Fedratinib

Fedratinib es un inhibidor de cinasas con actividad frente a la cinasa Janus 2 (JAK2) de tipo salvaje y con activación mutacional, y frente a la tirosina cinasa 3 similar a FMS (FLT3). Es selectivo para JAK2: su actividad inhibidora es mayor para JAK2 que para los miembros relacionados de la familia JAK1, JAK3 y TYK2. La señalización de JAK2 es muy activa en las neoplasias mieloproliferativas, como la mielofibrosis.

Mecanismo de acción

• Inhibición de JAK2: fedratinib reduce la fosforilación, mediada por JAK2, de las proteínas transductoras de señal y activadoras de la transcripción STAT3 y STAT5. Inhibió la proliferación de células malignas in vitro e in vivo; al impedir la división celular, también induce apoptosis.
• Actividad sobre FLT3: fedratinib también inhibe la tirosina cinasa 3 similar a FMS.
• Efecto farmacodinámico: en sangre total de pacientes con mielofibrosis, fedratinib inhibe la fosforilación de STAT3 inducida por citocinas. Tras una dosis única de 300, 400 o 500 mg, la inhibición fue máxima aproximadamente 2 horas después de la administración y volvió casi al valor basal a las 24 horas; se alcanzó una inhibición similar en estado estacionario.

Farmacocinética

• Absorción: fedratinib se absorbe con rapidez. En estado estacionario, la concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente 3 horas después de una dosis de 400 mg (intervalo de 2–4 horas), y la absorción oral se estima en un 63–77 %. La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis entre 300 y 500 mg al día; el estado estacionario se alcanza en 15 días, con una acumulación de 3 a 4 veces. Con 400 mg una vez al día, la concentración máxima media geométrica en estado estacionario es de 1.804 ng/ml y el AUC durante el intervalo de administración es de 26.870 ng·h/ml. Una comida baja o alta en grasa aumentó el AUC hasta un 24 % y la concentración máxima hasta un 14 %, lo que no es clínicamente relevante.
• Distribución: el volumen de distribución aparente en estado estacionario es de aproximadamente 1.770 l, lo que indica una amplia distribución tisular. Aproximadamente el 95 % se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la α1-glucoproteína ácida.
• Metabolismo: varias enzimas CYP metabolizan fedratinib in vitro, principalmente CYP3A4, con menores contribuciones de CYP2C19 y de las monooxigenasas que contienen flavina. El fármaco original representa aproximadamente el 80 % de la radiactividad plasmática, y ningún metabolito contribuye más del 10 % a la exposición total relacionada con el fármaco original.
• Eliminación: tras una dosis radiomarcada, la eliminación se produjo principalmente por metabolismo, con aproximadamente el 77 % de la radiactividad recuperada en las heces (el 23 % de la dosis como fármaco sin modificar) y aproximadamente el 5 % en la orina (el 3 % como fármaco sin modificar). La semivida efectiva notificada es de aproximadamente 41 horas y la semivida terminal de aproximadamente 114 horas.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal grave requiere una dosis menor y la insuficiencia renal moderada puede aumentar la exposición; la dosis inicial no se modifica en caso de insuficiencia hepática de ningún grado ni por la edad (véase Administración y posología).

• Mielofibrosis: tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en adultos con mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial que no han recibido tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa Janus (JAK) o que han sido tratados con ruxolitinib.

• Hipersensibilidad a fedratinib o a alguno de los excipientes.
• Embarazo.

En 486 pacientes con mielofibrosis tratados con 400 mg al día (datos agrupados de seis estudios), las reacciones no hematológicas más frecuentes fueron diarrea (55,3 %), náuseas (49,6 %) y vómitos (32,5 %), y las reacciones hematológicas más frecuentes fueron anemia (51,4 %) y trombocitopenia (28,8 %) según los valores de laboratorio. Las reacciones graves más frecuentes fueron anemia (2,3 %) y neutropenia (0,4 %). La interrupción permanente del tratamiento debido a un acontecimiento adverso se produjo en el 20,2 % de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario; anemia, trombocitopenia, hemorragia de cualquier tipo; tiamina baja; cefalea, mareo; diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento; aumento de alanina y aspartato aminotransferasa; espasmos musculares; aumento de creatinina en sangre; fatiga y astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia; aumento de lipasa y amilasa; hiperpotasemia; neuropatía periférica; uveítis; hipertensión; dispepsia; dolor óseo, dolor en las extremidades; disuria; aumento de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): encefalopatía de Wernicke.

Las frecuencias de anemia, trombocitopenia y de los aumentos de lipasa, amilasa, aminotransferasa y creatinina se basan en valores de laboratorio.

Reacciones graves importantes:

• Encefalopatía de Wernicke y tiamina baja: la encefalopatía de Wernicke se produjo en 1 de 486 pacientes (0,2 %) que recibieron suplementos de tiamina con vigilancia clínica; el riesgo fue mayor sin suplementos, sobre todo con dosis superiores a 400 mg al día. En un estudio poscomercialización aleatorizado se observaron niveles de tiamina inferiores a 70 nmol/l en el 20,9 % de los pacientes tratados con fedratinib (4,5 % con la mejor terapia disponible), y en el 4,8 % de los que tomaban 100 mg de tiamina oral al día frente al 23,9 % de los que no la tomaban.
• Recuentos sanguíneos y hemorragia: anemia de grado 3 o 4 en el 40,3 % de los pacientes, trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 13,8 % y neutropenia de grado 3 o 4 en el 4,5 %. Se produjo hemorragia de cualquier tipo en el 29,2 % (grado 3 o 4 en el 6,2 %).
• Hígado, páncreas y riñón: elevaciones de ALT y AST (todos los grados) en el 8,0 % y el 5,6 %, con un caso de insuficiencia hepática; elevaciones de amilasa y lipasa en el 2,5 % y el 5,1 %, con un caso de pancreatitis; elevaciones de creatinina en el 8,0 %.
• Uveítis: en el 4,4 % de los pacientes en estudios agrupados posteriores a la autorización; la mayoría de los pacientes con uveítis tuvo más de un episodio.

Fedratinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y, en menor medida, por CYP2C19 y por las monooxigenasas que contienen flavina. También inhibe varias enzimas y transportadores, por lo que pueden cambiar tanto su propia exposición como la de otros medicamentos.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir): ketoconazol aumentó la exposición a fedratinib aproximadamente 3 veces. Deben considerarse alternativas que no inhiban fuertemente CYP3A4; si no se pueden evitar, se reduce la dosis de fedratinib (véase Administración y posología) y se vigila estrechamente la seguridad.
• Inhibidores moderados de CYP3A4 (eritromicina, diltiazem): se prevé que aumenten la exposición en estado estacionario 1,1 veces. La administración conjunta prolongada puede requerir una estrecha vigilancia de la seguridad y cambios de dosis según las reacciones adversas.
• Inhibidores duales de CYP3A4 y CYP2C19 (fluconazol, fluvoxamina): fluconazol aumentó la exposición 1,7 veces tras una dosis única y se prevé que aumente la exposición en estado estacionario 1,5 veces. Puede ser necesaria una vigilancia más intensiva de la seguridad y, si es preciso, una modificación de la dosis.
• Inductores de CYP3A4 (potentes: rifampicina, fenitoína; moderados: efavirenz): rifampicina redujo la exposición a fedratinib en aproximadamente un 80 % y efavirenz en aproximadamente un 50 %. Estos medicamentos deben evitarse.
• Medicamentos que reducen la acidez: pantoprazol modificó la exposición en un grado clínicamente insignificante (1,15 veces), por lo que no se necesita ajuste con los agentes que elevan el pH gástrico.
• Sustratos de CYP3A4, CYP2C19 y CYP2D6: fedratinib aumentó la exposición (AUC) de midazolam 3,8 veces, de omeprazol 2,8 veces y de metoprolol 1,8 veces. Las dosis de estos medicamentos (por ejemplo, simvastatina, S-mefenitoína, dextrometorfano) se ajustan según sea necesario, con una estrecha vigilancia de la seguridad y la eficacia.
• Sustratos de OCT2 y MATE1/2-K (por ejemplo, metformina): el aclaramiento renal de metformina disminuyó un 36 % y su efecto hipoglucemiante pareció reducirse. Se aconseja precaución y cambios de dosis según sea necesario. Fedratinib también inhibe transportadores renales y aumenta la creatinina sérica, por lo que la creatinina debe interpretarse con precaución como marcador de la función renal.
• Otros transportadores: fedratinib inhibe la glucoproteína P, BCRP y OATP1B1/1B3 in vitro, pero una dosis única no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre digoxina ni rosuvastatina.
• Factores de crecimiento hematopoyéticos: no se ha estudiado su uso junto con fedratinib.
• Alimentos y productos a base de plantas: los productos con pomelo inhiben CYP3A y deben evitarse; la hierba de San Juan induce CYP3A y también debe evitarse. Las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Las cápsulas se tragan enteras, preferiblemente con agua, con o sin alimentos; no deben abrirse, romperse ni masticarse. Se recomienda tomarlas con alimentos porque una comida rica en grasas puede reducir las náuseas y los vómitos.

Dosis recomendada

• 400 mg una vez al día (cuatro cápsulas de 100 mg).
• El tratamiento puede continuar mientras el paciente obtenga un beneficio clínico.
• Se suspende fedratinib en los pacientes que no toleran 200 mg al día.

Antes y durante el tratamiento

• Ruxolitinib: los pacientes que toman ruxolitinib lo reducen gradualmente y lo suspenden, siguiendo su ficha técnica, antes de iniciar fedratinib.
• Pruebas basales: nivel de tiamina (vitamina B1), hemograma completo, panel hepático, amilasa y lipasa, nitrógeno ureico en sangre y creatinina, que se repiten periódicamente durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado. No se inicia el tratamiento en pacientes con deficiencia de tiamina hasta que sus niveles se hayan corregido. No se recomienda el inicio con un recuento basal de plaquetas inferior a 50 × 10⁹/l y un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1,0 × 10⁹/l.
• Tiamina: los niveles bajos se reponen antes y durante el tratamiento. Todos los pacientes toman 100 mg de tiamina oral al día como profilaxis y se les evalúan los niveles de tiamina.
• Antieméticos: se utilizan antieméticos profilácticos según la práctica local durante las primeras 8 semanas y se continúan según esté clínicamente indicado.

Ajustes de dosis

• Toxicidad: deben considerarse modificaciones de la dosis para la toxicidad hematológica y no hematológica y para el tratamiento de la encefalopatía de Wernicke. Los umbrales y los pasos se detallan en la Tabla 1 de la ficha técnica.
• Toxicidad gastrointestinal: en caso de náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 o superior que no respondan a las medidas de apoyo en 48 horas, se interrumpe la dosis hasta que el acontecimiento se resuelva a grado 1 o inferior (o al valor basal) y después se reinicia con 100 mg al día menos que la última dosis administrada.
• Anemia: se considera la reducción de la dosis, sobre todo en los pacientes que pasan a depender de transfusiones de hematíes.
• Amilasa y lipasa: se recomienda modificar la dosis en caso de aumentos de grado 3 o superior.
• Inhibidores potentes de CYP3A4: si no se pueden evitar, la dosis se reduce a 200 mg y se vigila al paciente de cerca (por ejemplo, al menos una vez por semana).

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min) la dosis se reduce a 200 mg. No se modifica la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada (30–89 ml/min); en la insuficiencia moderada puede aumentar la exposición y pueden ser necesarios una vigilancia de la seguridad al menos semanal y cambios de dosis según las reacciones adversas.
• Insuficiencia hepática: no se modifica la dosis inicial en la insuficiencia leve, moderada o grave (Child-Pugh).
• Pacientes de edad avanzada: no se requiere un ajuste de dosis adicional por encima de los 65 años de edad, aunque todos los parámetros de seguridad fueron más frecuentes en los pacientes mayores de 65 años.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia hasta los 18 años de edad; no hay datos disponibles.

Dosis omitida

Si se omite una dosis, la siguiente dosis programada se toma al día siguiente. No se toman cápsulas adicionales para compensar la dosis omitida.

Determinación de tiamina y encefalopatía de Wernicke

• Advertencia: en ausencia de suplementos de tiamina, se notificaron casos de encefalopatía grave y mortal, incluida la de Wernicke, en pacientes que tomaban Inrebic. La encefalopatía de Wernicke es una urgencia neurológica causada por la deficiencia de tiamina (vitamina B1).
• Signos: ataxia, cambios en el estado mental y oftalmoplejía (por ejemplo, nistagmo, diplopía). Cualquier cambio en el estado mental, confusión o deterioro de la memoria debe hacer sospechar una encefalopatía, incluida la de Wernicke, y motivar una evaluación completa: exploración neurológica, determinación de los niveles de tiamina y diagnóstico por imagen.
• Antes del tratamiento: se evalúan los niveles de tiamina y el estado nutricional antes de iniciarlo. No se inicia el tratamiento en pacientes con deficiencia de tiamina, y los niveles bajos se reponen primero.
• Durante el tratamiento: todos los pacientes reciben profilaxis con tiamina oral y se les evalúan los niveles de tiamina según esté clínicamente indicado.
• Si se sospecha encefalopatía: se suspende Inrebic de inmediato y se inicia tiamina parenteral mientras se evalúan todas las causas posibles. Se vigila a los pacientes hasta que los síntomas se hayan resuelto o mejorado y los niveles de tiamina se hayan normalizado.

Anemia, trombocitopenia y neutropenia

• Se realizan hemogramas completos al inicio, periódicamente durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado.
• La anemia suele aparecer en los primeros 3 meses. Los pacientes con hemoglobina inferior a 10,0 g/dl al inicio tienen más probabilidades de desarrollar anemia de grado 3 o superior y deben vigilarse con atención (por ejemplo, cada semana durante el primer mes); pueden ser necesarias transfusiones.
• La trombocitopenia suele aparecer en los primeros 3 meses. Los pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 100 × 10⁹/l al inicio tienen más probabilidades de desarrollar trombocitopenia de grado 3 o superior y deben vigilarse con atención. Suele ser reversible con la interrupción de la dosis, la reducción de la dosis y, si es necesario, la transfusión de plaquetas. Los pacientes deben conocer el mayor riesgo de hemorragia.
• La neutropenia fue por lo general reversible y se trató suspendiendo temporalmente fedratinib.
• Fedratinib no se ha estudiado en pacientes con un recuento basal de plaquetas inferior a 50 × 10⁹/l y un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1,0 × 10⁹/l.

Acontecimientos gastrointestinales

Las náuseas, los vómitos y la diarrea figuran entre las reacciones más frecuentes. La mayoría son de grado 1 o 2 y suelen aparecer en las primeras 2 semanas. Se administra tratamiento antiemético profiláctico (por ejemplo, antagonistas del receptor 5-HT3) durante todo el tratamiento, y la diarrea se trata con medicamentos antidiarreicos desde los primeros síntomas. Se vigilan los niveles de tiamina y se reponen según sea necesario.

Vigilancia del hígado, el páncreas y el riñón

• Hígado: se han notificado elevaciones de ALT y AST y un caso de insuficiencia hepática. La función hepática se vigila al inicio, al menos una vez al mes durante los primeros 3 meses, periódicamente a partir de entonces y según esté clínicamente indicado; tras un episodio tóxico, al menos cada 2 semanas hasta su resolución.
• Páncreas: se han notificado elevaciones de amilasa y lipasa y un caso de pancreatitis, con el mismo calendario de vigilancia; se recomienda modificar la dosis en caso de aumentos de grado 3 o superior.
• Riñón: la creatinina sérica aumentó aproximadamente un 30 % en el primer ciclo y después se mantuvo estable. Se vigila al inicio, al menos una vez al mes durante los primeros 3 meses y después según esté clínicamente indicado. Dado que fedratinib inhibe los transportadores renales, pueden considerarse otros marcadores de la función renal.

Uveítis

Se ha observado uveítis en estudios posteriores a la autorización como un acontecimiento de aparición tardía (primer episodio a una mediana de 14 meses, intervalo de 8–22 meses). Se informa a los pacientes del riesgo antes de comenzar. Los síntomas incluyen dolor ocular, enrojecimiento, fotofobia, moscas volantes y disminución de la visión; se recomienda una evaluación oftalmológica inmediata. La mayoría de los casos son uveítis anterior. No se necesita cambiar la dosis mientras el tratamiento con corticosteroides tópicos controle la inflamación; si la uveítis no responde al tratamiento local, puede estar indicado un tratamiento sistémico y se suspende fedratinib hasta que se resuelva la inflamación.

Acontecimientos cardiovasculares, trombosis y neoplasias malignas secundarias

• Un estudio amplio de otro inhibidor de JAK (tofacitinib) en la artritis reumatoide mostró tasas más altas de acontecimientos cardiovasculares adversos mayores, tromboembolia venosa y neoplasias malignas que los inhibidores del TNF. Con Inrebic se han notificado acontecimientos cardíacos adversos mayores, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, linfoma y otras neoplasias malignas.
• Antes de iniciar o continuar el tratamiento se sopesan los beneficios y los riesgos en cada paciente, en particular en los pacientes de 65 años o más, los fumadores actuales o antiguos de larga duración y los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular.
• Debe utilizarse con precaución en pacientes con otros factores de riesgo de tromboembolia venosa (tromboembolia previa, cirugía mayor, inmovilización, anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva, trastorno hereditario de la coagulación). Los pacientes con signos de tromboembolia se evalúan sin demora y se suspende fedratinib si se sospecha.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil evitan quedarse embarazadas y utilizan un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Embarazo: contraindicado. No hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, y los inhibidores de JAK como clase causaron mortalidad embriofetal y teratogenicidad en ratas y conejas gestantes con exposiciones clínicamente relevantes. Fedratinib puede causar daño fetal.
• Lactancia: se desconoce si fedratinib o sus metabolitos pasan a la leche materna y no se puede excluir un riesgo para el niño lactante. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en seres humanos ni datos en animales sobre la fertilidad con niveles de exposición clínicamente relevantes.

Sodio

Las cápsulas contienen menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, son esencialmente «exentas de sodio».

Efecto sobre la conducción

Fedratinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que presenten mareo después de tomarlo no deben conducir ni utilizar máquinas.

Inrebic no requiere condiciones especiales de conservación en cuanto a la temperatura. Mantener el frasco perfectamente cerrado para proteger las cápsulas de la humedad y mantenerlo fuera de la vista y del alcance de los niños. Cada frasco contiene 120 cápsulas y tiene un tapón a prueba de niños.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida, iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. La determinación de los niveles de tiamina antes del tratamiento es una condición de uso (véase Precauciones especiales). Fedratinib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata previa prescripción.