Exemestane

Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi. Nelle donne in postmenopausa la principale fonte di estrogeni è la conversione degli androgeni (androstenedione e testosterone) in estrogeni (estrone ed estradiolo) da parte dell’aromatasi nei tessuti periferici. Poiché alcuni carcinomi mammari dipendono dagli estrogeni per crescere, eliminare gli estrogeni bloccando l’aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per la malattia ormono-dipendente nelle donne in postmenopausa.

Meccanismo d’azione

• Inattivazione irreversibile: exemestane è strutturalmente correlato al substrato naturale androstenedione. Si lega al sito attivo dell’aromatasi e la inattiva in modo permanente, per cui l’enzima deve essere sintetizzato ex novo per ripristinarne la funzione.
• Soppressione degli estrogeni: nelle donne in postmenopausa, exemestane per via orale ha ridotto in modo significativo le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose di 5 mg, con una soppressione massima (oltre il 90%) a 10–25 mg. A 25 mg al giorno, l’aromatizzazione dell’intero organismo si è ridotta del 98% nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario.
• Selettività: exemestane non ha attività progestinica né estrogenica. Una lieve attività androgenica, probabilmente dovuta al suo derivato 17-idro, è stata osservata principalmente a dosi elevate. Non ha avuto effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica di cortisolo o aldosterone, né prima né dopo la stimolazione con ACTH, per cui non è necessaria una terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

Farmacocinetica

• Assorbimento: exemestane viene assorbito rapidamente e un’elevata frazione della dose è assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta nell’uomo non è nota, ma si prevede che sia limitata da un notevole effetto di primo passaggio. Dopo una dose singola di 25 mg, un picco plasmatico di 18 ng/ml viene raggiunto dopo 2 ore. Il cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.
• Distribuzione: volume di distribuzione di circa 20.000 l (non corretto per la biodisponibilità). La cinetica è lineare, con un’emivita terminale di 24 ore. Circa il 90% è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione; exemestane e i suoi metaboliti non si legano ai globuli rossi. Non si accumula in modo inatteso con dosi ripetute.
• Metabolismo: ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 da parte del CYP3A4 e/o riduzione del gruppo 17-chetonico da parte dell’aldochetoreduttasi, seguite da coniugazione. I metaboliti sono inattivi o inibiscono l’aromatasi meno del composto progenitore.
• Eliminazione: la clearance è di circa 500 l/h (non corretta per la biodisponibilità). Solo l’1% della dose viene escreto immodificato nelle urine e, in una settimana, quantità uguali (circa il 40%) di exemestane radiomarcato sono state eliminate con le urine e con le feci.
• Popolazioni speciali: l’esposizione non mostra una correlazione significativa con l’età. Nella compromissione renale grave l’esposizione sistemica era il doppio rispetto ai volontari sani e nella compromissione epatica moderata o grave era 2–3 volte più alta; dato il profilo di sicurezza, non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose.

• Carcinoma mammario precoce (adiuvante): trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario invasivo precoce positivo ai recettori degli estrogeni, dopo 2–3 anni di trattamento adiuvante iniziale con tamoxifene.
• Carcinoma mammario avanzato: trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne con stato postmenopausale naturale o indotto la cui malattia è progredita dopo terapia antiestrogenica. L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con stato recettoriale degli estrogeni negativo.

• Ipersensibilità a exemestane o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Donne in premenopausa.
• Gravidanza e allattamento.

Alla dose abituale di 25 mg al giorno exemestane è stato generalmente ben tollerato negli studi clinici e gli effetti indesiderati sono stati di solito da lievi a moderati. La maggior parte riflette la deprivazione di estrogeni (per esempio le vampate di calore). Il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 7,4% delle donne trattate con exemestane adiuvante dopo tamoxifene iniziale per carcinoma mammario precoce e nel 2,8% di tutte le pazienti con carcinoma mammario avanzato. Le reazioni più frequenti nella malattia precoce sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e affaticamento (16%); nella malattia avanzata, vampate di calore (14%) e nausea (12%).

Molto comuni (≥1/10): leucopenia; depressione, insonnia; cefalea, capogiro; vampate di calore; dolore addominale, nausea; iperidrosi; dolore articolare e muscoloscheletrico (principalmente artralgia, meno spesso dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidità articolare); dolore, affaticamento; aumento degli enzimi epatici, della bilirubina ematica e della fosfatasi alcalina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia; anoressia; sindrome del tunnel carpale, parestesia; vomito, diarrea, stipsi, dispepsia; alopecia, eruzione cutanea, orticaria, prurito; fratture, osteoporosi; edema periferico, astenia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ipersensibilità.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sonnolenza; epatite, epatite colestatica; pustolosi esantematica acuta generalizzata (le frequenze di epatite e pustolosi sono stimate).

Non nota: riduzione della conta dei linfociti.

Nel carcinoma mammario avanzato, trombocitopenia e leucopenia sono state segnalate raramente. Una diminuzione occasionale dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti, soprattutto in quelle con linfopenia preesistente, senza una variazione significativa dei valori medi dei linfociti nel tempo né un aumento delle infezioni virali; ciò non è stato osservato negli studi sul carcinoma mammario precoce.

Nell’Intergroup Exemestane Study sul carcinoma mammario precoce (exemestane 2.249 donne, tamoxifene 2.279), l’osteoporosi è stata segnalata nel 5,2% contro il 2,9%, l’infarto miocardico nello 0,6% contro lo 0,2% e il tromboembolismo nello 0,7% contro l’1,8%. L’ipercolesterolemia è stata più frequente con exemestane (3,7% contro il 2,1%), così come l’ulcera gastrica (0,7% contro meno dello 0,1%), per lo più in pazienti che assumevano FANS o con anamnesi precedente. Gli eventi cardiaci ischemici (4,5% contro il 4,2%) e l’ipertensione (9,9% contro l’8,4%) non differivano in modo significativo. In uno studio separato controllato con placebo della durata di 24 mesi, exemestane ha ridotto il colesterolo HDL del 7–9% (placebo: aumento dell’1%); il significato clinico non è chiaro.

• Induttori del CYP3A4: rifampicina 600 mg al giorno, un potente induttore del CYP3A4, ha ridotto l’AUC di una dose singola di 25 mg di exemestane del 54% e la sua Cmax del 41%. La rilevanza clinica non è stata valutata, ma rifampicina, anticonvulsivanti come fenitoina e carbamazepina e prodotti erboristici contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre l’efficacia di exemestane.
• Inibitori del CYP3A4: l’inibizione specifica del CYP3A4 con ketoconazolo non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di exemestane. In vitro, exemestane è metabolizzato dal CYP3A4 e dalle aldochetoreduttasi e non inibisce nessuno dei principali isoenzimi del CYP.
• Substrati del CYP3A4 con un margine terapeutico ristretto: usare exemestane con cautela.
• Medicinali contenenti estrogeni: non devono essere associati a exemestane, poiché possono annullarne l’azione farmacologica.
• Altri medicinali antitumorali: non vi è esperienza clinica sull’uso concomitante.
• Cibo: il cibo aumenta la biodisponibilità del 40%; exemestane viene assunto preferibilmente dopo un pasto.

Exemestane si assume per via orale, in ragione di una compressa al giorno. Le compresse non sono raccomandate nei bambini.

Dose raccomandata

• Adulti e pazienti anziani: 25 mg una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.
• Carcinoma mammario precoce: continuare fino al completamento di un totale di 5 anni di terapia ormonale adiuvante sequenziale (tamoxifene seguito da exemestane), o prima in caso di recidiva del tumore.
• Carcinoma mammario avanzato: continuare fino a evidente progressione del tumore.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica o renale: nessun aggiustamento della dose (vedere Farmacocinetica); usare con cautela.
• Bambini e adolescenti: l’uso non è raccomandato.

Stato menopausale

Exemestane non deve essere somministrato a donne con stato endocrino premenopausale. Quando clinicamente appropriato, lo stato postmenopausale deve essere confermato misurando i livelli di LH, FSH ed estradiolo.

Salute delle ossa e vitamina D

Exemestane riduce marcatamente gli estrogeni ed è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea con un tasso più elevato di fratture. Nelle donne con osteoporosi o a rischio di svilupparla, la mineralizzazione ossea deve essere valutata all’inizio del trattamento adiuvante secondo la pratica clinica e le linee guida attuali; nella malattia avanzata viene valutata caso per caso. Le pazienti sono monitorate attentamente e nelle pazienti a rischio si avvia il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi, sebbene non vi siano dati conclusivi sul trattamento della perdita ossea causata da exemestane. Poiché la grave carenza di vitamina D è comune nelle donne con carcinoma mammario precoce, prima di iniziare un inibitore dell’aromatasi si deve considerare la misurazione periodica della 25-idrossivitamina D, e le donne con carenza devono ricevere integratori di vitamina D.

Compromissione epatica o renale

Exemestane deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o renale.

Controllo antidoping

Il medicinale contiene exemestane, che può dare un risultato positivo nei test di controllo antidoping.

Eccipienti

• Saccarosio: i pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere le compresse.
• Metile para-idrossibenzoato: può causare reazioni allergiche, possibilmente ritardate.
• Sodio: ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati clinici in donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Exemestane è controindicato in gravidanza.
• Allattamento: non è noto se exemestane passi nel latte materno. Non deve essere somministrato a donne che allattano.
• Donne in perimenopausa o che potrebbero rimanere incinte: il medico deve discutere la necessità di una contraccezione adeguata, anche nelle donne in perimenopausa o da poco in postmenopausa, fino a quando lo stato postmenopausale non sia pienamente stabilito.

Effetti sulla guida

Exemestane ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sono stati segnalati letargia, sonnolenza, astenia e capogiro, e le pazienti devono essere avvertite che, se questi si verificano, le loro capacità fisiche e/o mentali per guidare o utilizzare macchinari possono essere ridotte.

Le compresse non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio-PVDC/PVC-PVDC da 15, 20, 30, 90, 100 o 120 compresse; potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Le compresse di exemestane si assumono a domicilio, quindi vengono fornite alla paziente o alla clinica curante su prescrizione.