Eksemestan

Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie głównym źródłem estrogenów jest przekształcanie androgenów (androstendionu i testosteronu) w estrogeny (estron i estradiol) przez aromatazę w tkankach obwodowych. Ponieważ wzrost niektórych nowotworów piersi zależy od estrogenów, usunięcie estrogenów przez zablokowanie aromatazy jest skutecznym i selektywnym leczeniem choroby hormonozależnej u kobiet po menopauzie.

Mechanizm działania

• Nieodwracalna inaktywacja: eksemestan jest strukturalnie spokrewniony z naturalnym substratem androstendionem. Wiąże się z miejscem aktywnym aromatazy i inaktywuje ją trwale, więc enzym musi zostać zsyntetyzowany na nowo, aby jego czynność została przywrócona.
• Supresja estrogenów: u kobiet po menopauzie doustny eksemestan istotnie obniżał stężenie estrogenów w surowicy już od dawki 5 mg, a maksymalne zahamowanie (ponad 90%) występowało przy dawce 10–25 mg. Przy dawce 25 mg na dobę aromatyzacja w całym organizmie zmniejszyła się o 98% u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi.
• Selektywność: eksemestan nie wykazuje aktywności progestagennej ani estrogennej. Niewielką aktywność androgenną, prawdopodobnie pochodzącą od jego 17-hydropochodnej, obserwowano głównie po dużych dawkach. Nie miał wykrywalnego wpływu na biosyntezę kortyzolu ani aldosteronu w nadnerczach, przed stymulacją ACTH ani po niej, więc nie jest konieczne leczenie zastępcze glikokortykosteroidami ani mineralokortykosteroidami.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: eksemestan wchłania się szybko, a duża część dawki jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. Bezwzględna biodostępność u ludzi nie jest znana, ale przewiduje się, że jest ograniczona przez silny efekt pierwszego przejścia. Po jednorazowej dawce 25 mg maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml osiągane jest po 2 godzinach. Pokarm zwiększa biodostępność o 40%.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji wynosi około 20 000 l (bez korekty o biodostępność). Kinetyka jest liniowa, a końcowy okres półtrwania wynosi 24 godziny. Około 90% wiąże się z białkami osocza, niezależnie od stężenia; eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z krwinkami czerwonymi. Nie kumuluje się nieoczekiwanie podczas wielokrotnego podawania.
• Metabolizm: utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 przez CYP3A4 i/lub redukcja grupy 17-ketonowej przez aldoketoreduktazę, a następnie sprzęganie. Metabolity są nieaktywne lub słabiej hamują aromatazę niż substancja macierzysta.
• Eliminacja: klirens wynosi około 500 l/h (bez korekty o biodostępność). Tylko 1% dawki jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, a w ciągu tygodnia z moczem i kałem wydalono równe ilości (około 40%) znakowanego radioaktywnie eksemestanu.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja nie wykazuje istotnej korelacji z wiekiem. W ciężkiej niewydolności nerek ekspozycja ogólnoustrojowa była dwukrotnie większa niż u zdrowych ochotników, a w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby była 2–3 razy większa; ze względu na profil bezpieczeństwa nie uważa się za konieczną modyfikacji dawki.

• Wczesny rak piersi (leczenie uzupełniające): leczenie uzupełniające kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem receptorów estrogenowych, po 2–3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.
• Zaawansowany rak piersi: leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet z naturalnym lub wywołanym stanem po menopauzie, u których choroba uległa progresji po leczeniu antyestrogenowym. Nie wykazano skuteczności u pacjentek z ujemnym wynikiem receptorów estrogenowych.

• Nadwrażliwość na eksemestan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kobiety przed menopauzą.
• Ciąża i karmienie piersią.

W zwykle stosowanej dawce 25 mg na dobę eksemestan był w badaniach klinicznych na ogół dobrze tolerowany, a działania niepożądane miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Większość z nich odzwierciedla niedobór estrogenów (na przykład uderzenia gorąca). Leczenie przerwano z powodu działań niepożądanych u 7,4% kobiet otrzymujących eksemestan w leczeniu uzupełniającym po wstępnym leczeniu tamoksyfenem z powodu wczesnego raka piersi oraz u 2,8% wszystkich pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęstszymi reakcjami we wczesnej chorobie były uderzenia gorąca (22%), artralgia (18%) i zmęczenie (16%); w chorobie zaawansowanej uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%).

Bardzo częste (≥1/10): leukopenia; depresja, bezsenność; ból głowy, zawroty głowy; uderzenia gorąca; ból brzucha, nudności; nadmierna potliwość; bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe (głównie artralgia, rzadziej ból kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, ból pleców, zapalenie stawów, ból mięśni i sztywność stawów); ból, zmęczenie; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny we krwi i aktywności fosfatazy zasadowej we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość; jadłowstręt; zespół cieśni nadgarstka, parestezje; wymioty, biegunka, zaparcia, niestrawność; łysienie, wysypka, pokrzywka, świąd; złamania, osteoporoza; obrzęki obwodowe, osłabienie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): nadwrażliwość.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): senność; zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby; ostra uogólniona osutka krostkowa (częstości zapalenia wątroby i osutki krostkowej są szacunkowe).

Częstość nieznana: zmniejszenie liczby limfocytów.

W zaawansowanym raku piersi rzadko zgłaszano małopłytkowość i leukopenię. Sporadyczne zmniejszenie liczby limfocytów obserwowano u około 20% pacjentek, zwłaszcza z istniejącą wcześniej limfopenią, bez istotnej zmiany średnich wartości limfocytów w czasie ani wzrostu liczby zakażeń wirusowych; nie obserwowano tego w badaniach dotyczących wczesnego raka piersi.

W badaniu Intergroup Exemestane Study we wczesnym raku piersi (eksemestan 2249 kobiet, tamoksyfen 2279) osteoporozę zgłaszano u 5,2% w porównaniu z 2,9%, zawał mięśnia sercowego u 0,6% w porównaniu z 0,2%, a chorobę zakrzepowo-zatorową u 0,7% w porównaniu z 1,8%. Hipercholesterolemia występowała częściej w grupie eksemestanu (3,7% w porównaniu z 2,1%), podobnie jak choroba wrzodowa żołądka (0,7% w porównaniu z mniej niż 0,1%), głównie u pacjentek przyjmujących NLPZ lub z takim wywiadem w przeszłości. Niedokrwienne zdarzenia sercowe (4,5% w porównaniu z 4,2%) i nadciśnienie tętnicze (9,9% w porównaniu z 8,4%) nie różniły się istotnie. W osobnym badaniu kontrolowanym placebo trwającym 24 miesiące eksemestan obniżył stężenie cholesterolu HDL o 7–9% (placebo: wzrost o 1%); znaczenie kliniczne jest niejasne.

• Induktory CYP3A4: ryfampicyna w dawce 600 mg na dobę, silny induktor CYP3A4, zmniejszyła AUC pojedynczej dawki 25 mg eksemestanu o 54%, a jego Cmax o 41%. Znaczenie kliniczne nie zostało ocenione, jednak ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe, takie jak fenytoina i karbamazepina, oraz produkty ziołowe zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum) mogą zmniejszać skuteczność eksemestanu.
• Inhibitory CYP3A4: swoiste hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. In vitro eksemestan jest metabolizowany przez CYP3A4 i aldoketoreduktazy i nie hamuje żadnego z głównych izoenzymów CYP.
• Substraty CYP3A4 o wąskim marginesie terapeutycznym: eksemestan należy stosować ostrożnie.
• Leki zawierające estrogeny: nie wolno ich łączyć z eksemestanem, ponieważ mogą znosić jego działanie farmakologiczne.
• Inne leki przeciwnowotworowe: nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego jednoczesnego stosowania.
• Pokarm: pokarm zwiększa biodostępność o 40%; eksemestan przyjmuje się najlepiej po posiłku.

Eksemestan przyjmuje się doustnie, jedną tabletkę na dobę. Tabletek nie zaleca się u dzieci.

Zalecana dawka

• Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: 25 mg raz na dobę, najlepiej po posiłku.
• Wczesny rak piersi: kontynuować do ukończenia łącznie 5 lat sekwencyjnego uzupełniającego leczenia hormonalnego (tamoksyfen, a następnie eksemestan) lub wcześniej, jeśli nastąpi nawrót nowotworu.
• Zaawansowany rak piersi: kontynuować do wyraźnej progresji nowotworu.

Szczególne grupy pacjentów

• Niewydolność wątroby lub nerek: bez modyfikacji dawki (patrz Farmakokinetyka); stosować ostrożnie.
• Dzieci i młodzież: stosowanie nie jest zalecane.

Stan menopauzalny

Eksemestanu nie wolno podawać kobietom z przedmenopauzalnym stanem endokrynnym. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, stan po menopauzie należy potwierdzić, oznaczając stężenia LH, FSH i estradiolu.

Zdrowie kości i witamina D

Eksemestan znacznie obniża stężenie estrogenów i obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości z większą częstością złamań. U kobiet z osteoporozą lub zagrożonych osteoporozą należy ocenić mineralizację kości na początku leczenia uzupełniającego zgodnie z aktualną praktyką kliniczną i wytycznymi; w chorobie zaawansowanej ocenia się ją indywidualnie. Pacjentki są ściśle monitorowane, a u zagrożonych rozpoczyna się leczenie lub profilaktykę osteoporozy, choć nie ma rozstrzygających danych dotyczących leczenia utraty masy kostnej spowodowanej eksemestanem. Ponieważ ciężki niedobór witaminy D jest częsty u kobiet z wczesnym rakiem piersi, przed rozpoczęciem stosowania inhibitora aromatazy należy rozważyć okresowe oznaczanie 25-hydroksywitaminy D, a kobiety z niedoborem powinny otrzymywać suplementy witaminy D.

Niewydolność wątroby lub nerek

Eksemestan należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

Kontrola antydopingowa

Lek zawiera eksemestan, który może dawać wynik dodatni w testach antydopingowych.

Substancje pomocnicze

• Sacharoza: pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tych tabletek.
• Parahydroksybenzoesan metylu: może powodować reakcje alergiczne, być może opóźnione.
• Sód: każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych klinicznych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Eksemestan jest przeciwwskazany w ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka ludzkiego. Nie należy go podawać kobietom karmiącym piersią.
• Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub mogące zajść w ciążę: lekarz powinien omówić konieczność stosowania odpowiedniej antykoncepcji, także u kobiet w okresie okołomenopauzalnym lub niedawno po menopauzie, do czasu pełnego ustalenia stanu po menopauzie.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Eksemestan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano letarg, senność, osłabienie i zawroty głowy, a pacjentki należy ostrzec, że jeśli te objawy wystąpią, ich sprawność fizyczna i/lub umysłowa potrzebna do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn może być zmniejszona.

Tabletki nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w blistrach aluminium-PVDC/PVC-PVDC zawierających 15, 20, 30, 90, 100 lub 120 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Tabletki eksemestanu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentce lub leczącej ją klinice na podstawie recepty.