Fedratinib

Fedratinib ist ein Kinase-Inhibitor mit Aktivität gegen die Wildtyp- und die mutationsaktivierte Janus-Kinase 2 (JAK2) sowie gegen die FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3). Er ist JAK2-selektiv: Seine inhibitorische Aktivität ist gegenüber JAK2 höher als gegenüber den verwandten Familienmitgliedern JAK1, JAK3 und TYK2. Die JAK2-Signalübertragung ist bei myeloproliferativen Neoplasien wie der Myelofibrose stark aktiv.

Wirkmechanismus

• JAK2-Hemmung: Fedratinib verringert die JAK2-vermittelte Phosphorylierung der Proteine STAT3 und STAT5 (Signaltransduktor und Aktivator der Transkription). Es hemmte die Proliferation maligner Zellen in vitro und in vivo; indem es die Zellteilung verhindert, induziert es außerdem Apoptose.
• FLT3-Aktivität: Fedratinib hemmt außerdem die FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3.
• Pharmakodynamische Wirkung: Im Vollblut von Patienten mit Myelofibrose hemmt Fedratinib die zytokininduzierte STAT3-Phosphorylierung. Nach einer Einzeldosis von 300, 400 oder 500 mg war die Hemmung etwa 2 Stunden nach der Einnahme maximal und kehrte nach 24 Stunden nahezu auf den Ausgangswert zurück; im Steady State wurde eine ähnliche Hemmung erreicht.

Pharmakokinetik

• Resorption: Fedratinib wird schnell resorbiert. Im Steady State wird die maximale Plasmakonzentration etwa 3 Stunden nach einer Dosis von 400 mg erreicht (Bereich 2–4 Stunden), und die orale Resorption wird auf 63–77 % geschätzt. Die Exposition steigt zwischen 300 und 500 mg täglich proportional zur Dosis an; der Steady State wird innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer 3- bis 4-fachen Akkumulation. Bei 400 mg einmal täglich beträgt die geometrisch gemittelte maximale Konzentration im Steady State 1.804 ng/ml und die AUC über das Dosierungsintervall 26.870 ng·h/ml. Eine fettarme oder fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC um bis zu 24 % und die maximale Konzentration um bis zu 14 %, was klinisch nicht bedeutsam ist.
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 1.770 l, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist. Etwa 95 % sind an Plasmaproteine gebunden, überwiegend an α1-saures Glykoprotein.
• Metabolismus: Mehrere CYP-Enzyme metabolisieren Fedratinib in vitro, hauptsächlich CYP3A4, mit geringeren Beiträgen von CYP2C19 und Flavin-haltigen Monooxygenasen. Die Muttersubstanz macht etwa 80 % der Plasmaradioaktivität aus, und kein Metabolit trägt mehr als 10 % zur gesamten, auf die Muttersubstanz bezogenen Exposition bei.
• Elimination: Nach einer radioaktiv markierten Dosis erfolgte die Elimination hauptsächlich durch Metabolismus, wobei etwa 77 % der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden wurden (23 % der Dosis als unveränderte Substanz) und etwa 5 % im Urin (3 % als unveränderte Substanz). Die berichtete effektive Halbwertszeit beträgt etwa 41 Stunden und die terminale Halbwertszeit etwa 114 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine niedrigere Dosis erforderlich, und eine mäßige Nierenfunktionsstörung kann die Exposition erhöhen; die Anfangsdosis wird bei Leberfunktionsstörung jeden Grades oder aufgrund des Alters nicht geändert (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Myelofibrose: Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essenzielle-Thrombozythämie-Myelofibrose, die bisher keinen Janus-Kinase(JAK)-Inhibitor erhalten haben oder mit Ruxolitinib behandelt wurden.

• Überempfindlichkeit gegen Fedratinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft.

Bei 486 Patienten mit Myelofibrose, die mit 400 mg täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus sechs Studien), waren die häufigsten nichthämatologischen Nebenwirkungen Diarrhö (55,3 %), Übelkeit (49,6 %) und Erbrechen (32,5 %), und die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren Anämie (51,4 %) und Thrombozytopenie (28,8 %) anhand der Laborwerte. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Anämie (2,3 %) und Neutropenie (0,4 %). Ein dauerhafter Abbruch der Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses trat bei 20,2 % der Patienten auf.

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektion; Anämie, Thrombozytopenie, Blutungen jeglicher Art; niedriger Thiaminspiegel; Kopfschmerzen, Schwindel; Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation; erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase; Muskelspasmen; erhöhtes Kreatinin im Blut; Fatigue und Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Neutropenie; erhöhte Lipase und Amylase; Hyperkaliämie; periphere Neuropathie; Uveitis; Hypertonie; Dyspepsie; Knochenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten; Dysurie; Gewichtszunahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Wernicke-Enzephalopathie.

Die Häufigkeiten von Anämie, Thrombozytopenie sowie von Anstiegen der Lipase, der Amylase, der Aminotransferasen und des Kreatinins beruhen auf Laborwerten.

Wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen:

• Wernicke-Enzephalopathie und niedriger Thiaminspiegel: Eine Wernicke-Enzephalopathie trat bei 1 von 486 Patienten (0,2 %) auf, die eine Thiamin-Supplementierung mit klinischer Überwachung erhielten; ohne Supplementierung war das Risiko höher, insbesondere bei Dosen über 400 mg täglich. In einer randomisierten Post-Marketing-Studie wurden bei 20,9 % der mit Fedratinib behandelten Patienten Thiaminspiegel unter 70 nmol/l festgestellt (4,5 % mit der bestverfügbaren Therapie) sowie bei 4,8 % der Patienten, die täglich 100 mg orales Thiamin einnahmen, gegenüber 23,9 % derjenigen, die es nicht einnahmen.
• Blutbild und Blutungen: Anämie vom Grad 3 oder 4 bei 40,3 % der Patienten, Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 bei 13,8 % und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 4,5 %. Blutungen jeglicher Art traten bei 29,2 % auf (Grad 3 oder 4 bei 6,2 %).
• Leber, Pankreas und Niere: Anstiege von ALT und AST (alle Grade) bei 8,0 % bzw. 5,6 %, mit einem Fall von Leberversagen; Anstiege von Amylase und Lipase bei 2,5 % bzw. 5,1 %, mit einem Fall von Pankreatitis; Kreatininanstiege bei 8,0 %.
• Uveitis: bei 4,4 % der Patienten in gepoolten Studien nach der Zulassung; die meisten Patienten mit Uveitis hatten mehr als eine Episode.

Fedratinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2C19 und Flavin-haltige Monooxygenasen metabolisiert. Es hemmt außerdem mehrere Enzyme und Transporter, sodass sich sowohl die eigene Exposition als auch die anderer Arzneimittel verändern kann.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel Ketoconazol, Ritonavir): Ketoconazol erhöhte die Fedratinib-Exposition etwa um das 3-Fache. Alternativen, die CYP3A4 nicht stark hemmen, sollten in Betracht gezogen werden; wenn sie nicht vermieden werden können, wird die Fedratinib-Dosis reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung) und die Sicherheit engmaschig überwacht.
• Mäßige CYP3A4-Inhibitoren (Erythromycin, Diltiazem): Es wird vorhergesagt, dass sie die Exposition im Steady State um das 1,1-Fache erhöhen. Eine längere gleichzeitige Anwendung kann eine engmaschige Überwachung der Sicherheit und Dosisanpassungen auf Grundlage von Nebenwirkungen erforderlich machen.
• Duale CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren (Fluconazol, Fluvoxamin): Fluconazol erhöhte die Exposition nach einer Einzeldosis um das 1,7-Fache, und es wird vorhergesagt, dass es die Exposition im Steady State um das 1,5-Fache erhöht. Eine intensivere Überwachung der Sicherheit und gegebenenfalls eine Dosisanpassung können erforderlich sein.
• CYP3A4-Induktoren (stark: Rifampicin, Phenytoin; mäßig: Efavirenz): Rifampicin verringerte die Fedratinib-Exposition um etwa 80 % und Efavirenz um etwa 50 %. Diese Arzneimittel sollten vermieden werden.
• Säurehemmende Arzneimittel: Pantoprazol veränderte die Exposition in klinisch nicht relevantem Ausmaß (1,15-fach), daher ist bei Mitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, keine Anpassung erforderlich.
• CYP3A4-, CYP2C19- und CYP2D6-Substrate: Fedratinib erhöhte die Exposition (AUC) von Midazolam um das 3,8-Fache, von Omeprazol um das 2,8-Fache und von Metoprolol um das 1,8-Fache. Die Dosen solcher Arzneimittel (zum Beispiel Simvastatin, S-Mephenytoin, Dextromethorphan) werden bei Bedarf angepasst, unter engmaschiger Überwachung von Sicherheit und Wirksamkeit.
• OCT2- und MATE1/2-K-Substrate (zum Beispiel Metformin): Die renale Clearance von Metformin sank um 36 %, und seine blutzuckersenkende Wirkung schien vermindert. Vorsicht und bei Bedarf Dosisanpassungen werden empfohlen. Fedratinib hemmt außerdem renale Transporter und erhöht das Serumkreatinin, daher sollte das Kreatinin als Marker der Nierenfunktion mit Vorsicht interpretiert werden.
• Andere Transporter: Fedratinib hemmt in vitro P-Glykoprotein, BCRP und OATP1B1/1B3, eine Einzeldosis hatte jedoch keine klinisch bedeutsame Wirkung auf Digoxin oder Rosuvastatin.
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Die gemeinsame Anwendung mit Fedratinib wurde nicht untersucht.
• Nahrungsmittel und pflanzliche Produkte: Grapefruitprodukte hemmen CYP3A und sollten vermieden werden; Johanniskraut induziert CYP3A und sollte ebenfalls vermieden werden. Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung wird von Ärzten eingeleitet und überwacht, die in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung erfahren sind. Die Kapseln werden im Ganzen geschluckt, vorzugsweise mit Wasser, mit oder ohne Nahrung; sie dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Die Einnahme mit Nahrung wird empfohlen, da eine fettreiche Mahlzeit Übelkeit und Erbrechen verringern kann.

Empfohlene Dosis

• 400 mg einmal täglich (vier Kapseln zu je 100 mg).
• Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange der Patient einen klinischen Nutzen daraus zieht.
• Fedratinib wird bei Patienten abgesetzt, die 200 mg täglich nicht vertragen.

Vor und während der Behandlung

• Ruxolitinib: Patienten, die Ruxolitinib einnehmen, schleichen es gemäß dessen Fachinformation aus und setzen es ab, bevor Fedratinib begonnen wird.
• Ausgangsuntersuchungen: Thiaminspiegel (Vitamin B1), großes Blutbild, Leberpanel, Amylase und Lipase, Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin, die während der Behandlung regelmäßig und je nach klinischer Indikation wiederholt werden. Bei Patienten mit Thiaminmangel wird die Behandlung nicht begonnen, bis ihre Werte korrigiert wurden. Ein Behandlungsbeginn wird bei einer Ausgangs-Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l und einer absoluten Neutrophilenzahl unter 1,0 × 10⁹/l nicht empfohlen.
• Thiamin: Niedrige Spiegel werden vor und während der Behandlung aufgefüllt. Alle Patienten nehmen als Prophylaxe täglich 100 mg orales Thiamin ein, und ihre Thiaminspiegel werden bestimmt.
• Antiemetika: Prophylaktische Antiemetika werden gemäß der lokalen Praxis in den ersten 8 Wochen angewendet und je nach klinischer Indikation fortgesetzt.

Dosisanpassungen

• Toxizität: Dosisänderungen sollten bei hämatologischer und nichthämatologischer Toxizität sowie für das Management der Wernicke-Enzephalopathie erwogen werden. Die Schwellenwerte und Schritte sind in Tabelle 1 der Fachinformation aufgeführt.
• Gastrointestinale Toxizität: Bei Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö vom Grad 3 oder höher, die nicht innerhalb von 48 Stunden auf unterstützende Maßnahmen anspricht, wird die Dosis unterbrochen, bis das Ereignis auf Grad 1 oder niedriger (oder den Ausgangswert) abgeklungen ist, und anschließend mit einer um 100 mg täglich niedrigeren Dosis als der zuletzt gegebenen wieder aufgenommen.
• Anämie: Eine Dosisreduktion wird erwogen, insbesondere bei Patienten, die von Transfusionen roter Blutkörperchen abhängig werden.
• Amylase und Lipase: Bei Anstiegen vom Grad 3 oder höher wird eine Dosisanpassung empfohlen.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Wenn sie nicht vermieden werden können, wird die Dosis auf 200 mg reduziert und der Patient sorgfältig überwacht (zum Beispiel mindestens wöchentlich).

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: Bei schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) wird die Dosis auf 200 mg reduziert. Keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (30–89 ml/min); bei mäßiger Funktionsstörung kann die Exposition ansteigen, und eine mindestens wöchentliche Überwachung der Sicherheit sowie Dosisanpassungen auf Grundlage von Nebenwirkungen können erforderlich sein.
• Leberfunktionsstörung: Keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter, mäßiger oder schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh).
• Ältere Patienten: Keine zusätzliche Dosisanpassung im Alter über 65 Jahren, auch wenn alle Sicherheitsparameter bei Patienten über 65 Jahren häufiger waren.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bis zu einem Alter von 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wurde, wird die nächste planmäßige Dosis am folgenden Tag eingenommen. Zusätzliche Kapseln werden nicht eingenommen, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Thiaminbestimmung und Wernicke-Enzephalopathie

• Warnhinweis: Ohne Thiamin-Supplementierung wurden bei Patienten, die Inrebic einnahmen, Fälle von schwerwiegender und tödlicher Enzephalopathie, einschließlich der Wernicke-Enzephalopathie, berichtet. Die Wernicke-Enzephalopathie ist ein neurologischer Notfall infolge eines Thiaminmangels (Vitamin B1).
• Anzeichen: Ataxie, Veränderungen des mentalen Status und Ophthalmoplegie (zum Beispiel Nystagmus, Diplopie). Jede Veränderung des mentalen Status, Verwirrtheit oder Gedächtnisstörung sollte den Verdacht auf eine Enzephalopathie, einschließlich der Wernicke-Enzephalopathie, wecken und eine umfassende Abklärung veranlassen: neurologische Untersuchung, Bestimmung der Thiaminspiegel und Bildgebung.
• Vor der Behandlung: Thiaminspiegel und Ernährungszustand werden vor Behandlungsbeginn beurteilt. Bei Patienten mit Thiaminmangel wird die Behandlung nicht begonnen, und niedrige Spiegel werden zunächst aufgefüllt.
• Während der Behandlung: Alle Patienten erhalten eine Prophylaxe mit oralem Thiamin, und ihre Thiaminspiegel werden je nach klinischer Indikation bestimmt.
• Bei Verdacht auf Enzephalopathie: Inrebic wird sofort abgesetzt, und parenterales Thiamin wird begonnen, während alle möglichen Ursachen abgeklärt werden. Die Patienten werden überwacht, bis die Symptome abgeklungen oder gebessert sind und sich die Thiaminspiegel normalisiert haben.

Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie

• Vollständige Blutbilder werden zu Beginn, regelmäßig während der Behandlung und je nach klinischer Indikation erstellt.
• Anämie tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate auf. Patienten mit einem Hämoglobinwert unter 10,0 g/dl zu Beginn entwickeln mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Anämie vom Grad 3 oder höher und sollten sorgfältig überwacht werden (zum Beispiel wöchentlich im ersten Monat); Transfusionen können erforderlich sein.
• Thrombozytopenie tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate auf. Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 100 × 10⁹/l zu Beginn entwickeln mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Thrombozytopenie vom Grad 3 oder höher und sollten sorgfältig überwacht werden. Sie ist in der Regel durch Dosisunterbrechung, Dosisreduktion und, falls erforderlich, Thrombozytentransfusion reversibel. Die Patienten sollten über das erhöhte Blutungsrisiko Bescheid wissen.
• Neutropenie war im Allgemeinen reversibel und wurde durch vorübergehendes Aussetzen von Fedratinib behandelt.
• Fedratinib wurde nicht bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l und einer absoluten Neutrophilenzahl unter 1,0 × 10⁹/l zu Beginn untersucht.

Gastrointestinale Ereignisse

Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen. Die meisten sind vom Grad 1 oder 2 und treten typischerweise innerhalb der ersten 2 Wochen auf. Während der gesamten Behandlung wird eine prophylaktische antiemetische Therapie (zum Beispiel 5-HT3-Rezeptorantagonisten) gegeben, und Diarrhö wird bei den ersten Symptomen mit Antidiarrhoika behandelt. Die Thiaminspiegel werden überwacht und bei Bedarf aufgefüllt.

Überwachung von Leber, Pankreas und Niere

• Leber: Anstiege von ALT und AST sowie ein Fall von Leberversagen wurden berichtet. Die Leberfunktion wird zu Beginn, in den ersten 3 Monaten mindestens monatlich, danach regelmäßig und je nach klinischer Indikation überwacht; nach einem toxischen Ereignis mindestens alle 2 Wochen bis zum Abklingen.
• Pankreas: Anstiege von Amylase und Lipase sowie ein Fall von Pankreatitis wurden berichtet, mit demselben Überwachungsplan; bei Anstiegen vom Grad 3 oder höher wird eine Dosisanpassung empfohlen.
• Niere: Das Serumkreatinin stieg im ersten Zyklus um etwa 30 % an und blieb dann stabil. Es wird zu Beginn, in den ersten 3 Monaten mindestens monatlich und danach je nach klinischer Indikation überwacht. Da Fedratinib renale Transporter hemmt, können andere Marker der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.

Uveitis

In Studien nach der Zulassung wurde Uveitis als spät auftretendes Ereignis beobachtet (erste Episode im Median nach 14 Monaten, Bereich 8–22 Monate). Die Patienten werden vor Behandlungsbeginn über das Risiko informiert. Zu den Symptomen gehören Augenschmerzen, Rötung, Photophobie, Glaskörpertrübungen und vermindertes Sehvermögen; eine umgehende augenärztliche Untersuchung wird empfohlen. Die meisten Fälle sind eine anteriore Uveitis. Solange eine topische Kortikosteroid-Behandlung die Entzündung kontrolliert, ist keine Dosisänderung erforderlich; spricht die Uveitis nicht auf eine lokale Therapie an, kann eine systemische Behandlung angezeigt sein, und Fedratinib wird ausgesetzt, bis die Entzündung abgeklungen ist.

Kardiovaskuläre Ereignisse, Thrombose und sekundäre Malignome

• Eine große Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor (Tofacitinib) bei rheumatoider Arthritis zeigte im Vergleich zu TNF-Inhibitoren höhere Raten schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse, venöser Thromboembolien und Malignome. Unter Inrebic wurden schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Lymphome und andere Malignome berichtet.
• Vor Beginn oder Fortsetzung der Behandlung werden Nutzen und Risiken für jeden Patienten abgewogen, insbesondere bei Patienten ab 65 Jahren, aktuellen oder ehemaligen Langzeitrauchern und Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• Bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (frühere Thromboembolie, größere Operation, Immobilisierung, kombinierte hormonale Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie, angeborene Gerinnungsstörung) ist Vorsicht geboten. Patienten mit Anzeichen einer Thromboembolie werden umgehend untersucht, und Fedratinib wird abgesetzt, wenn der Verdacht auf eine Thromboembolie besteht.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter vermeiden eine Schwangerschaft und wenden während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung an.
• Schwangerschaft: kontraindiziert. Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor; Tierstudien zeigten eine Reproduktionstoxizität, und JAK-Inhibitoren als Klasse verursachten bei klinisch relevanten Expositionen embryofetale Mortalität und Teratogenität bei trächtigen Ratten und Kaninchen. Fedratinib kann den Fötus schädigen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Fedratinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es liegen weder Daten beim Menschen noch Tierdaten zur Fertilität bei klinisch relevanten Expositionen vor.

Natrium

Die Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., sie sind nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Fedratinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen nach der Einnahme Schwindel auftritt, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Inrebic erfordert keine besonderen Temperaturbedingungen für die Lagerung. Die Flasche fest verschlossen halten, um die Kapseln vor Feuchtigkeit zu schützen, und außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren. Jede Flasche enthält 120 Kapseln und hat einen kindergesicherten Verschluss.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx): ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt und von Ärzten eingeleitet und überwacht wird, die in der Krebstherapie erfahren sind. Die Bestimmung der Thiaminspiegel vor der Behandlung ist eine Anwendungsbedingung (siehe Besondere Hinweise). Fedratinib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.