Fedratinib

Fedratinib is een kinaseremmer met activiteit tegen wildtype en door mutatie geactiveerde Janus-kinase 2 (JAK2) en tegen FMS-achtige tyrosinekinase 3 (FLT3). Het is JAK2-selectief: de remmende activiteit is hoger voor JAK2 dan voor de verwante familieleden JAK1, JAK3 en TYK2. JAK2-signalering is sterk actief bij myeloproliferatieve neoplasmata zoals myelofibrose.

Werkingsmechanisme

• JAK2-remming: fedratinib vermindert de door JAK2 gemedieerde fosforylering van de eiwitten STAT3 en STAT5 (signaaltransducer en activator van transcriptie). Het remde de proliferatie van maligne cellen in vitro en in vivo; door celdeling te voorkomen induceert het ook apoptose.
• FLT3-activiteit: fedratinib remt ook FMS-achtige tyrosinekinase 3.
• Farmacodynamisch effect: in volbloed van patiënten met myelofibrose remt fedratinib de door cytokinen geïnduceerde STAT3-fosforylering. Na een enkele dosis van 300, 400 of 500 mg was de remming maximaal ongeveer 2 uur na toediening en keerde na 24 uur terug tot bijna de uitgangswaarde; bij steady state werd een vergelijkbare remming bereikt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: fedratinib wordt snel geabsorbeerd. Bij steady state wordt de maximale plasmaconcentratie ongeveer 3 uur na een dosis van 400 mg bereikt (bereik 2–4 uur) en de orale absorptie wordt geschat op 63–77%. De blootstelling neemt evenredig met de dosis toe tussen 300 en 500 mg per dag; steady state wordt binnen 15 dagen bereikt, met een 3- tot 4-voudige accumulatie. Bij 400 mg eenmaal daags is de geometrisch gemiddelde maximale concentratie bij steady state 1.804 ng/ml en de AUC over het doseringsinterval 26.870 ng·h/ml. Een vetarme of vetrijke maaltijd verhoogde de AUC met maximaal 24% en de maximale concentratie met maximaal 14%, wat klinisch niet relevant is.
• Distributie: het schijnbare distributievolume bij steady state is ongeveer 1.770 l, wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie. Ongeveer 95% is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk aan α1-zuur glycoproteïne.
• Metabolisme: verschillende CYP-enzymen metaboliseren fedratinib in vitro, voornamelijk CYP3A4, met kleinere bijdragen van CYP2C19 en flavinebevattende monooxygenasen. De oorspronkelijke stof is verantwoordelijk voor ongeveer 80% van de radioactiviteit in plasma en geen enkele metaboliet draagt voor meer dan 10% bij aan de totale blootstelling die aan de oorspronkelijke stof is gerelateerd.
• Eliminatie: na een radioactief gemerkte dosis vond de eliminatie voornamelijk plaats door metabolisme, waarbij ongeveer 77% van de radioactiviteit in de feces werd teruggevonden (23% van de dosis als onveranderd geneesmiddel) en ongeveer 5% in de urine (3% als onveranderd geneesmiddel). De gerapporteerde effectieve halfwaardetijd is ongeveer 41 uur en de terminale halfwaardetijd ongeveer 114 uur.
• Speciale populaties: bij ernstige nierfunctiestoornis is een lagere dosis nodig en matige nierfunctiestoornis kan de blootstelling verhogen; de startdosis wordt niet gewijzigd bij leverfunctiestoornis van welke graad ook of op grond van leeftijd (zie Toediening en dosering).

• Myelofibrose: behandeling van ziektegerelateerde splenomegalie of symptomen bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose, post-polycythaemia-vera-myelofibrose of post-essentiële-trombocytemie-myelofibrose die nog niet eerder met een Janus-kinase (JAK)-remmer zijn behandeld of die met ruxolitinib zijn behandeld.

• Overgevoeligheid voor fedratinib of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap.

Bij 486 patiënten met myelofibrose die met 400 mg per dag werden behandeld (gepoolde gegevens van zes studies), waren de meest voorkomende niet-hematologische reacties diarree (55,3%), misselijkheid (49,6%) en braken (32,5%) en de meest voorkomende hematologische reacties anemie (51,4%) en trombocytopenie (28,8%) volgens laboratoriumwaarden. De meest voorkomende ernstige reacties waren anemie (2,3%) en neutropenie (0,4%). Blijvende stopzetting vanwege een ongewenst voorval trad op bij 20,2% van de patiënten.

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie; anemie, trombocytopenie, bloeding van elk type; lage thiamine; hoofdpijn, duizeligheid; diarree, braken, misselijkheid, obstipatie; verhoogd alanine- en aspartaataminotransferase; spierspasmen; verhoogd creatinine in het bloed; vermoeidheid en asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropenie; verhoogd lipase en amylase; hyperkaliëmie; perifere neuropathie; uveïtis; hypertensie; dyspepsie; botpijn, pijn in extremiteit; dysurie; gewichtstoename.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): Wernicke-encefalopathie.

De frequenties van anemie, trombocytopenie en van verhogingen van lipase, amylase, aminotransferase en creatinine zijn gebaseerd op laboratoriumwaarden.

Belangrijke ernstige reacties:

• Wernicke-encefalopathie en lage thiamine: Wernicke-encefalopathie trad op bij 1 van de 486 patiënten (0,2%) die thiaminesuppletie met klinische monitoring kregen; het risico was hoger zonder suppletie, met name bij doses boven 400 mg per dag. In een gerandomiseerde postmarketingstudie werden thiaminespiegels onder 70 nmol/l gevonden bij 20,9% van de met fedratinib behandelde patiënten (4,5% met de best beschikbare therapie) en bij 4,8% van degenen die dagelijks 100 mg orale thiamine namen tegenover 23,9% van degenen die dat niet deden.
• Bloedbeeld en bloedingen: anemie van graad 3 of 4 bij 40,3% van de patiënten, trombocytopenie van graad 3 of 4 bij 13,8% en neutropenie van graad 3 of 4 bij 4,5%. Bloeding van elk type trad op bij 29,2% (graad 3 of 4 bij 6,2%).
• Lever, alvleesklier en nier: stijgingen van ALAT en ASAT (alle graden) bij 8,0% en 5,6%, met één geval van leverfalen; stijgingen van amylase en lipase bij 2,5% en 5,1%, met één geval van pancreatitis; stijgingen van creatinine bij 8,0%.
• Uveïtis: bij 4,4% van de patiënten in gepoolde studies na toelating; de meeste patiënten met uveïtis hadden meer dan één episode.

Fedratinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate door CYP2C19 en flavinebevattende monooxygenasen. Het remt ook verschillende enzymen en transporters, zodat zowel de eigen blootstelling als die van andere geneesmiddelen kan veranderen.

• Sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, ritonavir): ketoconazol verhoogde de blootstelling aan fedratinib ongeveer 3-voudig. Alternatieven die CYP3A4 niet sterk remmen moeten worden overwogen; als ze niet kunnen worden vermeden, wordt de dosis fedratinib verlaagd (zie Toediening en dosering) en wordt de veiligheid nauwgezet gecontroleerd.
• Matige CYP3A4-remmers (erytromycine, diltiazem): naar verwachting verhogen ze de blootstelling bij steady state 1,1-voudig. Langdurige gelijktijdige toediening kan nauwgezette veiligheidsmonitoring en dosisaanpassingen op basis van bijwerkingen vereisen.
• Dubbele CYP3A4- en CYP2C19-remmers (fluconazol, fluvoxamine): fluconazol verhoogde de blootstelling 1,7-voudig na een enkele dosis en verhoogt naar verwachting de blootstelling bij steady state 1,5-voudig. Intensievere veiligheidsmonitoring en, indien nodig, dosisaanpassing kunnen vereist zijn.
• CYP3A4-inductoren (sterk: rifampicine, fenytoïne; matig: efavirenz): rifampicine verlaagde de blootstelling aan fedratinib met ongeveer 80% en efavirenz met ongeveer 50%. Deze geneesmiddelen moeten worden vermeden.
• Zuurremmende geneesmiddelen: pantoprazol veranderde de blootstelling in klinisch onbelangrijke mate (1,15-voudig), dus bij middelen die de maag-pH verhogen is geen aanpassing nodig.
• CYP3A4-, CYP2C19- en CYP2D6-substraten: fedratinib verhoogde de blootstelling (AUC) van midazolam 3,8-voudig, van omeprazol 2,8-voudig en van metoprolol 1,8-voudig. De doses van dergelijke geneesmiddelen (bijvoorbeeld simvastatine, S-mefenytoïne, dextromethorfan) worden zo nodig aangepast, met nauwgezette monitoring van veiligheid en werkzaamheid.
• OCT2- en MATE1/2-K-substraten (bijvoorbeeld metformine): de renale klaring van metformine daalde met 36% en het glucoseverlagende effect leek verminderd. Voorzichtigheid en zo nodig dosisaanpassingen worden aanbevolen. Fedratinib remt ook renale transporters en verhoogt het serumcreatinine, dus creatinine moet voorzichtig worden geïnterpreteerd als marker van de nierfunctie.
• Andere transporters: fedratinib remt P-glycoproteïne, BCRP en OATP1B1/1B3 in vitro, maar een enkele dosis had geen klinisch relevant effect op digoxine of rosuvastatine.
• Hematopoëtische groeifactoren: gelijktijdig gebruik met fedratinib is niet onderzocht.
• Voeding en kruidenproducten: grapefruitproducten remmen CYP3A en moeten worden vermeden; sint-janskruid induceert CYP3A en moet ook worden vermeden. De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De capsules worden in hun geheel doorgeslikt, bij voorkeur met water, met of zonder voedsel; ze mogen niet worden geopend, gebroken of gekauwd. Inname met voedsel wordt aanbevolen omdat een vetrijke maaltijd misselijkheid en braken kan verminderen.

Aanbevolen dosis

• 400 mg eenmaal daags (vier capsules van 100 mg).
• De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt klinisch voordeel heeft.
• Fedratinib wordt gestaakt bij patiënten die 200 mg per dag niet verdragen.

Vóór en tijdens de behandeling

• Ruxolitinib: patiënten die ruxolitinib gebruiken, bouwen dit af en stoppen ermee volgens de SmPC ervan, voordat zij met fedratinib beginnen.
• Onderzoeken bij aanvang: thiaminespiegel (vitamine B1), volledig bloedbeeld, leverpanel, amylase en lipase, bloedureumstikstof en creatinine, periodiek herhaald tijdens de behandeling en zoals klinisch geïndiceerd. De behandeling wordt niet gestart bij patiënten met thiaminedeficiëntie totdat hun spiegels zijn gecorrigeerd. Starten wordt niet aanbevolen bij een trombocytenaantal bij aanvang onder 50 × 10⁹/l en een absoluut aantal neutrofielen onder 1,0 × 10⁹/l.
• Thiamine: lage spiegels worden vóór en tijdens de behandeling aangevuld. Alle patiënten nemen als profylaxe dagelijks 100 mg orale thiamine en laten hun thiaminespiegels beoordelen.
• Antiemetica: profylactische antiemetica worden volgens de plaatselijke praktijk gedurende de eerste 8 weken gebruikt en voortgezet zoals klinisch geïndiceerd.

Dosisaanpassingen

• Toxiciteit: dosiswijzigingen moeten worden overwogen bij hematologische en niet-hematologische toxiciteit en voor de behandeling van Wernicke-encefalopathie. De drempelwaarden en stappen staan in tabel 1 van de SmPC.
• Gastro-intestinale toxiciteit: bij misselijkheid, braken of diarree van graad 3 of hoger die niet binnen 48 uur reageert op ondersteunende maatregelen, wordt de dosis onderbroken totdat het voorval is verdwenen tot graad 1 of lager (of de uitgangswaarde) en daarna hervat met een dosis die 100 mg per dag lager is dan de laatst gegeven dosis.
• Anemie: dosisverlaging wordt overwogen, vooral bij patiënten die afhankelijk worden van transfusie van rode bloedcellen.
• Amylase en lipase: dosiswijziging wordt aanbevolen bij stijgingen van graad 3 of hoger.
• Sterke CYP3A4-remmers: als ze niet kunnen worden vermeden, wordt de dosis verlaagd tot 200 mg en wordt de patiënt nauwgezet gecontroleerd (bijvoorbeeld ten minste wekelijks).

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: bij een ernstige stoornis (creatinineklaring 15–29 ml/min) wordt de dosis verlaagd tot 200 mg. Geen wijziging van de startdosis bij een lichte of matige stoornis (30–89 ml/min); bij een matige stoornis kan de blootstelling toenemen en kunnen ten minste wekelijkse veiligheidsmonitoring en dosiswijzigingen op basis van bijwerkingen nodig zijn.
• Leverfunctiestoornis: geen wijziging van de startdosis bij een lichte, matige of ernstige stoornis (Child-Pugh).
• Ouderen: geen aanvullende dosisaanpassing boven de leeftijd van 65 jaar, hoewel alle veiligheidsparameters vaker voorkwamen bij patiënten ouder dan 65 jaar.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid tot de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste dosis

Als een dosis wordt gemist, wordt de volgende geplande dosis de volgende dag ingenomen. Er worden geen extra capsules genomen om de gemiste dosis goed te maken.

Thiaminebepaling en Wernicke-encefalopathie

• Waarschuwing: bij afwezigheid van thiaminesuppletie zijn gevallen van ernstige en fatale encefalopathie, waaronder Wernicke-encefalopathie, gemeld bij patiënten die Inrebic gebruikten. Wernicke-encefalopathie is een neurologisch noodgeval als gevolg van thiaminedeficiëntie (vitamine B1).
• Verschijnselen: ataxie, veranderingen in de mentale toestand en oftalmoplegie (bijvoorbeeld nystagmus, diplopie). Elke verandering in de mentale toestand, verwardheid of geheugenstoornis moet de verdenking op encefalopathie, waaronder Wernicke-encefalopathie, doen rijzen en leiden tot een volledig onderzoek: neurologisch onderzoek, bepaling van de thiaminespiegels en beeldvorming.
• Vóór de behandeling: de thiaminespiegels en de voedingstoestand worden vóór de start beoordeeld. De behandeling wordt niet gestart bij patiënten met thiaminedeficiëntie en lage spiegels worden eerst aangevuld.
• Tijdens de behandeling: alle patiënten krijgen profylaxe met orale thiamine en hun thiaminespiegels worden beoordeeld zoals klinisch geïndiceerd.
• Bij vermoeden van encefalopathie: Inrebic wordt onmiddellijk gestaakt en parenterale thiamine wordt gestart terwijl alle mogelijke oorzaken worden onderzocht. De patiënten worden gecontroleerd totdat de symptomen zijn verdwenen of verbeterd en de thiaminespiegels zijn genormaliseerd.

Anemie, trombocytopenie en neutropenie

• Volledige bloedbeelden worden afgenomen bij aanvang, periodiek tijdens de behandeling en zoals klinisch geïndiceerd.
• Anemie treedt in het algemeen op binnen de eerste 3 maanden. Patiënten met een hemoglobinegehalte onder 10,0 g/dl bij aanvang hebben meer kans op anemie van graad 3 of hoger en moeten zorgvuldig worden gecontroleerd (bijvoorbeeld wekelijks gedurende de eerste maand); transfusies kunnen nodig zijn.
• Trombocytopenie treedt in het algemeen op binnen de eerste 3 maanden. Patiënten met een trombocytenaantal onder 100 × 10⁹/l bij aanvang hebben meer kans op trombocytopenie van graad 3 of hoger en moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Het is meestal reversibel door onderbreking van de dosis, dosisverlaging en, indien nodig, trombocytentransfusie. Patiënten moeten op de hoogte zijn van het verhoogde risico op bloedingen.
• Neutropenie was in het algemeen reversibel en werd behandeld door fedratinib tijdelijk achter te houden.
• Fedratinib is niet onderzocht bij patiënten met een trombocytenaantal bij aanvang onder 50 × 10⁹/l en een absoluut aantal neutrofielen onder 1,0 × 10⁹/l.

Gastro-intestinale voorvallen

Misselijkheid, braken en diarree behoren tot de meest voorkomende reacties. De meeste zijn van graad 1 of 2 en treden doorgaans op binnen de eerste 2 weken. Gedurende de hele behandeling wordt profylactische antiemetische therapie (bijvoorbeeld 5-HT3-receptorantagonisten) gegeven en diarree wordt bij de eerste symptomen behandeld met antidiarreemiddelen. De thiaminespiegels worden gecontroleerd en zo nodig aangevuld.

Controle van lever, alvleesklier en nier

• Lever: stijgingen van ALAT en ASAT en één geval van leverfalen zijn gemeld. De leverfunctie wordt gecontroleerd bij aanvang, de eerste 3 maanden ten minste maandelijks, daarna periodiek en zoals klinisch geïndiceerd; na een toxisch voorval ten minste om de 2 weken tot het verdwijnt.
• Alvleesklier: stijgingen van amylase en lipase en één geval van pancreatitis zijn gemeld, met hetzelfde controleschema; dosiswijziging wordt aanbevolen bij stijgingen van graad 3 of hoger.
• Nier: het serumcreatinine steeg in de eerste cyclus met ongeveer 30% en bleef daarna stabiel. Het wordt gecontroleerd bij aanvang, de eerste 3 maanden ten minste maandelijks en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Omdat fedratinib renale transporters remt, kunnen andere markers van de nierfunctie worden overwogen.

Uveïtis

Uveïtis is gezien in studies na toelating als een laat optredend voorval (eerste episode na een mediaan van 14 maanden, bereik 8–22 maanden). Patiënten worden vóór de start over het risico geïnformeerd. Symptomen zijn oogpijn, roodheid, fotofobie, drijvende vlekjes en verminderd zicht; snelle oogheelkundige beoordeling wordt aanbevolen. De meeste gevallen zijn anterieure uveïtis. Er is geen dosiswijziging nodig zolang behandeling met topische corticosteroïden de ontsteking onder controle houdt; als de uveïtis niet reageert op lokale therapie, kan systemische behandeling geïndiceerd zijn en wordt fedratinib achtergehouden totdat de ontsteking is verdwenen.

Cardiovasculaire voorvallen, trombose en secundaire maligniteiten

• Een grote studie met een andere JAK-remmer (tofacitinib) bij reumatoïde artritis liet hogere percentages ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen, veneuze trombo-embolie en maligniteiten zien dan TNF-remmers. Met Inrebic zijn ernstige ongewenste cardiale voorvallen, diepe veneuze trombose, longembolie, lymfoom en andere maligniteiten gemeld.
• Vóór het starten of voortzetten van de behandeling worden de voordelen en risico’s voor elke patiënt tegen elkaar afgewogen, met name bij patiënten van 65 jaar of ouder, huidige of voormalige langdurige rokers en patiënten met atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen of andere cardiovasculaire risicofactoren.
• Voorzichtig gebruiken bij patiënten met andere risicofactoren voor veneuze trombo-embolie (eerdere trombo-embolie, grote operatie, immobilisatie, gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormonale substitutietherapie, erfelijke stollingsstoornis). Patiënten met tekenen van trombo-embolie worden onmiddellijk onderzocht en fedratinib wordt gestaakt als trombo-embolie wordt vermoed.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen in de vruchtbare leeftijd vermijden zwanger te worden en gebruiken effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.
• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen; dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien en JAK-remmers als klasse veroorzaakten embryofoetale mortaliteit en teratogeniciteit bij zwangere ratten en konijnen bij klinisch relevante blootstellingen. Fedratinib kan schade aan de foetus veroorzaken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of fedratinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen en een risico voor het borstgevoede kind kan niet worden uitgesloten. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens en geen dierlijke gegevens over vruchtbaarheid bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.

Natrium

De capsules bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat ze in wezen ‘natriumvrij’ zijn.

Effect op de rijvaardigheid

Fedratinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die na inname duizelig worden, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Inrebic vereist geen speciale bewaarcondities wat temperatuur betreft. Houd de fles goed gesloten om de capsules tegen vocht te beschermen en buiten het zicht en bereik van kinderen te bewaren. Elke fles bevat 120 capsules en heeft een kindveilige dop.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt, gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in kankertherapie. Het bepalen van de thiaminespiegels vóór de behandeling is een voorwaarde voor gebruik (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). Fedratinib wordt thuis ingenomen, daarom wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.