Федратиніб

Федратиніб — інгібітор кіназ, активний щодо янус-кінази 2 (JAK2) дикого типу та активованої мутаціями, а також щодо FMS-подібної тирозинкінази 3 (FLT3). Він селективний щодо JAK2: його інгібувальна активність щодо JAK2 вища, ніж щодо споріднених представників родини — JAK1, JAK3 і TYK2. Сигнальний шлях JAK2 високоактивний при мієлопроліферативних новоутвореннях, таких як мієлофіброз.

Механізм дії

• Інгібування JAK2: федратиніб знижує опосередковане JAK2 фосфорилювання білків — перетворювачів сигналу й активаторів транскрипції STAT3 та STAT5. Він пригнічував проліферацію злоякісних клітин in vitro та in vivo; запобігаючи поділу клітин, він також індукує апоптоз.
• Активність щодо FLT3: федратиніб також інгібує FMS-подібну тирозинкіназу 3.
• Фармакодинамічний ефект: у цільній крові пацієнтів із мієлофіброзом федратиніб інгібує індуковане цитокінами фосфорилювання STAT3. Після одноразової дози 300, 400 або 500 мг інгібування було максимальним приблизно через 2 години після прийому й поверталося майже до вихідного рівня через 24 години; подібне інгібування досягалося в рівноважному стані.

Фармакокінетика

• Всмоктування: федратиніб всмоктується швидко. У рівноважному стані максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 3 години після прийому дози 400 мг (діапазон 2–4 години), а пероральне всмоктування оцінюється в 63–77 %. Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 300 до 500 мг на добу; рівноважний стан досягається протягом 15 днів із 3–4-кратною кумуляцією. При прийомі 400 мг один раз на добу середньогеометрична максимальна концентрація в рівноважному стані становить 1 804 нг/мл, а AUC за інтервал між прийомами — 26 870 нг·год/мл. Прийом їжі з низьким або високим вмістом жирів збільшував AUC до 24 %, а максимальну концентрацію — до 14 %, що клінічно не має значення.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 1 770 л, що вказує на значний розподіл у тканинах. Близько 95 % зв’язується з білками плазми, переважно з α1-кислим глікопротеїном.
• Метаболізм: кілька ферментів CYP метаболізують федратиніб in vitro, переважно CYP3A4, з меншим внеском CYP2C19 і флавінвмісних монооксигеназ. На частку вихідного препарату припадає близько 80 % радіоактивності плазми, і жоден метаболіт не робить внеску понад 10 % у загальну експозицію, пов’язану з вихідною сполукою.
• Виведення: після прийому радіоактивно міченої дози виведення відбувалося переважно шляхом метаболізму: близько 77 % радіоактивності виявлено в калі (23 % дози у вигляді незміненого препарату) та близько 5 % — у сечі (3 % у вигляді незміненого препарату). Повідомлений ефективний період напіввиведення становить близько 41 години, а термінальний період напіввиведення — близько 114 годин.
• Особливі групи пацієнтів: при тяжкому порушенні функції нирок потрібна нижча доза, а помірне порушення функції нирок може підвищувати експозицію; початкова доза не змінюється при порушенні функції печінки будь-якого ступеня та залежно від віку (див. Застосування та дозування).

• Мієлофіброз: лікування пов’язаної із захворюванням спленомегалії або симптомів у дорослих пацієнтів із первинним мієлофіброзом, мієлофіброзом після істинної поліцитемії або мієлофіброзом після есенціальної тромбоцитемії, які раніше не отримували інгібітори янус-кінази (JAK) або отримували руксолітиніб.

• Гіперчутливість до федратинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність.

У 486 пацієнтів із мієлофіброзом, які отримували 400 мг на добу (об’єднані дані шести досліджень), найчастішими негематологічними реакціями були діарея (55,3 %), нудота (49,6 %) та блювання (32,5 %), а найчастішими гематологічними реакціями — анемія (51,4 %) і тромбоцитопенія (28,8 %) за лабораторними показниками. Найчастішими серйозними реакціями були анемія (2,3 %) та нейтропенія (0,4 %). Остаточне припинення лікування через небажану подію сталося у 20,2 % пацієнтів.

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів; анемія, тромбоцитопенія, кровотеча будь-якого типу; низький рівень тіаміну; головний біль, запаморочення; діарея, блювання, нудота, запор; підвищення активності аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази; м’язові спазми; підвищення рівня креатиніну в крові; втомлюваність та астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенія; підвищення активності ліпази та амілази; гіперкаліємія; периферична нейропатія; увеїт; артеріальна гіпертензія; диспепсія; біль у кістках, біль у кінцівці; дизурія; збільшення маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): енцефалопатія Верніке.

Частоти анемії, тромбоцитопенії, а також підвищення активності ліпази, амілази, амінотрансфераз і рівня креатиніну ґрунтуються на лабораторних показниках.

Важливі серйозні реакції:

• Енцефалопатія Верніке та низький рівень тіаміну: енцефалопатія Верніке розвинулася в 1 із 486 пацієнтів (0,2 %), які отримували добавки тіаміну під клінічним наглядом; без добавок ризик був вищим, особливо при дозах понад 400 мг на добу. У рандомізованому пострегістраційному дослідженні рівень тіаміну нижче 70 нмоль/л виявлено у 20,9 % пацієнтів, які отримували федратиніб (4,5 % при найкращій доступній терапії), та у 4,8 % тих, хто приймав 100 мг тіаміну всередину щодня, проти 23,9 % тих, хто його не приймав.
• Показники крові та кровотечі: анемія 3-го або 4-го ступеня у 40,3 % пацієнтів, тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня у 13,8 % та нейтропенія 3-го або 4-го ступеня у 4,5 %. Кровотеча будь-якого типу виникла у 29,2 % (3-го або 4-го ступеня у 6,2 %).
• Печінка, підшлункова залоза та нирки: підвищення активності АЛТ і АСТ (усіх ступенів) у 8,0 % і 5,6 % з одним випадком печінкової недостатності; підвищення активності амілази та ліпази у 2,5 % і 5,1 % з одним випадком панкреатиту; підвищення рівня креатиніну у 8,0 %.
• Увеїт: у 4,4 % пацієнтів в об’єднаних пострегістраційних дослідженнях; у більшості пацієнтів з увеїтом було більше одного епізоду.

Федратиніб метаболізується переважно CYP3A4 і меншою мірою CYP2C19 та флавінвмісними монооксигеназами. Він також інгібує низку ферментів і транспортерів, тому може змінюватися як його власна експозиція, так і експозиція інших лікарських засобів.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ритонавір): кетоконазол підвищував експозицію федратинібу приблизно в 3 рази. Слід розглянути альтернативи, які не чинять сильного інгібувального впливу на CYP3A4; якщо уникнути їх застосування неможливо, дозу федратинібу знижують (див. Застосування та дозування) і ретельно контролюють безпеку.
• Помірні інгібітори CYP3A4 (еритроміцин, дилтіазем): очікується підвищення експозиції в рівноважному стані в 1,1 раза. Тривале одночасне застосування може потребувати ретельного контролю безпеки та зміни дози залежно від побічних реакцій.
• Подвійні інгібітори CYP3A4 та CYP2C19 (флуконазол, флувоксамін): флуконазол підвищував експозицію в 1,7 раза після одноразової дози, а в рівноважному стані очікується підвищення експозиції в 1,5 раза. Може знадобитися інтенсивніший контроль безпеки та, за потреби, зміна дози.
• Індуктори CYP3A4 (сильні: рифампіцин, фенітоїн; помірні: ефавіренз): рифампіцин знижував експозицію федратинібу приблизно на 80 %, а ефавіренз — приблизно на 50 %. Цих препаратів слід уникати.
• Препарати, що знижують кислотність: пантопразол змінював експозицію в клінічно незначущому ступені (в 1,15 раза), тому при застосуванні засобів, що підвищують pH шлункового соку, коригування не потрібне.
• Субстрати CYP3A4, CYP2C19 і CYP2D6: федратиніб підвищував експозицію (AUC) мідазоламу в 3,8 раза, омепразолу в 2,8 раза та метопрололу в 1,8 раза. Дози таких препаратів (наприклад, симвастатину, S-мефенітоїну, декстрометорфану) коригують за потреби за ретельного контролю безпеки та ефективності.
• Субстрати OCT2 і MATE1/2-K (наприклад, метформін): нирковий кліренс метформіну знизився на 36 %, а його цукрознижувальна дія, схоже, зменшилася. Рекомендуються обережність і зміна доз за потреби. Федратиніб також інгібує ниркові транспортери та підвищує рівень креатиніну в сироватці крові, тому креатинін слід інтерпретувати з обережністю як маркер функції нирок.
• Інші транспортери: федратиніб інгібує P-глікопротеїн, BCRP і OATP1B1/1B3 in vitro, але одноразова доза не мала клінічно значущого впливу на дигоксин чи розувастатин.
• Гемопоетичні фактори росту: одночасне застосування з федратинібом не вивчалося.
• Їжа та рослинні продукти: продукти з грейпфрута інгібують CYP3A, і їх слід уникати; звіробій індукує CYP3A, і його також слід уникати. Капсули можна приймати з їжею або без неї.

Лікування починають і контролюють лікарі, які мають досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Капсули ковтають цілими, бажано запиваючи водою, з їжею або без неї; їх не можна розкривати, ламати чи розжовувати. Прийом з їжею рекомендується, оскільки багата на жири їжа може зменшувати нудоту та блювання.

Рекомендована доза

• 400 мг один раз на добу (чотири капсули по 100 мг).
• Лікування можна продовжувати, доки пацієнт отримує клінічну користь.
• Федратиніб відміняють у пацієнтів, які не переносять 200 мг на добу.

До та під час лікування

• Руксолітиніб: пацієнти, які приймають руксолітиніб, поступово знижують його дозу та припиняють прийом відповідно до його SmPC до початку прийому федратинібу.
• Початкові обстеження: рівень тіаміну (вітаміну B1), загальний аналіз крові, печінкові показники, амілаза та ліпаза, азот сечовини крові та креатинін; їх періодично повторюють під час лікування та за клінічними показаннями. Лікування не починають у пацієнтів із дефіцитом тіаміну, доки їхні рівні не буде скориговано. Початок лікування не рекомендується при вихідній кількості тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л і абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1,0 × 10⁹/л.
• Тіамін: низькі рівні поповнюють до лікування та під час нього. Усі пацієнти приймають 100 мг тіаміну всередину щодня з профілактичною метою, і в них оцінюють рівні тіаміну.
• Протиблювотні препарати: профілактичні протиблювотні препарати застосовують відповідно до місцевої практики протягом перших 8 тижнів і продовжують за клінічними показаннями.

Корекція дози

• Токсичність: слід розглянути зміну дози при гематологічній і негематологічній токсичності та для ведення енцефалопатії Верніке. Порогові значення й етапи наведено в таблиці 1 SmPC.
• Шлунково-кишкова токсичність: при нудоті, блюванні чи діареї 3-го ступеня або вище, що не відповідають на підтримувальні заходи протягом 48 годин, дозу переривають, доки явище не зменшиться до 1-го ступеня або нижче (або до вихідного рівня), а потім відновлюють у дозі, на 100 мг на добу меншій за останню прийняту.
• Анемія: розглядають зниження дози, особливо в пацієнтів, які стали залежними від переливань еритроцитів.
• Амілаза та ліпаза: при підвищенні 3-го ступеня або вище рекомендується зміна дози.
• Сильні інгібітори CYP3A4: якщо уникнути їх застосування неможливо, дозу знижують до 200 мг і ретельно спостерігають за пацієнтом (наприклад, не рідше одного разу на тиждень).

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: при тяжкому порушенні (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) дозу знижують до 200 мг. Початкову дозу не змінюють при легкому або помірному порушенні (30–89 мл/хв); при помірному порушенні експозиція може зростати, і можуть знадобитися контроль безпеки не рідше одного разу на тиждень та зміна дози залежно від побічних реакцій.
• Порушення функції печінки: початкову дозу не змінюють при легкому, помірному або тяжкому порушенні (за шкалою Чайлда — П’ю).
• Особи літнього віку: додаткова корекція дози не потрібна у віці понад 65 років, хоча всі показники безпеки відзначалися частіше в пацієнтів віком понад 65 років.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у віці до 18 років не встановлено; дані відсутні.

Пропущена доза

Якщо дозу пропущено, наступну заплановану дозу приймають наступного дня. Додаткові капсули для компенсації пропущеної дози не приймають.

Визначення рівня тіаміну та енцефалопатія Верніке

• Попередження: за відсутності добавок тіаміну в пацієнтів, які приймали Inrebic, повідомляли про випадки серйозної та летальної енцефалопатії, зокрема енцефалопатії Верніке. Енцефалопатія Верніке — невідкладний неврологічний стан, спричинений дефіцитом тіаміну (вітаміну B1).
• Ознаки: атаксія, зміни психічного стану та офтальмоплегія (наприклад, ністагм, диплопія). Будь-яка зміна психічного стану, сплутаність свідомості або порушення пам’яті мають викликати підозру на енцефалопатію, зокрема Верніке, і стати приводом для повного обстеження: неврологічного огляду, оцінки рівня тіаміну та візуалізації.
• До лікування: рівні тіаміну та харчовий статус оцінюють до початку лікування. Лікування не починають у пацієнтів із дефіцитом тіаміну, а низькі рівні спершу поповнюють.
• Під час лікування: усі пацієнти отримують профілактику пероральним тіаміном, і в них оцінюють рівні тіаміну за клінічними показаннями.
• У разі підозри на енцефалопатію: Inrebic негайно відміняють і розпочинають парентеральне введення тіаміну, одночасно оцінюючи всі можливі причини. За пацієнтами спостерігають до зникнення або покращення симптомів і нормалізації рівнів тіаміну.

Анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія

• Загальний аналіз крові виконують на початку, періодично під час лікування та за клінічними показаннями.
• Анемія зазвичай розвивається протягом перших 3 місяців. У пацієнтів із вихідним рівнем гемоглобіну нижче 10,0 г/дл імовірність розвитку анемії 3-го ступеня або вище більша, і за ними слід ретельно спостерігати (наприклад, щотижня протягом першого місяця); можуть знадобитися переливання.
• Тромбоцитопенія зазвичай розвивається протягом перших 3 місяців. У пацієнтів із вихідною кількістю тромбоцитів нижче 100 × 10⁹/л імовірність розвитку тромбоцитопенії 3-го ступеня або вище більша, і за ними слід ретельно спостерігати. Вона зазвичай оборотна при перериванні прийому, зниженні дози та, за потреби, переливанні тромбоцитів. Пацієнти повинні знати про підвищений ризик кровотеч.
• Нейтропенія загалом була оборотною, і її коригували тимчасовою відміною федратинібу.
• Федратиніб не вивчався в пацієнтів із вихідною кількістю тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л і абсолютною кількістю нейтрофілів нижче 1,0 × 10⁹/л.

Шлунково-кишкові явища

Нудота, блювання та діарея належать до найчастіших реакцій. Більшість із них 1-го або 2-го ступеня й зазвичай виникають протягом перших 2 тижнів. Профілактична протиблювотна терапія (наприклад, антагоністи 5-HT3-рецепторів) проводиться протягом усього лікування, а діарею лікують протидіарейними засобами з появою перших симптомів. Рівні тіаміну контролюють і за потреби поповнюють.

Контроль печінки, підшлункової залози та нирок

• Печінка: повідомляли про підвищення активності АЛТ і АСТ та про один випадок печінкової недостатності. Функцію печінки контролюють на початку, не рідше одного разу на місяць протягом перших 3 місяців, потім періодично та за клінічними показаннями; після токсичної події — не рідше одного разу на 2 тижні до зникнення явища.
• Підшлункова залоза: повідомляли про підвищення активності амілази та ліпази й про один випадок панкреатиту за тією самою схемою контролю; при підвищенні 3-го ступеня або вище рекомендується зміна дози.
• Нирки: рівень креатиніну в сироватці крові підвищився приблизно на 30 % у першому циклі, а потім залишався стабільним. Його контролюють на початку, не рідше одного разу на місяць протягом перших 3 місяців, а потім за клінічними показаннями. Оскільки федратиніб інгібує ниркові транспортери, можна розглянути інші маркери функції нирок.

Увеїт

Увеїт спостерігався в пострегістраційних дослідженнях як подія з пізнім початком (медіана часу до першого епізоду — 14 місяців, діапазон 8–22 місяці). Пацієнтів інформують про ризик до початку лікування. Симптоми включають біль в оці, почервоніння, світлобоязнь, «мушки» перед очима та погіршення зору; рекомендується термінова консультація офтальмолога. Більшість випадків — передній увеїт. Зміна дози не потрібна, доки місцева терапія кортикостероїдами контролює запалення; якщо увеїт не відповідає на місцеве лікування, може бути показана системна терапія, а федратиніб відміняють до зникнення запалення.

Серцево-судинні події, тромбоз та вторинні злоякісні новоутворення

• Велике дослідження іншого інгібітора JAK (тофацитинібу) при ревматоїдному артриті показало вищу частоту серйозних небажаних серцево-судинних подій, венозної тромбоемболії та злоякісних новоутворень, ніж при застосуванні інгібіторів TNF. При застосуванні Inrebic повідомляли про серйозні небажані серцеві події, тромбоз глибоких вен, тромбоемболію легеневої артерії, лімфому та інші злоякісні новоутворення.
• Перед початком або продовженням лікування оцінюють користь і ризики для кожного пацієнта, особливо в пацієнтів віком 65 років і старше, нинішніх або колишніх тривалих курців та пацієнтів з атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням або іншими факторами серцево-судинного ризику.
• Застосовувати з обережністю в пацієнтів з іншими факторами ризику венозної тромбоемболії (тромбоемболія в анамнезі, обширне хірургічне втручання, іммобілізація, комбіновані гормональні контрацептиви або замісна гормональна терапія, спадкове порушення згортання крові). Пацієнтів з ознаками тромбоемболії негайно обстежують, а федратиніб відміняють у разі підозри на неї.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки з репродуктивним потенціалом уникають настання вагітності та використовують ефективну контрацепцію під час лікування і щонайменше 1 місяць після останньої дози.
• Вагітність: протипоказаний. Дані щодо застосування у вагітних жінок відсутні; у дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, а інгібітори JAK як клас спричиняли ембріофетальну смертність і тератогенність у вагітних щурів і кролів при клінічно значущій експозиції. Федратиніб може завдати шкоди плоду.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають федратиніб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не можна виключити. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування і щонайменше 1 місяць після останньої дози.
• Фертильність: дані щодо фертильності в людини відсутні, як і дані на тваринах при клінічно значущих рівнях експозиції.

Натрій

Капсули містять менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто по суті «не містять натрію».

Вплив на керування транспортними засобами

Федратиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, у яких після його прийому виникає запаморочення, не слід керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Для Inrebic не потрібні особливі температурні умови зберігання. Флакон слід тримати щільно закритим для захисту капсул від вологи та зберігати в недоступному для дітей місці. Кожен флакон містить 120 капсул і має кришку із захистом від розкриття дітьми.

4 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає обмеженому лікарському призначенню, лікування яким починають і контролюють лікарі, які мають досвід протипухлинної терапії. Визначення рівня тіаміну перед лікуванням є умовою застосування (див. Особливі застереження). Федратиніб приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.