Екземестан

Екземестан — незворотний стероїдний інгібітор ароматази. У жінок у постменопаузі основним джерелом естрогенів є перетворення андрогенів (андростендіону та тестостерону) на естрогени (естрон і естрадіол) під дією ароматази в периферичних тканинах. Оскільки ріст деяких видів раку молочної залози залежить від естрогенів, усунення естрогенів шляхом блокади ароматази — ефективне й селективне лікування гормонозалежного захворювання у жінок у постменопаузі.

Механізм дії

• Незворотна інактивація: екземестан за структурою споріднений з природним субстратом андростендіоном. Він зв’язується з активним центром ароматази й інактивує її назавжди, тому для відновлення функції фермент має бути синтезований заново.
• Пригнічення естрогенів: у жінок у постменопаузі екземестан при пероральному прийомі значно знижував концентрацію естрогенів у сироватці крові починаючи з дози 5 мг, а максимальне пригнічення (понад 90 %) досягалося при дозі 10–25 мг. При прийомі 25 мг на добу ароматизація в усьому організмі у пацієнток із раком молочної залози в постменопаузі знижувалася на 98 %.
• Селективність: екземестан не має прогестагенної чи естрогенної активності. Слабку андрогенну активність, імовірно зумовлену його 17-гідропохідним, спостерігали переважно при високих дозах. Він не справляв виявного впливу на біосинтез кортизолу та альдостерону в надниркових залозах ні до, ні після стимуляції АКТГ, тому замісна терапія глюкокортикоїдами чи мінералокортикоїдами не потрібна.

Фармакокінетика

• Всмоктування: екземестан всмоктується швидко, і зі шлунково-кишкового тракту всмоктується висока частка дози. Абсолютна біодоступність у людини невідома, але передбачається, що вона обмежена вираженим ефектом першого проходження. Після одноразового прийому 25 мг пікова концентрація в плазмі, що дорівнює 18 нг/мл, досягається через 2 години. Їжа підвищує біодоступність на 40 %.
• Розподіл: об’єм розподілу близько 20 000 л (без поправки на біодоступність). Кінетика лінійна, термінальний період напіввиведення — 24 години. Близько 90 % зв’язується з білками плазми незалежно від концентрації; екземестан та його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами. При повторному прийомі несподіваного накопичення не відбувається.
• Метаболізм: окиснення метиленової групи в положенні 6 за участю CYP3A4 та/або відновлення 17-кетогрупи альдокеторедуктазою з подальшою кон’югацією. Метаболіти неактивні або інгібують ароматазу слабше, ніж вихідна сполука.
• Виведення: кліренс становить близько 500 л/год (без поправки на біодоступність). Лише 1 % дози виводиться із сечею в незміненому вигляді, а за тиждень із сечею та калом було виведено однакову кількість (близько 40 %) радіоактивно міченого екземестану.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція не виявляє значущої кореляції з віком. При тяжкій нирковій недостатності системна експозиція була вдвічі вищою, ніж у здорових добровольців, а при печінковій недостатності середнього або тяжкого ступеня — у 2–3 рази вищою; з огляду на профіль безпеки корекція дози не вважається необхідною.

• Ранній рак молочної залози (ад’ювантна терапія): ад’ювантне лікування жінок у постменопаузі з інвазивним раннім раком молочної залози з позитивними рецепторами естрогенів після 2–3 років початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном.
• Поширений рак молочної залози: лікування поширеного раку молочної залози у жінок із природною або індукованою постменопаузою, у яких захворювання прогресувало після антиестрогенної терапії. Ефективність у пацієнток із негативним статусом рецепторів естрогенів не доведена.

• Гіперчутливість до екземестану або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Жінки в пременопаузі.
• Вагітність і грудне вигодовування.

При звичайній дозі 25 мг на добу екземестан загалом добре переносився в клінічних дослідженнях, а побічні ефекти були зазвичай легкими або помірними. Більшість із них відображає дефіцит естрогенів (наприклад, припливи). Лікування було припинено через небажані реакції у 7,4 % жінок, які отримували ад’ювантну терапію екземестаном після початкового лікування тамоксифеном з приводу раннього раку молочної залози, та у 2,8 % усіх пацієнток із поширеним раком молочної залози. Найчастішими реакціями при ранньому захворюванні були припливи (22 %), артралгія (18 %) та втома (16 %); при поширеному захворюванні — припливи (14 %) та нудота (12 %).

Дуже часті (≥1/10): лейкопенія; депресія, безсоння; головний біль, запаморочення; припливи; біль у животі, нудота; гіпергідроз; біль у суглобах і скелетно-м’язовий біль (переважно артралгія, рідше біль у кінцівках, остеоартрит, біль у спині, артрит, міалгія та скутість суглобів); біль, втома; підвищення активності печінкових ферментів, концентрації білірубіну та активності лужної фосфатази в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія; анорексія; синдром зап’ясткового каналу, парестезія; блювання, діарея, запор, диспепсія; алопеція, висип, кропив’янка, свербіж; переломи, остеопороз; периферичні набряки, астенія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіперчутливість.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): сонливість; гепатит, холестатичний гепатит; гострий генералізований екзантематозний пустульоз (частоти гепатиту та пустульозу є розрахунковими).

Частота невідома: зменшення кількості лімфоцитів.

При поширеному раку молочної залози тромбоцитопенія та лейкопенія траплялися рідко. Епізодичне зниження кількості лімфоцитів спостерігали приблизно у 20 % пацієнток, особливо в тих, у кого вже була лімфопенія, без значущої зміни середніх значень лімфоцитів із часом і без збільшення кількості вірусних інфекцій; у дослідженнях при ранньому раку молочної залози цього не спостерігали.

У дослідженні Intergroup Exemestane Study при ранньому раку молочної залози (екземестан — 2 249 жінок, тамоксифен — 2 279) повідомлялося про остеопороз у 5,2 % проти 2,9 %, інфаркт міокарда — у 0,6 % проти 0,2 % і тромбоемболію — у 0,7 % проти 1,8 %. Гіперхолестеринемія траплялася частіше при прийомі екземестану (3,7 % проти 2,1 %), як і виразка шлунка (0,7 % проти менш ніж 0,1 %), здебільшого у пацієнток, які приймали НПЗЗ, або з таким анамнезом. Ішемічні серцеві події (4,5 % проти 4,2 %) та артеріальна гіпертензія (9,9 % проти 8,4 %) значуще не відрізнялися. В окремому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 24 місяці екземестан знижував рівень холестерину ЛПВЩ на 7–9 % (плацебо: підвищення на 1 %); клінічне значення неясне.

• Індуктори CYP3A4: рифампіцин 600 мг на добу, потужний індуктор CYP3A4, знижував AUC одноразової дози екземестану 25 мг на 54 %, а його Cmax — на 41 %. Клінічне значення не оцінювали, але рифампіцин, протисудомні препарати, такі як фенітоїн і карбамазепін, та рослинні препарати, що містять звіробій (Hypericum perforatum), можуть знижувати ефективність екземестану.
• Інгібітори CYP3A4: специфічне інгібування CYP3A4 кетоконазолом не мало значущого впливу на фармакокінетику екземестану. In vitro екземестан метаболізується CYP3A4 та альдокеторедуктазами й не інгібує жодного з основних ізоферментів CYP.
• Субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном: екземестан слід застосовувати з обережністю.
• Препарати, що містять естрогени: їх не можна поєднувати з екземестаном, оскільки вони можуть нівелювати його фармакологічну дію.
• Інші протипухлинні препарати: клінічного досвіду одночасного застосування немає.
• Їжа: їжа підвищує біодоступність на 40 %; екземестан приймають переважно після їжі.

Екземестан приймають внутрішньо по одній таблетці на добу. Таблетки не рекомендовані дітям.

Рекомендована доза

• Дорослі та пацієнти літнього віку: 25 мг один раз на добу, переважно після їжі.
• Ранній рак молочної залози: продовжувати до завершення загалом 5 років послідовної ад’ювантної гормональної терапії (тамоксифен, потім екземестан) або до більш раннього рецидиву пухлини.
• Поширений рак молочної залози: продовжувати до очевидного прогресування пухлини.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова або ниркова недостатність: корекція дози не потрібна (див. Фармакокінетика); застосовувати з обережністю.
• Діти та підлітки: застосування не рекомендоване.

Менопаузальний статус

Екземестан не можна призначати жінкам з ендокринним статусом пременопаузи. Якщо це клінічно доцільно, статус постменопаузи слід підтвердити визначенням рівнів ЛГ, ФСГ та естрадіолу.

Здоров’я кісток і вітамін D

Екземестан помітно знижує рівень естрогенів, при цьому спостерігалися зниження мінеральної щільності кісткової тканини та вища частота переломів. У жінок з остеопорозом або ризиком його розвитку мінералізацію кісткової тканини слід оцінити на початку ад’ювантної терапії відповідно до чинної клінічної практики та настанов; при поширеному захворюванні її оцінюють у кожному випадку окремо. За пацієнтками уважно спостерігають, а лікування або профілактику остеопорозу починають у тих, хто належить до групи ризику, хоча переконливих даних щодо лікування втрати кісткової маси, спричиненої екземестаном, немає. Оскільки тяжкий дефіцит вітаміну D часто трапляється у жінок із раннім раком молочної залози, перед початком прийому інгібітора ароматази слід розглянути періодичне визначення 25-гідроксивітаміну D, а жінкам із дефіцитом слід призначати добавки вітаміну D.

Печінкова або ниркова недостатність

Екземестан слід застосовувати з обережністю в пацієнтів із печінковою або нирковою недостатністю.

Допінг-контроль

Препарат містить екземестан, який може давати позитивний результат під час допінг-контролю.

Допоміжні речовини

• Сахароза: пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю сахарази-ізомальтази ці таблетки приймати не слід.
• Метилпарагідроксибензоат: може спричиняти алергічні реакції, можливо, уповільненого типу.
• Натрій: кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: клінічних даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Екземестан протипоказаний при вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає екземестан у грудне молоко. Його не слід призначати жінкам, які годують груддю.
• Жінки в перименопаузі або здатні завагітніти: лікар повинен обговорити необхідність адекватної контрацепції, зокрема в жінок у перименопаузі або тих, у кого нещодавно настала постменопауза, доки статус постменопаузи не буде повністю встановлений.

Вплив на керування транспортними засобами

Екземестан має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про млявість, сонливість, астенію та запаморочення, тому пацієнток слід попередити, що за їх появи фізичні та/або розумові здібності, потрібні для керування транспортними засобами чи роботи з механізмами, можуть бути знижені.

Таблетки не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах алюміній-ПВДХ/ПВХ-ПВДХ по 15, 20, 30, 90, 100 або 120 таблеток; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Тільки за рецептом (Rx). Таблетки екземестану приймають удома, тому за рецептом їх постачають пацієнтці або клініці, що її лікує.