Exemestan

Exemestan ist ein irreversibler steroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen ist die Hauptquelle der Östrogene die Umwandlung von Androgenen (Androstendion und Testosteron) in Östrogene (Östron und Östradiol) durch die Aromatase in peripheren Geweben. Da manche Mammakarzinome für ihr Wachstum auf Östrogen angewiesen sind, ist der Entzug von Östrogen durch Blockade der Aromatase eine wirksame und selektive Behandlung der hormonabhängigen Erkrankung bei postmenopausalen Frauen.

Wirkmechanismus

• Irreversible Inaktivierung: Exemestan ist strukturell mit dem natürlichen Substrat Androstendion verwandt. Es bindet an das aktive Zentrum der Aromatase und inaktiviert sie dauerhaft, sodass das Enzym neu synthetisiert werden muss, um die Funktion wiederherzustellen.
• Östrogensuppression: Bei postmenopausalen Frauen senkte orales Exemestan die Serumkonzentrationen von Östrogenen ab einer Dosis von 5 mg signifikant, mit maximaler Suppression (mehr als 90 %) bei 10–25 mg. Bei 25 mg täglich war die Ganzkörper-Aromatisierung bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom um 98 % vermindert.
• Selektivität: Exemestan hat keine gestagene oder östrogene Aktivität. Eine leichte androgene Aktivität, wahrscheinlich von seinem 17-Hydro-Derivat, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen beobachtet. Es hatte weder vor noch nach ACTH-Stimulation einen nachweisbaren Einfluss auf die adrenale Biosynthese von Cortisol oder Aldosteron, sodass kein Glukokortikoid- oder Mineralokortikoid-Ersatz erforderlich ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: Exemestan wird rasch resorbiert, und ein hoher Anteil der Dosis wird aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt, dürfte aber durch einen ausgeprägten First-Pass-Effekt begrenzt sein. Nach einer Einzeldosis von 25 mg wird nach 2 Stunden ein Plasmaspitzenspiegel von 18 ng/ml erreicht. Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit um 40 %.
• Verteilung: Verteilungsvolumen etwa 20.000 l (nicht für die Bioverfügbarkeit korrigiert). Die Kinetik ist linear, mit einer terminalen Halbwertszeit von 24 Stunden. Etwa 90 % sind unabhängig von der Konzentration an Plasmaproteine gebunden; Exemestan und seine Metaboliten binden nicht an rote Blutkörperchen. Bei wiederholter Gabe kommt es nicht zu einer unerwarteten Akkumulation.
• Metabolismus: Oxidation der Methylengruppe in Position 6 durch CYP3A4 und/oder Reduktion der 17-Ketogruppe durch Aldoketoreduktase, gefolgt von einer Konjugation. Die Metaboliten sind inaktiv oder hemmen die Aromatase weniger stark als die Ausgangssubstanz.
• Elimination: Die Clearance beträgt etwa 500 l/Std. (nicht für die Bioverfügbarkeit korrigiert). Nur 1 % der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden, und innerhalb einer Woche wurden gleiche Mengen (etwa 40 %) des radioaktiv markierten Exemestans mit Urin und Fäzes ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition zeigt keine signifikante Korrelation mit dem Alter. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung war die systemische Exposition doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen, und bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung war sie 2–3-mal höher; angesichts des Sicherheitsprofils wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten.

• Frühes Mammakarzinom (adjuvant): adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, invasivem frühem Mammakarzinom nach 2 bis 3 Jahren einer initialen adjuvanten Tamoxifen-Behandlung.
• Fortgeschrittenes Mammakarzinom: Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause, bei denen es nach einer Antiöstrogen-Therapie zu einer Progression der Erkrankung gekommen ist. Die Wirksamkeit bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-negativem Status wurde nicht nachgewiesen.

• Überempfindlichkeit gegen Exemestan oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Prämenopausale Frauen.
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Bei der üblichen Dosis von 25 mg täglich wurde Exemestan in klinischen Studien im Allgemeinen gut vertragen, und die Nebenwirkungen waren meist leicht bis mäßig. Die meisten sind Folge des Östrogenentzugs (zum Beispiel Hitzewallungen). Die Behandlung wurde wegen Nebenwirkungen bei 7,4 % der Frauen abgebrochen, die nach initialer Tamoxifen-Behandlung bei frühem Mammakarzinom adjuvant Exemestan erhielten, und bei 2,8 % aller Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom. Die häufigsten Reaktionen waren bei früher Erkrankung Hitzewallungen (22 %), Arthralgie (18 %) und Müdigkeit (16 %); bei fortgeschrittener Erkrankung Hitzewallungen (14 %) und Übelkeit (12 %).

Sehr häufig (≥1/10): Leukopenie; Depression, Schlaflosigkeit; Kopfschmerzen, Schwindel; Hitzewallungen; Bauchschmerzen, Übelkeit; Hyperhidrose; Gelenk- und Skelettmuskelschmerzen (hauptsächlich Arthralgie, seltener Schmerzen in den Gliedmaßen, Osteoarthritis, Rückenschmerzen, Arthritis, Myalgie und Gelenksteife); Schmerzen, Müdigkeit; erhöhte Leberenzyme, erhöhtes Bilirubin im Blut und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie; Anorexie; Karpaltunnelsyndrom, Parästhesie; Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Dyspepsie; Alopezie, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus; Frakturen, Osteoporose; periphere Ödeme, Asthenie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überempfindlichkeit.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Somnolenz; Hepatitis, cholestatische Hepatitis; akute generalisierte exanthematische Pustulose (die Häufigkeiten von Hepatitis und Pustulose sind geschätzt).

Nicht bekannt: verminderte Lymphozytenzahl.

Bei fortgeschrittenem Mammakarzinom wurden Thrombozytopenie und Leukopenie selten berichtet. Ein gelegentlicher Abfall der Lymphozyten wurde bei etwa 20 % der Patientinnen beobachtet, besonders bei solchen mit vorbestehender Lymphopenie, ohne signifikante Veränderung der mittleren Lymphozytenwerte im Zeitverlauf und ohne Zunahme von Virusinfektionen; dies wurde in den Studien beim frühen Mammakarzinom nicht beobachtet.

In der Intergroup Exemestane Study beim frühen Mammakarzinom (Exemestan 2.249 Frauen, Tamoxifen 2.279) wurde Osteoporose bei 5,2 % gegenüber 2,9 %, Myokardinfarkt bei 0,6 % gegenüber 0,2 % und Thromboembolie bei 0,7 % gegenüber 1,8 % berichtet. Hypercholesterinämie war unter Exemestan häufiger (3,7 % gegenüber 2,1 %), ebenso Magengeschwüre (0,7 % gegenüber weniger als 0,1 %), meist bei Patientinnen, die NSAR einnahmen oder bei denen eine entsprechende Vorgeschichte bestand. Ischämische kardiale Ereignisse (4,5 % gegenüber 4,2 %) und Hypertonie (9,9 % gegenüber 8,4 %) unterschieden sich nicht signifikant. In einer separaten placebokontrollierten Studie über 24 Monate senkte Exemestan das HDL-Cholesterin um 7–9 % (Placebo: Anstieg um 1 %); die klinische Bedeutung ist unklar.

• CYP3A4-Induktoren: Rifampicin 600 mg täglich, ein starker CYP3A4-Induktor, senkte die AUC einer Einzeldosis von 25 mg Exemestan um 54 % und die Cmax um 41 %. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht, aber Rifampicin, Antikonvulsiva wie Phenytoin und Carbamazepin sowie pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Wirksamkeit von Exemestan verringern.
• CYP3A4-Inhibitoren: Eine spezifische CYP3A4-Hemmung mit Ketoconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Exemestan. In vitro wird Exemestan durch CYP3A4 und Aldoketoreduktasen metabolisiert und hemmt keines der wichtigen CYP-Isoenzyme.
• CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Exemestan mit Vorsicht anwenden.
• Östrogenhaltige Arzneimittel: dürfen nicht mit Exemestan kombiniert werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben können.
• Andere Krebsmedikamente: Es gibt keine klinische Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung.
• Nahrung: Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit um 40 %; Exemestan wird vorzugsweise nach einer Mahlzeit eingenommen.

Exemestan wird als eine Tablette täglich über den Mund eingenommen. Die Tabletten werden bei Kindern nicht empfohlen.

Empfohlene Dosis

• Erwachsene und ältere Patienten: 25 mg einmal täglich, vorzugsweise nach einer Mahlzeit.
• Frühes Mammakarzinom: Fortführung, bis insgesamt 5 Jahre sequenzielle adjuvante Hormonbehandlung (Tamoxifen gefolgt von Exemestan) abgeschlossen sind, oder früher bei Wiederauftreten des Tumors.
• Fortgeschrittenes Mammakarzinom: Fortführung, bis eine Tumorprogression erkennbar ist.

Besondere Patientengruppen

• Leber- oder Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung (siehe Pharmakokinetik); mit Vorsicht anwenden.
• Kinder und Jugendliche: Die Anwendung wird nicht empfohlen.

Menopausenstatus

Exemestan darf bei Frauen mit prämenopausalem endokrinem Status nicht angewendet werden. Wenn klinisch angezeigt, sollte der postmenopausale Status durch Bestimmung der LH-, FSH- und Östradiolspiegel bestätigt werden.

Knochengesundheit und Vitamin D

Exemestan senkt den Östrogenspiegel deutlich, und es wurden eine verminderte Knochenmineraldichte mit einer höheren Frakturrate beobachtet. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit Osteoporoserisiko sollte die Knochenmineralisierung zu Beginn der adjuvanten Behandlung gemäß der aktuellen klinischen Praxis und den Leitlinien beurteilt werden; bei fortgeschrittener Erkrankung wird sie im Einzelfall beurteilt. Die Patientinnen werden engmaschig überwacht, und bei gefährdeten Patientinnen wird eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose begonnen, obwohl es keine schlüssigen Daten zur Behandlung des durch Exemestan verursachten Knochenverlusts gibt. Da ein schwerer Vitamin-D-Mangel bei Frauen mit frühem Mammakarzinom häufig ist, sollte vor Beginn der Behandlung mit einem Aromatasehemmer eine regelmäßige Bestimmung von 25-Hydroxyvitamin D in Betracht gezogen werden, und Frauen mit einem Mangel sollten Vitamin-D-Präparate erhalten.

Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Exemestan sollte bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Dopingkontrolle

Das Arzneimittel enthält Exemestan, das bei Dopingkontrolltests zu einem positiven Ergebnis führen kann.

Sonstige Bestandteile

• Saccharose: Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten die Tabletten nicht einnehmen.
• Methylparahydroxybenzoat: kann allergische Reaktionen, möglicherweise auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• Natrium: Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine klinischen Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Exemestan ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Exemestan in die Muttermilch übergeht. Es sollte stillenden Frauen nicht gegeben werden.
• Frauen in der Perimenopause oder Frauen, die schwanger werden könnten: Die Ärztin oder der Arzt sollte die Notwendigkeit einer angemessenen Empfängnisverhütung besprechen, auch bei Frauen in der Perimenopause oder mit kürzlich eingetretener Postmenopause, bis der postmenopausale Status vollständig gesichert ist.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Exemestan hat einen mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Lethargie, Somnolenz, Asthenie und Schwindel wurden berichtet, und Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass ihre körperliche und/oder geistige Leistungsfähigkeit beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vermindert sein kann, wenn diese auftreten.

Die Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Aluminium-PVDC/PVC-PVDC-Blisterpackungen zu 15, 20, 30, 90, 100 oder 120 Tabletten geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf Verschreibung (Rx). Exemestan-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an die Patientin oder an die behandelnde Klinik geliefert.