Экземестан

Экземестан — необратимый стероидный ингибитор ароматазы. У женщин в постменопаузе основным источником эстрогенов служит превращение андрогенов (андростендиона и тестостерона) в эстрогены (эстрон и эстрадиол) под действием ароматазы в периферических тканях. Поскольку рост некоторых видов рака молочной железы зависит от эстрогенов, устранение эстрогенов путём блокады ароматазы — эффективное и селективное лечение гормонозависимого заболевания у женщин в постменопаузе.

Механизм действия

• Необратимая инактивация: экземестан по структуре родственен природному субстрату андростендиону. Он связывается с активным центром ароматазы и инактивирует её навсегда, поэтому для восстановления функции фермент должен быть синтезирован заново.
• Подавление эстрогенов: у женщин в постменопаузе экземестан при приёме внутрь значительно снижал концентрацию эстрогенов в сыворотке начиная с дозы 5 мг, а максимальное подавление (более 90 %) достигалось при дозе 10–25 мг. При приёме 25 мг в сутки ароматизация во всём организме у пациенток с раком молочной железы в постменопаузе снижалась на 98 %.
• Селективность: экземестан не обладает прогестагенной или эстрогенной активностью. Слабая андрогенная активность, вероятно обусловленная его 17-гидропроизводным, наблюдалась главным образом при высоких дозах. Он не оказывал выявляемого влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках ни до, ни после стимуляции АКТГ, поэтому заместительная терапия глюкокортикоидами или минералокортикоидами не требуется.

Фармакокинетика

• Всасывание: экземестан всасывается быстро, и из желудочно-кишечного тракта всасывается высокая доля дозы. Абсолютная биодоступность у человека неизвестна, но предполагается, что она ограничена выраженным эффектом первого прохождения. После однократного приёма 25 мг пиковая концентрация в плазме, равная 18 нг/мл, достигается через 2 часа. Пища повышает биодоступность на 40 %.
• Распределение: объём распределения около 20 000 л (без поправки на биодоступность). Кинетика линейная, терминальный период полувыведения — 24 часа. Около 90 % связывается с белками плазмы независимо от концентрации; экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. При повторном приёме неожиданного накопления не происходит.
• Метаболизм: окисление метиленовой группы в положении 6 с участием CYP3A4 и/или восстановление 17-кетогруппы альдокеторедуктазой с последующей конъюгацией. Метаболиты неактивны или ингибируют ароматазу слабее, чем исходное соединение.
• Выведение: клиренс составляет около 500 л/ч (без поправки на биодоступность). Только 1 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде, а за неделю с мочой и калом было выведено равное количество (около 40 %) радиоактивно меченного экземестана.
• Особые группы пациентов: экспозиция не показывает значимой корреляции с возрастом. При тяжёлой почечной недостаточности системная экспозиция была вдвое выше, чем у здоровых добровольцев, а при печёночной недостаточности средней или тяжёлой степени — в 2–3 раза выше; с учётом профиля безопасности коррекция дозы не считается необходимой.

• Ранний рак молочной железы (адъювантная терапия): адъювантное лечение женщин в постменопаузе с инвазивным ранним раком молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.
• Распространённый рак молочной железы: лечение распространённого рака молочной железы у женщин с естественной или индуцированной постменопаузой, у которых заболевание прогрессировало после антиэстрогенной терапии. Эффективность у пациенток с отрицательным статусом рецепторов эстрогенов не доказана.

• Гиперчувствительность к экземестану или к любому из вспомогательных веществ.
• Женщины в пременопаузе.
• Беременность и грудное вскармливание.

При обычной дозе 25 мг в сутки экземестан в целом хорошо переносился в клинических исследованиях, а побочные эффекты были обычно лёгкими или умеренными. Большинство из них отражает дефицит эстрогенов (например, приливы). Лечение было прекращено из-за нежелательных реакций у 7,4 % женщин, получавших адъювантную терапию экземестаном после начального лечения тамоксифеном по поводу раннего рака молочной железы, и у 2,8 % всех пациенток с распространённым раком молочной железы. Наиболее частыми реакциями при раннем заболевании были приливы (22 %), артралгия (18 %) и утомляемость (16 %); при распространённом заболевании — приливы (14 %) и тошнота (12 %).

Очень частые (≥1/10): лейкопения; депрессия, бессонница; головная боль, головокружение; приливы; боль в животе, тошнота; гипергидроз; боль в суставах и скелетно-мышечная боль (главным образом артралгия, реже боль в конечностях, остеоартрит, боль в спине, артрит, миалгия и скованность суставов); боль, утомляемость; повышение активности печёночных ферментов, концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения; анорексия; синдром запястного канала, парестезия; рвота, диарея, запор, диспепсия; алопеция, сыпь, крапивница, зуд; переломы, остеопороз; периферические отёки, астения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гиперчувствительность.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): сонливость; гепатит, холестатический гепатит; острый генерализованный экзантематозный пустулёз (частоты гепатита и пустулёза являются расчётными).

Частота неизвестна: снижение количества лимфоцитов.

При распространённом раке молочной железы тромбоцитопения и лейкопения отмечались редко. Эпизодическое снижение числа лимфоцитов наблюдалось примерно у 20 % пациенток, особенно у тех, у кого уже была лимфопения, без значимого изменения средних значений лимфоцитов с течением времени и без увеличения числа вирусных инфекций; в исследованиях при раннем раке молочной железы этого не наблюдалось.

В исследовании Intergroup Exemestane Study при раннем раке молочной железы (экземестан — 2 249 женщин, тамоксифен — 2 279) остеопороз был отмечен у 5,2 % против 2,9 %, инфаркт миокарда — у 0,6 % против 0,2 %, тромбоэмболия — у 0,7 % против 1,8 %. Гиперхолестеринемия чаще встречалась при приёме экземестана (3,7 % против 2,1 %), как и язва желудка (0,7 % против менее 0,1 %), в основном у пациенток, принимавших НПВП, или с таким анамнезом. Ишемические сердечные события (4,5 % против 4,2 %) и артериальная гипертензия (9,9 % против 8,4 %) значимо не различались. В отдельном плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 месяца экземестан снижал уровень холестерина ЛПВП на 7–9 % (плацебо: повышение на 1 %); клиническое значение неясно.

• Индукторы CYP3A4: рифампицин 600 мг в сутки, мощный индуктор CYP3A4, снижал AUC однократной дозы экземестана 25 мг на 54 %, а его Cmax — на 41 %. Клиническое значение не оценивалось, но рифампицин, противосудорожные препараты, такие как фенитоин и карбамазепин, и растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут снижать эффективность экземестана.
• Ингибиторы CYP3A4: специфическое ингибирование CYP3A4 кетоконазолом не оказывало значимого влияния на фармакокинетику экземестана. In vitro экземестан метаболизируется CYP3A4 и альдокеторедуктазами и не ингибирует ни один из основных изоферментов CYP.
• Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном: экземестан следует применять с осторожностью.
• Препараты, содержащие эстрогены: их нельзя сочетать с экземестаном, так как они могут нивелировать его фармакологическое действие.
• Другие противоопухолевые препараты: клинического опыта одновременного применения нет.
• Пища: пища повышает биодоступность на 40 %; экземестан принимают предпочтительно после еды.

Экземестан принимают внутрь по одной таблетке в сутки. Таблетки не рекомендуются детям.

Рекомендуемая доза

• Взрослые и пациенты пожилого возраста: 25 мг один раз в сутки, предпочтительно после еды.
• Ранний рак молочной железы: продолжать до завершения в общей сложности 5 лет последовательной адъювантной гормональной терапии (тамоксифен, затем экземестан) или до более раннего рецидива опухоли.
• Распространённый рак молочной железы: продолжать до очевидного прогрессирования опухоли.

Особые группы пациентов

• Печёночная или почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется (см. Фармакокинетика); применять с осторожностью.
• Дети и подростки: применение не рекомендуется.

Менопаузальный статус

Экземестан нельзя назначать женщинам с эндокринным статусом пременопаузы. Если это клинически целесообразно, статус постменопаузы следует подтвердить определением уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Здоровье костей и витамин D

Экземестан заметно снижает уровень эстрогенов, при этом наблюдались снижение минеральной плотности костной ткани и более высокая частота переломов. У женщин с остеопорозом или риском его развития минерализацию костной ткани следует оценить в начале адъювантной терапии в соответствии с текущей клинической практикой и руководствами; при распространённом заболевании её оценивают в каждом случае индивидуально. За пациентками внимательно наблюдают, а лечение или профилактику остеопороза начинают у тех, кто входит в группу риска, хотя убедительных данных о лечении потери костной массы, вызванной экземестаном, нет. Поскольку тяжёлый дефицит витамина D часто встречается у женщин с ранним раком молочной железы, перед началом приёма ингибитора ароматазы следует рассмотреть периодическое определение 25-гидроксивитамина D, а женщинам с дефицитом следует назначить добавки витамина D.

Печёночная или почечная недостаточность

Экземестан следует применять с осторожностью у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью.

Допинг-контроль

Препарат содержит экземестан, который может давать положительный результат при допинг-контроле.

Вспомогательные вещества

• Сахароза: пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы-изомальтазы принимать эти таблетки не следует.
• Метилпарагидроксибензоат: может вызывать аллергические реакции, возможно замедленного типа.
• Натрий: каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: клинических данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Экземестан противопоказан при беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли экземестан в грудное молоко. Его не следует назначать кормящим грудью женщинам.
• Женщины в перименопаузе или способные забеременеть: врач должен обсудить необходимость адекватной контрацепции, в том числе у женщин в перименопаузе или недавно наступившей постменопаузе, пока статус постменопаузы не будет полностью установлен.

Влияние на управление транспортными средствами

Экземестан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о вялости, сонливости, астении и головокружении, поэтому пациенток следует предупредить, что при их появлении физические и/или умственные способности, необходимые для управления транспортными средствами или работы с механизмами, могут быть снижены.

Таблетки не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах алюминий-ПВДХ/ПВХ-ПВДХ по 15, 20, 30, 90, 100 или 120 таблеток; не все размеры упаковок могут находиться в продаже.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Таблетки экземестана принимают дома, поэтому по рецепту их поставляют пациентке или лечащей её клинике.