Exemestano

O exemestano é um inibidor esteroide irreversível da aromatase. Nas mulheres pós-menopáusicas, a principal fonte de estrogénios é a conversão de androgénios (androstenediona e testosterona) em estrogénios (estrona e estradiol) pela aromatase nos tecidos periféricos. Uma vez que alguns cancros da mama dependem do estrogénio para crescer, eliminar o estrogénio através do bloqueio da aromatase é um tratamento eficaz e seletivo da doença hormonodependente em mulheres pós-menopáusicas.

Mecanismo de ação

• Inativação irreversível: o exemestano está estruturalmente relacionado com o substrato natural androstenediona. Liga-se ao local ativo da aromatase e inativa-a de forma permanente, pelo que a enzima tem de ser sintetizada de novo para restabelecer a função.
• Supressão dos estrogénios: em mulheres pós-menopáusicas, o exemestano oral reduziu significativamente as concentrações séricas de estrogénios a partir de uma dose de 5 mg, com supressão máxima (mais de 90%) a 10–25 mg. A 25 mg por dia, a aromatização em todo o organismo foi reduzida em 98% em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama.
• Seletividade: o exemestano não tem atividade progestagénica nem estrogénica. Foi observada uma ligeira atividade androgénica, provavelmente do seu derivado 17-hidro, principalmente com doses elevadas. Não teve qualquer efeito detetável na biossíntese suprarrenal de cortisol ou aldosterona, antes ou depois da estimulação com ACTH, pelo que não é necessária terapêutica de substituição com glucocorticoides ou mineralocorticoides.

Farmacocinética

• Absorção: o exemestano é absorvido rapidamente e uma fração elevada da dose é absorvida a partir do trato gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta no ser humano não é conhecida, mas espera-se que seja limitada por um importante efeito de primeira passagem. Após uma dose única de 25 mg, atinge-se um pico de concentração plasmática de 18 ng/ml às 2 horas. Os alimentos aumentam a biodisponibilidade em 40%.
• Distribuição: volume de distribuição de cerca de 20 000 l (não corrigido para a biodisponibilidade). A cinética é linear, com uma semivida terminal de 24 horas. Cerca de 90% liga-se às proteínas plasmáticas, independentemente da concentração; o exemestano e os seus metabolitos não se ligam aos glóbulos vermelhos. Não se acumula de forma inesperada com doses repetidas.
• Metabolismo: oxidação do grupo metileno na posição 6 pelo CYP3A4 e/ou redução do grupo 17-ceto pela aldoceto-redutase, seguida de conjugação. Os metabolitos são inativos ou inibem a aromatase menos do que o composto original.
• Eliminação: a depuração é de cerca de 500 l/h (não corrigida para a biodisponibilidade). Apenas 1% da dose é excretado inalterado na urina e, numa semana, foram eliminadas quantidades iguais (cerca de 40%) de exemestano radiomarcado na urina e nas fezes.
• Populações especiais: a exposição não mostra uma correlação significativa com a idade. Na insuficiência renal grave, a exposição sistémica foi o dobro da dos voluntários saudáveis e, na insuficiência hepática moderada ou grave, foi 2–3 vezes superior; tendo em conta o perfil de segurança, não se considera necessário ajustar a dose.

• Cancro da mama precoce (adjuvante): tratamento adjuvante de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama precoce invasivo com recetores de estrogénio positivos, após 2 a 3 anos de tratamento adjuvante inicial com tamoxifeno.
• Cancro da mama avançado: tratamento do cancro da mama avançado em mulheres com estado pós-menopáusico natural ou induzido cuja doença progrediu após terapêutica antiestrogénica. A eficácia não foi demonstrada em doentes com recetores de estrogénio negativos.

• Hipersensibilidade ao exemestano ou a qualquer um dos excipientes.
• Mulheres pré-menopáusicas.
• Gravidez e amamentação.

À dose habitual de 25 mg por dia, o exemestano foi geralmente bem tolerado nos estudos clínicos, e os efeitos indesejáveis foram habitualmente ligeiros a moderados. A maioria reflete a privação de estrogénios (por exemplo, afrontamentos). O tratamento foi interrompido por reações adversas em 7,4% das mulheres que receberam exemestano adjuvante após tamoxifeno inicial por cancro da mama precoce, e em 2,8% de todas as doentes com cancro da mama avançado. As reações mais frequentes na doença precoce foram afrontamentos (22%), artralgia (18%) e fadiga (16%); na doença avançada, afrontamentos (14%) e náuseas (12%).

Muito frequentes (≥1/10): leucopenia; depressão, insónia; cefaleia, tonturas; afrontamentos; dor abdominal, náuseas; hiperidrose; dor articular e musculosquelética (principalmente artralgia, menos frequentemente dor nos membros, osteoartrite, dor nas costas, artrite, mialgia e rigidez articular); dor, fadiga; aumento das enzimas hepáticas, da bilirrubina no sangue e da fosfatase alcalina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia; anorexia; síndrome do túnel cárpico, parestesia; vómitos, diarreia, obstipação, dispepsia; alopecia, erupção cutânea, urticária, prurido; fraturas, osteoporose; edema periférico, astenia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipersensibilidade.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): sonolência; hepatite, hepatite colestática; pustulose exantemática generalizada aguda (as frequências de hepatite e de pustulose são estimadas).

Desconhecido: diminuição do número de linfócitos.

No cancro da mama avançado, a trombocitopenia e a leucopenia foram notificadas raramente. Observou-se uma diminuição ocasional dos linfócitos em cerca de 20% das doentes, especialmente naquelas com linfopenia pré-existente, sem alteração significativa dos valores médios de linfócitos ao longo do tempo nem aumento das infeções virais; isto não foi observado nos estudos do cancro da mama precoce.

No Intergroup Exemestane Study do cancro da mama precoce (exemestano 2249 mulheres, tamoxifeno 2279), a osteoporose foi notificada em 5,2% versus 2,9%, o enfarte do miocárdio em 0,6% versus 0,2% e o tromboembolismo em 0,7% versus 1,8%. A hipercolesterolemia foi mais frequente com exemestano (3,7% versus 2,1%), tal como a úlcera gástrica (0,7% versus menos de 0,1%), sobretudo em doentes a tomar AINE ou com antecedentes prévios. Os acontecimentos cardíacos isquémicos (4,5% versus 4,2%) e a hipertensão (9,9% versus 8,4%) não diferiram significativamente. Num estudo separado controlado por placebo com a duração de 24 meses, o exemestano reduziu o colesterol HDL em 7–9% (placebo: aumento de 1%); o significado clínico não é claro.

• Indutores do CYP3A4: a rifampicina 600 mg por dia, um potente indutor do CYP3A4, reduziu a AUC de uma dose única de 25 mg de exemestano em 54% e a sua Cmax em 41%. A relevância clínica não foi avaliada, mas a rifampicina, os anticonvulsivantes como a fenitoína e a carbamazepina, e os produtos à base de plantas que contêm erva-de-São-João (Hypericum perforatum) podem reduzir a eficácia do exemestano.
• Inibidores do CYP3A4: a inibição específica do CYP3A4 com cetoconazol não teve um efeito significativo na farmacocinética do exemestano. In vitro, o exemestano é metabolizado pelo CYP3A4 e pelas aldoceto-redutases e não inibe nenhuma das principais isoenzimas do CYP.
• Substratos do CYP3A4 com margem terapêutica estreita: utilizar o exemestano com precaução.
• Medicamentos que contêm estrogénios: não devem ser associados ao exemestano, pois podem anular a sua ação farmacológica.
• Outros medicamentos anticancerígenos: não existe experiência clínica de utilização concomitante.
• Alimentos: os alimentos aumentam a biodisponibilidade em 40%; o exemestano toma-se de preferência após uma refeição.

O exemestano toma-se por via oral, num comprimido por dia. Os comprimidos não são recomendados em crianças.

Dose recomendada

• Adultos e doentes idosos: 25 mg uma vez por dia, de preferência após uma refeição.
• Cancro da mama precoce: continuar até completar um total de 5 anos de tratamento hormonal adjuvante sequencial (tamoxifeno seguido de exemestano), ou mais cedo se o tumor reaparecer.
• Cancro da mama avançado: continuar até que a progressão do tumor seja evidente.

Populações especiais

• Insuficiência hepática ou renal: sem ajuste da dose (ver Farmacocinética); utilizar com precaução.
• Crianças e adolescentes: a utilização não é recomendada.

Estado menopáusico

O exemestano não deve ser administrado a mulheres com estado endócrino pré-menopáusico. Sempre que clinicamente apropriado, o estado pós-menopáusico deve ser confirmado através da determinação dos níveis de LH, FSH e estradiol.

Saúde óssea e vitamina D

O exemestano reduz acentuadamente os estrogénios, tendo sido observadas uma diminuição da densidade mineral óssea e uma maior taxa de fraturas. Em mulheres com osteoporose ou em risco de a desenvolver, a mineralização óssea deve ser avaliada no início do tratamento adjuvante de acordo com a prática clínica e as orientações atuais; na doença avançada é avaliada caso a caso. As doentes são monitorizadas de perto e inicia-se o tratamento ou a profilaxia da osteoporose nas que estão em risco, embora não existam dados conclusivos sobre o tratamento da perda óssea causada pelo exemestano. Dado que a deficiência grave de vitamina D é frequente em mulheres com cancro da mama precoce, deve considerar-se a determinação periódica da 25-hidroxivitamina D antes de iniciar um inibidor da aromatase, e as mulheres com deficiência devem receber suplementos de vitamina D.

Insuficiência hepática ou renal

O exemestano deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática ou renal.

Controlo antidopagem

O medicamento contém exemestano, que pode dar um resultado positivo nos testes de controlo antidopagem.

Excipientes

• Sacarose: os doentes com intolerância hereditária à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar os comprimidos.
• Para-hidroxibenzoato de metilo: pode causar reações alérgicas, possivelmente retardadas.
• Sódio: cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados clínicos em mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O exemestano está contraindicado na gravidez.
• Amamentação: não se sabe se o exemestano passa para o leite humano. Não deve ser administrado a mulheres que estejam a amamentar.
• Mulheres na perimenopausa ou que possam engravidar: o médico deve discutir a necessidade de contraceção adequada, incluindo em mulheres na perimenopausa ou que se tenham tornado recentemente pós-menopáusicas, até que o estado pós-menopáusico esteja plenamente estabelecido.

Efeito sobre a condução

O exemestano tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificados letargia, sonolência, astenia e tonturas, e as doentes devem ser avisadas de que, se estes ocorrerem, as suas capacidades físicas e/ou mentais para conduzir ou utilizar máquinas podem estar diminuídas.

Os comprimidos não requerem condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio-PVDC/PVC-PVDC de 15, 20, 30, 90, 100 ou 120 comprimidos; podem não estar comercializadas todas as apresentações.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). Os comprimidos de exemestano são tomados em casa, pelo que são fornecidos à doente ou à clínica que a trata mediante receita médica.