Exemestaan

Exemestaan is een irreversibele steroïdale aromataseremmer. Bij postmenopauzale vrouwen is de belangrijkste bron van oestrogenen de omzetting van androgenen (androsteendion en testosteron) in oestrogenen (oestron en oestradiol) door aromatase in perifere weefsels. Omdat sommige borstkankers voor hun groei afhankelijk zijn van oestrogeen, is het verwijderen van oestrogeen door blokkade van aromatase een effectieve en selectieve behandeling van hormoonafhankelijke ziekte bij postmenopauzale vrouwen.

Werkingsmechanisme

• Irreversibele inactivatie: exemestaan is structureel verwant aan het natuurlijke substraat androsteendion. Het bindt aan de actieve plaats van aromatase en inactiveert het blijvend, zodat het enzym opnieuw moet worden aangemaakt om de functie te herstellen.
• Onderdrukking van oestrogeen: bij postmenopauzale vrouwen verlaagde oraal exemestaan de serumoestrogeenconcentraties significant vanaf een dosis van 5 mg, met maximale onderdrukking (meer dan 90%) bij 10–25 mg. Bij 25 mg per dag was de aromatisatie van het hele lichaam met 98% verminderd bij postmenopauzale patiënten met borstkanker.
• Selectiviteit: exemestaan heeft geen progestagene of oestrogene activiteit. Een lichte androgene activiteit, waarschijnlijk afkomstig van het 17-hydroderivaat, werd vooral bij hoge doses waargenomen. Het had geen detecteerbaar effect op de biosynthese van cortisol of aldosteron in de bijnier, vóór of na stimulatie met ACTH, zodat vervanging met glucocorticoïden of mineralocorticoïden niet nodig is.

Farmacokinetiek

• Absorptie: exemestaan wordt snel geabsorbeerd en een groot deel van de dosis wordt vanuit het maagdarmkanaal opgenomen. De absolute biologische beschikbaarheid bij de mens is niet bekend, maar wordt naar verwachting beperkt door een groot first-pass-effect. Na een enkelvoudige dosis van 25 mg wordt na 2 uur een piekplasmaspiegel van 18 ng/ml bereikt. Voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid met 40%.
• Distributie: distributievolume ongeveer 20.000 l (niet gecorrigeerd voor de biologische beschikbaarheid). De kinetiek is lineair, met een terminale halfwaardetijd van 24 uur. Ongeveer 90% is gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie; exemestaan en zijn metabolieten binden niet aan rode bloedcellen. Het stapelt niet onverwacht op bij herhaalde doses.
• Metabolisme: oxidatie van de methyleengroep op positie 6 door CYP3A4 en/of reductie van de 17-ketogroep door aldoketoreductase, gevolgd door conjugatie. De metabolieten zijn inactief of remmen aromatase minder dan de oorspronkelijke stof.
• Eliminatie: de klaring bedraagt ongeveer 500 l/u (niet gecorrigeerd voor de biologische beschikbaarheid). Slechts 1% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, en binnen een week werden gelijke hoeveelheden (ongeveer 40%) radioactief gemerkt exemestaan uitgescheiden in urine en feces.
• Speciale populaties: de blootstelling vertoont geen significant verband met de leeftijd. Bij ernstige nierinsufficiëntie was de systemische blootstelling tweemaal zo hoog als bij gezonde vrijwilligers, en bij matige of ernstige leverinsufficiëntie was deze 2–3 keer hoger; gezien het veiligheidsprofiel wordt aanpassing van de dosis niet nodig geacht.

• Borstkanker in een vroeg stadium (adjuvant): adjuvante behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve invasieve borstkanker in een vroeg stadium, na 2 tot 3 jaar initiële adjuvante behandeling met tamoxifen.
• Gevorderde borstkanker: behandeling van gevorderde borstkanker bij vrouwen met een natuurlijke of geïnduceerde postmenopauzale status bij wie de ziekte is voortgeschreden na antioestrogene therapie. De werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met een oestrogeenreceptornegatieve status.

• Overgevoeligheid voor exemestaan of voor een van de hulpstoffen.
• Premenopauzale vrouwen.
• Zwangerschap en borstvoeding.

Bij de gebruikelijke dagelijkse dosis van 25 mg werd exemestaan in klinische studies over het algemeen goed verdragen, en de bijwerkingen waren meestal licht tot matig. De meeste weerspiegelen oestrogeendeprivatie (bijvoorbeeld opvliegers). De behandeling werd stopgezet wegens bijwerkingen bij 7,4% van de vrouwen die adjuvant exemestaan kregen na initiële tamoxifen voor borstkanker in een vroeg stadium, en bij 2,8% van alle patiënten met gevorderde borstkanker. De meest voorkomende reacties bij vroege ziekte waren opvliegers (22%), artralgie (18%) en vermoeidheid (16%); bij gevorderde ziekte opvliegers (14%) en misselijkheid (12%).

Zeer vaak (≥1/10): leukopenie; depressie, slapeloosheid; hoofdpijn, duizeligheid; opvliegers; buikpijn, misselijkheid; hyperhidrose; gewrichts- en skeletspierpijn (voornamelijk artralgie, minder vaak pijn in een ledemaat, artrose, rugpijn, artritis, myalgie en gewrichtsstijfheid); pijn, vermoeidheid; verhoogde leverenzymen, verhoogd bilirubine in het bloed en verhoogde alkalische fosfatase in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie; anorexie; carpaletunnelsyndroom, paresthesie; braken, diarree, constipatie, dyspepsie; alopecia, huiduitslag, urticaria, pruritus; fracturen, osteoporose; perifeer oedeem, asthenie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheid.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): somnolentie; hepatitis, cholestatische hepatitis; acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (de frequenties van hepatitis en pustulose zijn geschat).

Niet bekend: verlaagd aantal lymfocyten.

Bij gevorderde borstkanker werden trombocytopenie en leukopenie zelden gemeld. Een incidentele daling van de lymfocyten werd gezien bij ongeveer 20% van de patiënten, vooral bij patiënten met reeds bestaande lymfopenie, zonder significante verandering van de gemiddelde lymfocytenwaarden in de tijd of een toename van virale infecties; dit werd niet gezien in de studies bij borstkanker in een vroeg stadium.

In de Intergroup Exemestane Study bij borstkanker in een vroeg stadium (exemestaan 2.249 vrouwen, tamoxifen 2.279) werd osteoporose gemeld bij 5,2% versus 2,9%, myocardinfarct bij 0,6% versus 0,2% en trombo-embolie bij 0,7% versus 1,8%. Hypercholesterolemie kwam vaker voor met exemestaan (3,7% versus 2,1%), evenals maagzweer (0,7% versus minder dan 0,1%), meestal bij patiënten die NSAID’s gebruikten of een voorgeschiedenis hadden. Ischemische cardiale voorvallen (4,5% versus 4,2%) en hypertensie (9,9% versus 8,4%) verschilden niet significant. In een afzonderlijke placebogecontroleerde studie van 24 maanden verlaagde exemestaan het HDL-cholesterol met 7–9% (placebo: een stijging van 1%); de klinische betekenis is onduidelijk.

• CYP3A4-inductoren: rifampicine 600 mg per dag, een krachtige CYP3A4-inductor, verlaagde de AUC van een enkelvoudige dosis van 25 mg exemestaan met 54% en de Cmax met 41%. De klinische relevantie is niet beoordeeld, maar rifampicine, anticonvulsiva zoals fenytoïne en carbamazepine en kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten kunnen de werkzaamheid van exemestaan verminderen.
• CYP3A4-remmers: specifieke CYP3A4-remming met ketoconazol had geen significant effect op de farmacokinetiek van exemestaan. In vitro wordt exemestaan gemetaboliseerd door CYP3A4 en aldoketoreductasen en remt het geen van de belangrijkste CYP-isoenzymen.
• CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische marge: gebruik exemestaan met voorzichtigheid.
• Oestrogeenbevattende geneesmiddelen: mogen niet met exemestaan worden gecombineerd, omdat ze de farmacologische werking ervan kunnen tenietdoen.
• Andere geneesmiddelen tegen kanker: er is geen klinische ervaring met gelijktijdig gebruik.
• Voedsel: voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid met 40%; exemestaan wordt bij voorkeur na een maaltijd ingenomen.

Exemestaan wordt via de mond ingenomen, als één tablet per dag. De tabletten worden niet aanbevolen bij kinderen.

Aanbevolen dosis

• Volwassenen en oudere patiënten: 25 mg eenmaal daags, bij voorkeur na een maaltijd.
• Borstkanker in een vroeg stadium: doorgaan tot in totaal 5 jaar sequentiële adjuvante hormonale behandeling (tamoxifen gevolgd door exemestaan) is voltooid, of eerder als de tumor terugkeert.
• Gevorderde borstkanker: doorgaan tot tumorprogressie duidelijk is.

Speciale populaties

• Lever- of nierinsufficiëntie: geen dosisaanpassing (zie Farmacokinetiek); met voorzichtigheid gebruiken.
• Kinderen en adolescenten: gebruik wordt niet aanbevolen.

Menopauzale status

Exemestaan mag niet worden gegeven aan vrouwen met een premenopauzale endocriene status. Indien klinisch gepast moet de postmenopauzale status worden bevestigd door meting van de LH-, FSH- en oestradiolspiegels.

Botgezondheid en vitamine D

Exemestaan verlaagt het oestrogeen sterk, en een verminderde botmineraaldichtheid met een hoger fractuurpercentage is waargenomen. Bij vrouwen met osteoporose of met een risico daarop moet de botmineralisatie aan het begin van de adjuvante behandeling worden beoordeeld volgens de huidige klinische praktijk en richtlijnen; bij gevorderde ziekte wordt deze per geval beoordeeld. Patiënten worden nauwlettend gevolgd, en bij patiënten met een risico wordt behandeling of profylaxe van osteoporose gestart, hoewel er geen overtuigende gegevens zijn over de behandeling van het door exemestaan veroorzaakte botverlies. Omdat ernstige vitamine D-deficiëntie vaak voorkomt bij vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium, moet vóór de start van een aromataseremmer periodieke meting van 25-hydroxyvitamine D worden overwogen, en vrouwen met een deficiëntie moeten vitamine D-supplementen krijgen.

Lever- of nierinsufficiëntie

Exemestaan moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.

Dopingcontrole

Het geneesmiddel bevat exemestaan, dat een positief resultaat kan geven bij dopingcontroles.

Hulpstoffen

• Sucrose: patiënten met erfelijke fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltasedeficiëntie dienen de tabletten niet in te nemen.
• Methylparahydroxybenzoaat: kan allergische reacties veroorzaken, mogelijk vertraagd.
• Natrium: elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus is in wezen natriumvrij.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen klinische gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Exemestaan is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: het is niet bekend of exemestaan in de moedermelk terechtkomt. Het dient niet te worden gegeven aan vrouwen die borstvoeding geven.
• Vrouwen die perimenopauzaal zijn of zwanger zouden kunnen worden: de arts moet de noodzaak van adequate anticonceptie bespreken, ook bij vrouwen in de perimenopauze of die onlangs postmenopauzaal zijn geworden, totdat de postmenopauzale status volledig is vastgesteld.

Effect op het rijvermogen

Exemestaan heeft een matige invloed op het vermogen om te rijden en machines te bedienen. Lethargie, somnolentie, asthenie en duizeligheid zijn gemeld, en patiënten moeten erop worden gewezen dat hun fysieke en/of mentale vermogens om te rijden of machines te bedienen verminderd kunnen zijn als deze optreden.

De tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in aluminium-PVDC/PVC-PVDC-blisterverpakkingen van 15, 20, 30, 90, 100 of 120 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx). Exemestaantabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.