Exémestane

L’exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l’aromatase. Chez les femmes ménopausées, la principale source d’œstrogènes est la conversion des androgènes (androstènedione et testostérone) en œstrogènes (estrone et estradiol) par l’aromatase dans les tissus périphériques. Comme certains cancers du sein dépendent des œstrogènes pour se développer, supprimer les œstrogènes en bloquant l’aromatase constitue un traitement efficace et sélectif de la maladie hormono-dépendante chez les femmes ménopausées.

Mécanisme d’action

• Inactivation irréversible : l’exémestane est structurellement apparenté au substrat naturel, l’androstènedione. Il se lie au site actif de l’aromatase et l’inactive de façon permanente, de sorte que l’enzyme doit être resynthétisée pour que sa fonction soit rétablie.
• Suppression des œstrogènes : chez les femmes ménopausées, l’exémestane administré par voie orale a réduit de façon significative les concentrations sériques d’œstrogènes à partir d’une dose de 5 mg, avec une suppression maximale (plus de 90 %) à 10–25 mg. À 25 mg par jour, l’aromatisation de l’organisme entier a été réduite de 98 % chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein.
• Sélectivité : l’exémestane n’a pas d’activité progestative ni œstrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due à son dérivé 17-hydro, a été observée principalement à fortes doses. Il n’a eu aucun effet détectable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l’aldostérone, avant ou après stimulation par l’ACTH, de sorte qu’un traitement substitutif par glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n’est pas nécessaire.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’exémestane est absorbé rapidement et une fraction élevée de la dose est absorbée au niveau du tube digestif. La biodisponibilité absolue chez l’être humain n’est pas connue, mais elle devrait être limitée par un important effet de premier passage. Après une dose unique de 25 mg, un pic plasmatique de 18 ng/ml est atteint après 2 heures. Les aliments augmentent la biodisponibilité de 40 %.
• Distribution : volume de distribution d’environ 20 000 l (non corrigé de la biodisponibilité). La cinétique est linéaire, avec une demi-vie terminale de 24 heures. Environ 90 % sont liés aux protéines plasmatiques, indépendamment de la concentration ; l’exémestane et ses métabolites ne se lient pas aux globules rouges. Il ne s’accumule pas de façon inattendue lors de doses répétées.
• Métabolisme : oxydation du groupe méthylène en position 6 par le CYP3A4 et/ou réduction du groupe 17-céto par l’aldocétoréductase, suivie d’une conjugaison. Les métabolites sont inactifs ou inhibent moins l’aromatase que le composé parent.
• Élimination : la clairance est d’environ 500 l/h (non corrigée de la biodisponibilité). Seulement 1 % de la dose est excrété sous forme inchangée dans les urines et, en une semaine, des quantités égales (environ 40 %) d’exémestane radiomarqué ont été éliminées dans les urines et les fèces.
• Populations particulières : l’exposition ne montre pas de corrélation significative avec l’âge. En cas d’insuffisance rénale sévère, l’exposition systémique était le double de celle des volontaires sains et, en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, elle était 2–3 fois plus élevée ; compte tenu du profil de sécurité, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire.

• Cancer du sein précoce (adjuvant) : traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce invasif à récepteurs des œstrogènes positifs, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant initial par le tamoxifène.
• Cancer du sein avancé : traitement du cancer du sein avancé chez les femmes ayant un statut ménopausique naturel ou induit, dont la maladie a progressé après un traitement anti-œstrogène. L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patientes dont le statut des récepteurs des œstrogènes est négatif.

• Hypersensibilité à l’exémestane ou à l’un des excipients.
• Femmes préménopausées.
• Grossesse et allaitement.

À la dose habituelle de 25 mg par jour, l’exémestane a été globalement bien toléré dans les études cliniques, et les effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée. La plupart traduisent la privation en œstrogènes (par exemple les bouffées de chaleur). Le traitement a été arrêté en raison d’effets indésirables chez 7,4 % des femmes recevant l’exémestane en traitement adjuvant après un traitement initial par le tamoxifène pour un cancer du sein précoce, et chez 2,8 % de l’ensemble des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé. Les réactions les plus fréquentes dans la maladie précoce ont été les bouffées de chaleur (22 %), l’arthralgie (18 %) et la fatigue (16 %) ; dans la maladie avancée, les bouffées de chaleur (14 %) et les nausées (12 %).

Très fréquents (≥1/10) : leucopénie ; dépression, insomnie ; céphalées, sensations vertigineuses ; bouffées de chaleur ; douleur abdominale, nausées ; hyperhidrose ; douleurs articulaires et musculo-squelettiques (principalement arthralgie, moins souvent douleur des membres, arthrose, dorsalgie, arthrite, myalgie et raideur articulaire) ; douleur, fatigue ; augmentation des enzymes hépatiques, de la bilirubine sanguine et des phosphatases alcalines sanguines.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie ; anorexie ; syndrome du canal carpien, paresthésie ; vomissements, diarrhée, constipation, dyspepsie ; alopécie, éruption cutanée, urticaire, prurit ; fractures, ostéoporose ; œdème périphérique, asthénie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hypersensibilité.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : somnolence ; hépatite, hépatite cholestatique ; pustulose exanthématique aiguë généralisée (les fréquences de l’hépatite et de la pustulose sont estimées).

Fréquence indéterminée : diminution du nombre de lymphocytes.

Dans le cancer du sein avancé, une thrombopénie et une leucopénie ont été rapportées rarement. Une baisse occasionnelle des lymphocytes a été observée chez environ 20 % des patientes, en particulier chez celles ayant une lymphopénie préexistante, sans modification significative des valeurs moyennes de lymphocytes au cours du temps ni augmentation des infections virales ; cela n’a pas été observé dans les études sur le cancer du sein précoce.

Dans l’Intergroup Exemestane Study portant sur le cancer du sein précoce (exémestane 2 249 femmes, tamoxifène 2 279), une ostéoporose a été rapportée chez 5,2 % contre 2,9 %, un infarctus du myocarde chez 0,6 % contre 0,2 % et une thromboembolie chez 0,7 % contre 1,8 %. L’hypercholestérolémie était plus fréquente avec l’exémestane (3,7 % contre 2,1 %), de même que l’ulcère gastrique (0,7 % contre moins de 0,1 %), le plus souvent chez des patientes prenant des AINS ou ayant des antécédents. Les événements cardiaques ischémiques (4,5 % contre 4,2 %) et l’hypertension (9,9 % contre 8,4 %) ne différaient pas de façon significative. Dans une étude distincte contrôlée par placebo sur 24 mois, l’exémestane a diminué le cholestérol HDL de 7–9 % (placebo : augmentation de 1 %) ; la signification clinique n’est pas claire.

• Inducteurs du CYP3A4 : la rifampicine 600 mg par jour, un puissant inducteur du CYP3A4, a diminué l’ASC d’une dose unique de 25 mg d’exémestane de 54 % et sa Cmax de 41 %. La pertinence clinique n’a pas été évaluée, mais la rifampicine, les anticonvulsivants tels que la phénytoïne et la carbamazépine, ainsi que les produits à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire l’efficacité de l’exémestane.
• Inhibiteurs du CYP3A4 : l’inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’exémestane. In vitro, l’exémestane est métabolisé par le CYP3A4 et les aldocétoréductases et n’inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.
• Substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite : utiliser l’exémestane avec prudence.
• Médicaments contenant des œstrogènes : ne doivent pas être associés à l’exémestane, car ils peuvent annuler son action pharmacologique.
• Autres médicaments anticancéreux : il n’existe pas d’expérience clinique de leur utilisation concomitante.
• Aliments : les aliments augmentent la biodisponibilité de 40 % ; l’exémestane se prend de préférence après un repas.

L’exémestane se prend par voie orale, à raison d’un comprimé par jour. Les comprimés ne sont pas recommandés chez l’enfant.

Dose recommandée

• Adultes et patients âgés : 25 mg une fois par jour, de préférence après un repas.
• Cancer du sein précoce : poursuivre jusqu’à l’achèvement d’un total de 5 ans de traitement hormonal adjuvant séquentiel (tamoxifène suivi d’exémestane), ou plus tôt en cas de récidive tumorale.
• Cancer du sein avancé : poursuivre jusqu’à ce que la progression tumorale soit évidente.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique ou rénale : pas d’ajustement posologique (voir Pharmacocinétique) ; utiliser avec prudence.
• Enfants et adolescents : l’utilisation n’est pas recommandée.

Statut ménopausique

L’exémestane ne doit pas être administré aux femmes ayant un statut endocrinien préménopausique. Lorsque cela est cliniquement approprié, le statut ménopausique doit être confirmé par le dosage de la LH, de la FSH et de l’estradiol.

Santé osseuse et vitamine D

L’exémestane abaisse fortement les œstrogènes, et une diminution de la densité minérale osseuse avec un taux de fractures plus élevé a été observée. Chez les femmes ayant une ostéoporose ou à risque d’en développer une, la minéralisation osseuse doit être évaluée au début du traitement adjuvant conformément à la pratique clinique et aux recommandations en vigueur ; dans la maladie avancée, elle est évaluée au cas par cas. Les patientes sont surveillées étroitement et un traitement ou une prophylaxie de l’ostéoporose est instauré chez celles à risque, bien qu’il n’existe pas de données concluantes sur le traitement de la perte osseuse causée par l’exémestane. Comme le déficit sévère en vitamine D est fréquent chez les femmes atteintes d’un cancer du sein précoce, un dosage périodique de la 25-hydroxyvitamine D doit être envisagé avant de débuter un inhibiteur de l’aromatase, et les femmes présentant un déficit doivent recevoir une supplémentation en vitamine D.

Insuffisance hépatique ou rénale

L’exémestane doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Contrôle antidopage

Le médicament contient de l’exémestane, qui peut donner un résultat positif lors des contrôles antidopage.

Excipients

• Saccharose : les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre les comprimés.
• Parahydroxybenzoate de méthyle : peut provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.
• Sodium : chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données cliniques chez la femme enceinte et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. L’exémestane est contre-indiqué pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si l’exémestane passe dans le lait maternel. Il ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.
• Femmes en périménopause ou susceptibles de devenir enceintes : le médecin doit aborder la nécessité d’une contraception adéquate, y compris chez les femmes en périménopause ou récemment ménopausées, jusqu’à ce que le statut ménopausique soit pleinement établi.

Effet sur la conduite

L’exémestane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une léthargie, une somnolence, une asthénie et des sensations vertigineuses ont été rapportées, et il convient de prévenir les patientes que leurs capacités physiques et/ou mentales pour conduire ou utiliser des machines peuvent être diminuées si ces symptômes surviennent.

Les comprimés ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes aluminium-PVDC/PVC-PVDC de 15, 20, 30, 90, 100 ou 120 comprimés ; toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Les comprimés d’exémestane se prennent à domicile ; ils sont donc fournis à la patiente ou à la clinique qui la traite, sur ordonnance.