Exemestano

El exemestano es un inhibidor esteroideo irreversible de la aromatasa. En las mujeres posmenopáusicas, la principal fuente de estrógenos es la conversión de andrógenos (androstenodiona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol) por la aromatasa en los tejidos periféricos. Dado que algunos cánceres de mama dependen de los estrógenos para crecer, eliminar los estrógenos bloqueando la aromatasa es un tratamiento eficaz y selectivo de la enfermedad hormonodependiente en mujeres posmenopáusicas.

Mecanismo de acción

• Inactivación irreversible: el exemestano está estructuralmente relacionado con el sustrato natural androstenodiona. Se une al sitio activo de la aromatasa y la inactiva de forma permanente, por lo que la enzima debe sintetizarse de nuevo para recuperar su función.
• Supresión de estrógenos: en mujeres posmenopáusicas, el exemestano oral redujo de forma significativa las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, con una supresión máxima (más del 90 %) a 10–25 mg. A 25 mg al día, la aromatización de todo el organismo se redujo un 98 % en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama.
• Selectividad: el exemestano no tiene actividad progestágena ni estrogénica. Se observó una ligera actividad androgénica, probablemente debida a su derivado 17-hidro, principalmente a dosis altas. No tuvo ningún efecto detectable sobre la biosíntesis suprarrenal de cortisol o aldosterona, ni antes ni después de la estimulación con ACTH, por lo que no se necesita tratamiento sustitutivo con glucocorticoides o mineralocorticoides.

Farmacocinética

• Absorción: el exemestano se absorbe rápidamente y una fracción elevada de la dosis se absorbe en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta en humanos no se conoce, pero se espera que esté limitada por un importante efecto de primer paso. Tras una dosis única de 25 mg, se alcanza una concentración plasmática máxima de 18 ng/ml a las 2 horas. Los alimentos aumentan la biodisponibilidad en un 40 %.
• Distribución: volumen de distribución de unos 20.000 l (sin corregir por la biodisponibilidad). La cinética es lineal, con una semivida terminal de 24 horas. Alrededor del 90 % se une a las proteínas plasmáticas, con independencia de la concentración; el exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos. No se acumula de forma inesperada con dosis repetidas.
• Metabolismo: oxidación del grupo metileno en la posición 6 por la CYP3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por la aldocetorreductasa, seguidas de conjugación. Los metabolitos son inactivos o inhiben la aromatasa menos que el compuesto original.
• Eliminación: el aclaramiento es de unos 500 l/h (sin corregir por la biodisponibilidad). Solo el 1 % de la dosis se excreta sin modificar en la orina y, en una semana, se eliminaron cantidades iguales (alrededor del 40 %) de exemestano marcado radiactivamente en la orina y en las heces.
• Poblaciones especiales: la exposición no muestra una correlación significativa con la edad. En la insuficiencia renal grave, la exposición sistémica fue el doble que en voluntarios sanos y, en la insuficiencia hepática moderada o grave, fue 2–3 veces mayor; dado el perfil de seguridad, no se considera necesario ajustar la dosis.

• Cáncer de mama precoz (adyuvante): tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz invasivo con receptores de estrógenos positivos, tras 2 a 3 años de tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno.
• Cáncer de mama avanzado: tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres con estado posmenopáusico natural o inducido cuya enfermedad ha progresado tras el tratamiento antiestrogénico. No se ha demostrado la eficacia en pacientes con receptores de estrógenos negativos.

• Hipersensibilidad al exemestano o a alguno de los excipientes.
• Mujeres premenopáusicas.
• Embarazo y lactancia.

A la dosis habitual de 25 mg al día, el exemestano fue en general bien tolerado en los estudios clínicos, y los efectos adversos fueron por lo común de leves a moderados. La mayoría reflejan la privación de estrógenos (por ejemplo, los sofocos). El tratamiento se suspendió por reacciones adversas en el 7,4 % de las mujeres que recibieron exemestano adyuvante tras un tratamiento inicial con tamoxifeno por cáncer de mama precoz, y en el 2,8 % de todas las pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones más frecuentes en la enfermedad precoz fueron los sofocos (22 %), la artralgia (18 %) y la fatiga (16 %); en la enfermedad avanzada, los sofocos (14 %) y las náuseas (12 %).

Muy frecuentes (≥1/10): leucopenia; depresión, insomnio; cefalea, mareo; sofocos; dolor abdominal, náuseas; hiperhidrosis; dolor articular y musculoesquelético (principalmente artralgia, con menor frecuencia dolor en las extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular); dolor, fatiga; aumento de las enzimas hepáticas, de la bilirrubina en sangre y de la fosfatasa alcalina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia; anorexia; síndrome del túnel carpiano, parestesia; vómitos, diarrea, estreñimiento, dispepsia; alopecia, erupción cutánea, urticaria, prurito; fracturas, osteoporosis; edema periférico, astenia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hipersensibilidad.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): somnolencia; hepatitis, hepatitis colestásica; pustulosis exantemática generalizada aguda (las frecuencias de la hepatitis y de la pustulosis son estimadas).

Frecuencia no conocida: disminución del recuento de linfocitos.

En el cáncer de mama avanzado, la trombocitopenia y la leucopenia se notificaron raramente. Se observó una disminución ocasional de los linfocitos en alrededor del 20 % de las pacientes, especialmente en aquellas con linfopenia previa, sin un cambio significativo en los valores medios de linfocitos a lo largo del tiempo ni un aumento de las infecciones víricas; esto no se observó en los estudios de cáncer de mama precoz.

En el Intergroup Exemestane Study de cáncer de mama precoz (exemestano 2.249 mujeres, tamoxifeno 2.279), se notificó osteoporosis en el 5,2 % frente al 2,9 %, infarto de miocardio en el 0,6 % frente al 0,2 % y tromboembolia en el 0,7 % frente al 1,8 %. La hipercolesterolemia fue más frecuente con exemestano (3,7 % frente al 2,1 %), al igual que la úlcera gástrica (0,7 % frente a menos del 0,1 %), sobre todo en pacientes que tomaban AINE o con antecedentes previos. Los episodios cardíacos isquémicos (4,5 % frente al 4,2 %) y la hipertensión (9,9 % frente al 8,4 %) no difirieron de forma significativa. En un estudio independiente controlado con placebo de 24 meses, el exemestano redujo el colesterol HDL un 7–9 % (placebo: un aumento del 1 %); el significado clínico no está claro.

• Inductores de la CYP3A4: la rifampicina 600 mg al día, un potente inductor de la CYP3A4, redujo el AUC de una dosis única de 25 mg de exemestano en un 54 % y su Cmax en un 41 %. No se ha evaluado la relevancia clínica, pero la rifampicina, los anticonvulsivantes como la fenitoína y la carbamazepina, y los productos a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir la eficacia del exemestano.
• Inhibidores de la CYP3A4: la inhibición específica de la CYP3A4 con ketoconazol no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del exemestano. In vitro, el exemestano es metabolizado por la CYP3A4 y las aldocetorreductasas y no inhibe ninguna de las principales isoenzimas del CYP.
• Sustratos de la CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho: usar el exemestano con precaución.
• Medicamentos que contienen estrógenos: no deben combinarse con exemestano, ya que pueden anular su acción farmacológica.
• Otros medicamentos contra el cáncer: no hay experiencia clínica de uso concomitante.
• Alimentos: los alimentos aumentan la biodisponibilidad en un 40 %; el exemestano se toma preferiblemente después de una comida.

El exemestano se toma por vía oral, a razón de un comprimido al día. No se recomienda el uso de los comprimidos en niños.

Dosis recomendada

• Adultos y pacientes de edad avanzada: 25 mg una vez al día, preferiblemente después de una comida.
• Cáncer de mama precoz: continuar hasta completar un total de 5 años de tratamiento hormonal adyuvante secuencial (tamoxifeno seguido de exemestano), o antes si el tumor recidiva.
• Cáncer de mama avanzado: continuar hasta que la progresión tumoral sea evidente.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática o renal: sin ajuste de dosis (véase Farmacocinética); usar con precaución.
• Niños y adolescentes: no se recomienda su uso.

Estado menopáusico

El exemestano no debe administrarse a mujeres con un estado endocrino premenopáusico. Cuando sea clínicamente apropiado, debe confirmarse el estado posmenopáusico midiendo los niveles de LH, FSH y estradiol.

Salud ósea y vitamina D

El exemestano reduce notablemente los estrógenos, y se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea con una mayor tasa de fracturas. En las mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla, debe evaluarse la mineralización ósea al inicio del tratamiento adyuvante de acuerdo con la práctica clínica y las directrices actuales; en la enfermedad avanzada se evalúa de forma individualizada. Se vigila estrechamente a las pacientes y se inicia tratamiento o profilaxis de la osteoporosis en las que están en riesgo, aunque no hay datos concluyentes sobre el tratamiento de la pérdida ósea causada por el exemestano. Como la deficiencia grave de vitamina D es frecuente en mujeres con cáncer de mama precoz, debe considerarse la determinación periódica de 25-hidroxivitamina D antes de iniciar un inhibidor de la aromatasa, y las mujeres con deficiencia deben recibir suplementos de vitamina D.

Insuficiencia hepática o renal

El exemestano debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Control de dopaje

El medicamento contiene exemestano, que puede dar un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.

Excipientes

• Sacarosa: los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar los comprimidos.
• Parahidroxibenzoato de metilo: puede provocar reacciones alérgicas, posiblemente retardadas.
• Sodio: cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos clínicos en mujeres embarazadas y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. El exemestano está contraindicado en el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si el exemestano pasa a la leche materna. No debe administrarse a mujeres en período de lactancia.
• Mujeres perimenopáusicas o que podrían quedarse embarazadas: el médico debe tratar la necesidad de una anticoncepción adecuada, incluso en mujeres en la perimenopausia o que hayan pasado recientemente a la posmenopausia, hasta que el estado posmenopáusico esté plenamente establecido.

Efecto sobre la conducción

El exemestano tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado letargia, somnolencia, astenia y mareo, y debe advertirse a las pacientes de que, si aparecen, su capacidad física y/o mental para conducir o manejar maquinaria puede verse reducida.

Los comprimidos no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres de aluminio-PVDC/PVC-PVDC de 15, 20, 30, 90, 100 o 120 comprimidos; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). Los comprimidos de exemestano se toman en casa, por lo que se suministran a la paciente o a la clínica que realiza el tratamiento, con receta.