumeurs malignes ont été rapportés avec Inrebic.
• Avant de débuter ou de poursuivre le traitement, les bénéfices et les risques sont évalués pour chaque patient, en particulier chez les patients âgés de 65 ans ou plus, les fumeurs actuels ou anciens de longue date et les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou présentant d’autres facteurs de risque cardiovasculaire.
• À utiliser avec prudence chez les patients présentant d’autres facteurs de risque de thromboembolie veineuse (antécédent de thromboembolie, chirurgie majeure, immobilisation, contraceptifs hormonaux combinés ou traitement hormonal substitutif, trouble héréditaire de la coagulation). Les patients présentant des signes de thromboembolie sont évalués rapidement et le fédratinib est arrêté en cas de suspicion.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer évitent de débuter une grossesse et utilisent une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Grossesse : contre-indiqué. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, et les inhibiteurs de JAK en tant que classe ont provoqué une mortalité embryo-fœtale et une tératogénicité chez des rates et des lapines gravides à des expositions cliniquement pertinentes. Le fédratinib peut être nocif pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le fédratinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement ni pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe ni données chez l’être humain ni données chez l’animal sur la fertilité à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents.

Sodium

Les gélules contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’elles sont essentiellement « sans sodium ».

Effet sur la conduite de véhicules

Le fédratinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui ressentent des sensations vertigineuses après l’avoir pris ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Inrebic ne nécessite aucune condition particulière de conservation en matière de température. Conserver le flacon bien fermé pour protéger les gélules de l’humidité et le tenir hors de la vue et de la portée des enfants. Chaque flacon contient 120 gélules et possède un bouchon de sécurité enfant.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte, initié et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement anticancéreux. Le dosage de la thiamine avant le traitement est une condition d’utilisation (voir Précautions particulières). Le fédratinib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.