Everolímus

O everolímus é um inibidor seletivo de mTOR (alvo da rapamicina nos mamíferos), uma cinase de serina-treonina que está hiperativa em muitos cancros e que impulsiona a proliferação das células imunitárias. É um derivado da rapamicina. A mesma substância ativa é comercializada como três medicamentos com indicações, doses e monitorizações diferentes: Afinitor (cancro), Votubia (complexo da esclerose tuberosa) e Certican (transplante). São descritos separadamente a seguir.

Mecanismo de ação

• Complexo com FKBP-12: o everolímus liga-se à proteína intracelular FKBP-12. O complexo inibe o complexo 1 de mTOR (mTORC1), que controla o crescimento celular.
• Síntese de proteínas e ciclo celular: o bloqueio do mTORC1 diminui a atividade da proteína cinase ribossómica S6 (S6K1) e da proteína de ligação ao fator de elongação eucariótico 4E (4EBP-1). Estas regulam proteínas envolvidas no ciclo celular, na angiogénese e na glicólise, pelo que as células deixam de passar da fase G1 para a fase S e o crescimento é interrompido.
• Irrigação sanguínea do tumor: o everolímus reduz a expressão do fator induzível por hipoxia e do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF). Inibe o crescimento e a proliferação das células tumorais, das células endoteliais, dos fibroblastos e das células musculares lisas dos vasos sanguíneos, e reduziu a glicólise em tumores sólidos em estudos laboratoriais e em animais.
• Cancro da mama: pensa-se que a S6K1 fosforila o domínio 1 da função de ativação do recetor de estrogénio, responsável pela ativação do recetor independente do ligando.
• Complexo da esclerose tuberosa: a perda de função de TSC1 ou TSC2 deixa a sinalização de mTOR hiperativa. As indicações do Votubia assentam na alteração do volume do angiomiolipoma ou do SEGA.
• Transplante: o mesmo bloqueio de mTOR suprime a proliferação dos linfócitos T impulsionada pelas citocinas. O Certican é, por isso, utilizado juntamente com um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolímus) e corticosteroides.
• Metabolitos: os principais metabolitos circulantes são cerca de 100 vezes menos ativos do que o everolímus, que proporciona a maior parte da atividade farmacológica.

Farmacocinética

• Absorção: as concentrações máximas no sangue ocorrem cerca de 1–2 horas após uma dose (mediana de 1 hora em doentes com cancro que tomaram 5 ou 10 mg em jejum ou com um lanche ligeiro sem gordura). A concentração máxima e a exposição são proporcionais à dose entre 5 e 10 mg. O estado estacionário é atingido em 2 semanas com a administração uma vez por dia em doentes com cancro; em doentes transplantados com administração duas vezes por dia é atingido ao dia 4, com concentrações no sangue de 2 a 3 vezes as da primeira dose.
• Alimentos: em indivíduos saudáveis, uma refeição rica em gordura reduziu a AUC de 10 mg em 22% e a concentração máxima em 54%, e uma refeição pobre em gordura em 32% e 42%; a parte tardia da curva de concentração não foi afetada. Nos comprimidos de Certican, uma refeição rica em gordura reduziu a concentração máxima em 60% e a AUC em 16%, pelo que os comprimidos são tomados sempre da mesma forma, sempre com ou sempre sem alimentos.
• Distribuição: a razão sangue/plasma depende da concentração (17–73% no intervalo de 5–5000 ng/ml), e cerca de 20% da concentração no sangue total encontra-se no plasma em doentes com cancro que tomam 10 mg por dia. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 74% em indivíduos saudáveis e na insuficiência hepática moderada. Em tumores sólidos avançados, o volume de distribuição aparente foi de 191 l (central) e 517 l (periférico); em doentes com transplante renal em tratamento de manutenção foi de 342 ± 107 l na fase terminal.
• Metabolismo: o everolímus é um substrato do CYP3A4 e da glicoproteína P e é o principal componente circulante no sangue. Foram encontrados seis metabolitos principais: três monohidroxilados, dois produtos hidrolíticos de anel aberto e um conjugado de fosfatidilcolina.
• Eliminação: semivida média de cerca de 30 horas em doentes com cancro (depuração oral de 24,5 l/h com 10 mg por dia) e de 28 ± 7 horas em doentes transplantados (depuração oral de 8,8 l/h). Após uma dose radiomarcada em doentes transplantados a tomar ciclosporina, 80% da radioatividade encontrava-se nas fezes e 5% na urina; não foi encontrado fármaco inalterado em nenhuma delas.
• Insuficiência hepática: a exposição aumenta com a classe de Child-Pugh. Num estudo, a AUC foi 1,6, 3,3 e 3,6 vezes superior na insuficiência ligeira, moderada e grave; nos dados de transplante, a semivida foi de 52, 59 e 78 horas, o que atrasa o estado estacionário. As doses são reduzidas em conformidade (ver Administração e posologia).
• Função renal, idade e etnia: a depuração da creatinina (25–178 ml/min em doentes com cancro, 11–107 ml/min após transplante) e a idade (27–85 anos em doentes com cancro) não afetaram significativamente a depuração. A depuração é semelhante em doentes japoneses e caucasianos com cancro com função hepática semelhante e, em média, 20% superior em doentes transplantados de raça negra.

Afinitor — cancro (autorização centralizada)

• Cancro da mama avançado com recetores hormonais positivos: doença HER2/neu negativa, em associação com exemestano, em mulheres pós-menopáusicas sem doença visceral sintomática após recidiva ou progressão depois de um inibidor da aromatase não esteroide.
• Tumores neuroendócrinos de origem pancreática: tumores não ressecáveis ou metastáticos, bem ou moderadamente diferenciados, em adultos com doença progressiva.
• Tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar: tumores não ressecáveis ou metastáticos, bem diferenciados (grau 1 ou grau 2), não funcionais, em adultos com doença progressiva.
• Carcinoma de células renais: doentes com carcinoma de células renais avançado cuja doença progrediu durante ou após terapêutica dirigida ao VEGF.

Votubia — complexo da esclerose tuberosa (CET) (autorização centralizada)

• Angiomiolipoma renal associado ao CET: adultos em risco de complicações (com base em fatores como o tamanho do tumor, a presença de aneurisma ou tumores múltiplos ou bilaterais) que não necessitam de cirurgia imediata. A evidência baseia-se na alteração da soma do volume do angiomiolipoma.
• Astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA) associado ao CET: adultos e doentes pediátricos que necessitam de intervenção terapêutica mas não são suscetíveis de cirurgia. A evidência baseia-se na alteração do volume do SEGA; não foi demonstrado qualquer benefício clínico adicional, como a melhoria dos sintomas relacionados com a doença.

Certican — transplante (autorização nacional)

• Transplante renal e cardíaco: profilaxia da rejeição de órgãos em adultos com risco imunológico baixo a moderado que recebem um transplante renal ou cardíaco alogénico. O Certican é utilizado em associação com ciclosporina sob a forma de microemulsão e corticosteroides.
• Transplante hepático: profilaxia da rejeição de órgãos em adultos que recebem um transplante de fígado. O Certican é utilizado em associação com tacrolímus e corticosteroides.

• Hipersensibilidade ao everolímus, a outros derivados da rapamicina (por exemplo, sirolímus) ou a qualquer um dos excipientes (Afinitor, Votubia e Certican).

O perfil de efeitos indesejáveis difere consoante o produto e a doença. As frequências abaixo provêm do RCM do Afinitor (dados agrupados de 2879 doentes em onze estudos de cancro), do RCM do Votubia (612 doentes em estudos do complexo da esclerose tuberosa, 409 dos quais com menos de 18 anos) e do RCM do Certican (estudos controlados de 12 meses em adultos recetores de transplante).

Afinitor (cancro)

As reações mais frequentes (≥1/10), por ordem decrescente, foram estomatite, erupção cutânea, fadiga, diarreia, infeções, náuseas, diminuição do apetite, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periférico, hiperglicemia, astenia, prurido, diminuição de peso, hipercolesterolemia, epistaxe, tosse e cefaleia. As reações de grau 3–4 mais frequentes (≥1/100 a <1/10) foram estomatite, anemia, hiperglicemia, infeções, fadiga, diarreia, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispneia, proteinúria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupção cutânea, hipertensão, pneumonia, aumento da ALT e da AST e diabetes mellitus.

Muito frequentes (≥1/10): infeções, anemia, diminuição do apetite, hiperglicemia, hipercolesterolemia, disgeusia, cefaleia, pneumonite, epistaxe, tosse, estomatite, diarreia, náuseas, erupção cutânea, prurido, fadiga, astenia, edema periférico, diminuição de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipocaliemia, desidratação, hipocalcemia, insónia, edema palpebral, hemorragia, hipertensão, linfedema, dispneia, vómitos, secura da boca, dor abdominal, inflamação da mucosa, dor oral, dispepsia, disfagia, aumento da AST e da ALT, pele seca, doença das unhas, alopecia ligeira, acne, eritema, onicoclasia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, esfoliação da pele, lesão cutânea, artralgia, proteinúria, aumento da creatinina no sangue, insuficiência renal, menstruação irregular, pirexia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pancitopenia, hipersensibilidade, ageusia, conjuntivite, insuficiência cardíaca congestiva, rubor, trombose venosa profunda, hemoptise, embolia pulmonar, aumento da micção diurna, insuficiência renal aguda, amenorreia, dor torácica não cardíaca, alteração da cicatrização de feridas.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): aplasia pura da série vermelha, síndrome de dificuldade respiratória aguda, angioedema.

Desconhecido: síndrome de recordação da radiação e potenciação da reação à radiação.

As reações graves importantes são a pneumonite não infeciosa (algumas graves, raramente fatais), as infeções graves e oportunistas, incluindo a reativação da hepatite B (algumas fatais), a insuficiência renal, incluindo casos agudos e fatais, a hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, o angioedema e as reações graves à radiação.

Votubia (complexo da esclerose tuberosa)

As reações mais frequentes (≥1/10), por ordem decrescente, foram estomatite, pirexia, nasofaringite, diarreia, infeção respiratória do trato superior, vómitos, tosse, erupção cutânea, cefaleia, amenorreia, acne, pneumonia, infeção do trato urinário, sinusite, menstruação irregular, faringite, diminuição do apetite, fadiga, hipercolesterolemia e hipertensão. As reações de grau 3–4 em pelo menos 1% dos doentes foram pneumonia, estomatite, amenorreia, neutropenia, pirexia, menstruação irregular, hipofosfatemia, diarreia e celulite.

Muito frequentes (≥1/10): nasofaringite, infeção respiratória do trato superior, pneumonia, infeção do trato urinário, sinusite, faringite, diminuição do apetite, hipercolesterolemia, cefaleia, hipertensão, tosse, estomatite, diarreia, vómitos, erupção cutânea, acne, amenorreia, menstruação irregular, pirexia, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): otite média, celulite, faringite estreptocócica, gastroenterite viral, gengivite, anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, hipersensibilidade, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglicemia, insónia, agressividade, irritabilidade, linfedema, epistaxe, pneumonite, obstipação, náuseas, dor abdominal, flatulência, dor oral, gastrite, pele seca, dermatite acneiforme, prurido, alopecia, proteinúria, menorragia, quisto ovárico, hemorragia vaginal, aumento da lactato desidrogenase, aumento da hormona luteinizante, diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): herpes zoster, sépsis, bronquite viral, disgeusia, angioedema, rabdomiólise, atraso da menstruação, aumento da hormona foliculoestimulante.

Desconhecido: síndrome de recordação da radiação e potenciação da reação à radiação (identificados após a comercialização).

As frequências relativas à menstruação baseiam-se em mulheres com 10 a 55 anos em tratamento. As infeções foram mais frequentes e mais graves em crianças com menos de 6 anos: ocorreram infeções de grau 3–4 em 36% (49 de 137) dos doentes com menos de 6 anos, em 19% (53 de 272) dos doentes com 6 anos a menos de 18 e em 13% (27 de 203) dos doentes com 18 anos ou mais, e ocorreram duas infeções fatais entre 409 doentes com menos de 18 anos. A reativação grave da hepatite B (incluindo casos fatais), a insuficiência renal, a hemorragia e a pneumonia por Pneumocystis jirovecii também foram associadas ao everolímus.

Certican (transplante)

As reações mais frequentes são infeções, anemia, hiperlipidemia, diabetes mellitus de novo, insónia, cefaleia, hipertensão, tosse, obstipação, náuseas, edema periférico e alteração da cicatrização de feridas (incluindo derrame pleural e pericárdico). A creatinina sérica aumentou com mais frequência com ciclosporina em dose completa do que com doses reduzidas.

Muito frequentes (≥1/10): infeções virais, bacterianas e fúngicas, infeções do trato respiratório superior e inferior e do pulmão, incluindo pneumonia, infeções do trato urinário, leucopenia, anemia ou eritropenia, trombocitopenia, hiperlipidemia (colesterol e triglicéridos), diabetes mellitus de novo, hipocaliemia, insónia, ansiedade, cefaleia, derrame pericárdico, hipertensão, acontecimentos tromboembólicos venosos, derrame pleural, tosse, dispneia, dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, edema periférico, dor, alteração da cicatrização de feridas, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, infeção da ferida, tumores malignos ou não especificados, neoplasias malignas e não especificadas da pele, pancitopenia, microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopénica trombótica e síndrome hemolítico-urémico), taquicardia, linfocelo, epistaxe, trombose do enxerto renal, pancreatite, estomatite ou ulceração da boca, dor orofaríngea, angioedema, acne, erupção cutânea, mialgia, artralgia, proteinúria, necrose tubular renal, disfunção erétil, perturbações menstruais (incluindo amenorreia e menorragia), hérnia incisional, enzimas hepáticas anómalas (gama-glutamiltransferase, AST, ALT).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): linfomas e doenças linfoproliferativas pós-transplante, hipogonadismo masculino (testosterona diminuída, hormona luteinizante e foliculoestimulante aumentadas), doença pulmonar intersticial, hepatite não infeciosa, icterícia, quisto ovárico.

Desconhecido (após a comercialização): deficiência de ferro, vasculite leucocitoclástica, linfedema, proteinose alveolar pulmonar, eritrodermia.

Algumas reações dependem do tipo de transplante: o derrame pericárdico foi observado no transplante cardíaco, o linfocelo no transplante renal e cardíaco e a necrose tubular renal no transplante renal, enquanto o angioedema ocorreu sobretudo em doentes que também tomavam inibidores da ECA. Entre 3256 doentes seguidos durante pelo menos um ano em estudos controlados, 3,1% desenvolveram uma neoplasia maligna (1,0% cancro da pele e 0,60% linfoma ou doença linfoproliferativa). Ocorreu doença pulmonar intersticial com pneumonite ou fibrose, em alguns casos com desfecho fatal.

O everolímus é um substrato do CYP3A4 e da glicoproteína P (gp-P) e um inibidor moderado da gp-P, pelo que os medicamentos e alimentos que afetam qualquer uma delas podem alterar as suas concentrações. Os dados abaixo provêm principalmente do RCM do Afinitor; o Certican segue os mesmos princípios com monitorização das concentrações no sangue, e a posologia do Votubia exige a verificação das concentrações mínimas após qualquer alteração dos inibidores ou indutores do CYP3A4.

• Inibidores potentes do CYP3A4/gp-P: o cetoconazol aumentou a AUC do everolímus 15,3 vezes e a concentração máxima 4,1 vezes. Prevê-se que o itraconazol, o posaconazol, o voriconazol, a telitromicina, a claritromicina, a nefazodona e os inibidores da protease do VIH ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir e nelfinavir aumentem muito as concentrações. O Afinitor não deve ser associado a inibidores potentes; o Certican apenas se o benefício superar o risco, com monitorização das concentrações mínimas.
• Inibidores moderados: a eritromicina aumentou a AUC 4,4 vezes, o imatinib 3,7 vezes, o verapamilo 3,5 vezes, a ciclosporina oral 2,7 vezes e o canabidiol 2,5 vezes. Prevê-se que o fluconazol, o diltiazem, a dronedarona, o amprenavir e o fosamprenavir aumentem a exposição. Com o Afinitor, é necessária precaução; pode ser considerada uma redução para 5 mg ou 2,5 mg por dia, embora nenhum dado clínico a sustente. Após a suspensão do inibidor, deve respeitar-se um período de eliminação de pelo menos 2 a 3 dias antes de voltar à dose anterior.
• Indutores do CYP3A4: a rifampicina reduziu a AUC em 63% e a concentração máxima em 58%. Prevê-se que a dexametasona, a carbamazepina, o fenobarbital, a fenitoína, o efavirenz e a nevirapina reduzam a exposição. Com o Afinitor, devem evitar-se os indutores potentes; se forem essenciais, a dose pode ser aumentada de 10 mg até 20 mg por dia em incrementos de 5 mg ou menos nos dias 4 e 8 após o início do indutor (sem dados clínicos), com um período de eliminação de pelo menos 3 a 5 dias após a suspensão. Para o Certican, a rifampicina, a rifabutina, a carbamazepina e a fenitoína não são recomendadas, a menos que o benefício supere o risco.
• Erva de São João: prevê-se uma grande diminuição da exposição; não devem ser utilizadas preparações que a contenham.
• Antiepiléticos na esclerose tuberosa: o tratamento antiepilético concomitante pode afetar o metabolismo do everolímus e a dose que o doente tolera. As concentrações mínimas são verificadas 2 a 4 semanas após o início ou a alteração de um indutor do CYP3A4, e pelo menos 1 semana após o início ou a alteração de um inibidor.
• Toranja: prevê-se que o sumo de toranja e outros alimentos que afetam o CYP3A4 ou a gp-P aumentem a exposição em grau muito variável; devem ser evitados.
• Ciclosporina e tacrolímus (Certican): o Certican é associado à ciclosporina sob a forma de microemulsão (rim, coração) ou ao tacrolímus (fígado). Com ciclosporina em dose completa, aumenta o risco de disfunção renal, pelo que se utilizam doses reduzidas de ciclosporina; tem pouco efeito clínico nas concentrações de ciclosporina. As concentrações de everolímus podem diminuir se a exposição à ciclosporina for muito reduzida.
• Estatinas e fibratos: doses únicas de atorvastatina ou pravastatina não alteraram as concentrações de nenhum dos fármacos de forma clinicamente relevante, mas isto não pode ser alargado a outras estatinas. Os doentes a tomar estatinas ou fibratos devem ser vigiados quanto a rabdomiólise.
• Substratos orais do CYP3A4 com índice terapêutico estreito (pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina, derivados dos alcaloides da cravagem do centeio): num estudo, o everolímus aumentou ligeiramente a exposição a um substrato sensível do CYP3A administrado por via oral (concentração máxima em 25%, AUC em 30%), provavelmente através do CYP3A4 intestinal. Vigiar os efeitos indesejáveis do outro medicamento.
• Octreótido e exemestano: o everolímus aumentou a concentração mínima de octreótido de libertação prolongada 1,47 vezes e as concentrações de exemestano em 45% (concentração mínima) e 64% (2 horas após a dose), sem alteração das concentrações de estradiol nem mais reações relacionadas com o exemestano; considera-se que nenhum dos dois tem importância clínica.
• Inibidores da ECA (por exemplo, ramipril): maior risco de angioedema.
• Vacinas: a resposta à vacinação pode ser mais fraca; devem evitar-se as vacinas vivas.
• Radioterapia: o everolímus pode potenciar a toxicidade da radiação e provocar um efeito de recordação da radiação.
• Alimentos: tomar à mesma hora todos os dias, com um copo cheio de água, sempre com ou sempre sem alimentos.

O tratamento é iniciado por um especialista, e os três produtos diferem. O Afinitor é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. O Votubia é iniciado por um médico com experiência no tratamento do complexo da esclerose tuberosa e na monitorização terapêutica de medicamentos. O Certican é iniciado e mantido sob a direção de médicos com experiência em imunossupressão após transplante de órgãos que possam monitorizar as concentrações de everolímus no sangue total. Todos são tomados por via oral às mesmas horas todos os dias. Os comprimidos de Afinitor e Votubia são engolidos inteiros com um copo de água, sempre da mesma forma, com ou sem alimentos, e não são mastigados nem esmagados.

Afinitor: indicações no cancro

• Dose: 10 mg uma vez por dia, à mesma hora todos os dias (estão disponíveis comprimidos de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg). No cancro da mama é associado ao exemestano.
• Duração: enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável.

Afinitor: ajustes de dose por efeitos indesejáveis

As reações de grau 1 geralmente não necessitam de ajuste. Quando é necessária uma redução, a dose é de 5 mg por dia e não deve ser reduzida mais.

• Pneumonite não infeciosa: grau 2 — considerar interromper até os sintomas melhorarem para grau 1, reiniciar com 5 mg por dia e suspender se não houver recuperação em 4 semanas. Grau 3 — interromper até grau 1, considerar reiniciar com 5 mg por dia e considerar suspender se o grau 3 voltar a ocorrer. Grau 4 — suspender.
• Estomatite: grau 2 — interromper até grau 1 e reiniciar com a mesma dose, mas com 5 mg por dia se o grau 2 voltar a ocorrer. Grau 3 — interromper até grau 1 e reiniciar com 5 mg por dia. Grau 4 — suspender.
• Outras toxicidades não hematológicas (excluindo acontecimentos metabólicos): grau 2 — sem alteração se tolerável; se não for tolerável, interromper até grau 1 e reiniciar com a mesma dose, mas com 5 mg por dia se voltar a ocorrer. Grau 3 — interromper até grau 1, considerar reiniciar com 5 mg por dia e considerar suspender se o grau 3 voltar a ocorrer. Grau 4 — suspender.
• Acontecimentos metabólicos (por exemplo, hiperglicemia, dislipidemia): grau 2 — sem alteração. Grau 3 — interromper e reiniciar com 5 mg por dia. Grau 4 — suspender.
• Trombocitopenia: grau 2 (plaquetas de 50 a menos de 75 × 10⁹/l) — interromper até pelo menos 75 × 10⁹/l e reiniciar com a mesma dose. Grau 3–4 (menos de 50 × 10⁹/l) — interromper até pelo menos 75 × 10⁹/l e reiniciar com 5 mg por dia.
• Neutropenia: grau 2 (pelo menos 1 × 10⁹/l) — sem alteração. Grau 3 (0,5 a menos de 1 × 10⁹/l) — interromper até pelo menos 1 × 10⁹/l e reiniciar com a mesma dose. Grau 4 (menos de 0,5 × 10⁹/l) — interromper até pelo menos 1 × 10⁹/l e reiniciar com 5 mg por dia.
• Neutropenia febril: grau 3 — interromper até os neutrófilos atingirem pelo menos 1,25 × 10⁹/l e não haver febre, e depois reiniciar com 5 mg por dia. Grau 4 — suspender.

Afinitor: populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste de dose.
• Compromisso renal: sem ajuste de dose.
• Compromisso hepático: ligeiro (Child-Pugh A) 7,5 mg por dia; moderado (Child-Pugh B) 5 mg por dia; grave (Child-Pugh C) apenas se o benefício superar o risco, e nesse caso não mais de 2,5 mg por dia. A dose é ajustada se a classe de Child-Pugh se alterar.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia dos 0 aos 18 anos não foram estabelecidas.

Votubia: angiomiolipoma renal

10 mg uma vez por dia, continuados enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável. A medição das concentrações sanguíneas de everolímus é uma opção após o início ou a alteração de um indutor ou inibidor do CYP3A4, ou após qualquer alteração do estado hepático.

Votubia: SEGA

• Dose inicial: a dose é individualizada com base na área de superfície corporal (ASC, calculada com a fórmula de Dubois). A dose inicial recomendada é de 4,5 mg/m² uma vez por dia, e de 7 mg/m² para doentes com idade desde 1 ano até menos de 3 anos. Podem ser combinadas diferentes dosagens de comprimidos para atingir a dose.
• Titulação: a concentração mínima no sangue total é medida pelo menos 1 semana após o início, e a dose é titulada até uma concentração mínima de 5 a 15 ng/ml, em incrementos de 2,5 mg. A nova dose é a dose atual multiplicada pela concentração alvo e dividida pela concentração atual, arredondada para a dosagem de comprimido disponível seguinte.
• Seguimento: o volume do SEGA é avaliado cerca de 3 meses após o início. Quando a dose estiver estável, as concentrações mínimas são verificadas a cada 3 a 6 meses em doentes com ASC variável, ou a cada 6 a 12 meses em doentes com ASC estável. O tratamento continua enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável.
• É necessária a monitorização terapêutica do medicamento: as concentrações mínimas são também verificadas pelo menos 1 semana após qualquer alteração da dose ou da forma farmacêutica, após o início ou a alteração de inibidores do CYP3A4 ou após qualquer alteração do estado hepático, e 2 a 4 semanas após o início ou a alteração de indutores do CYP3A4. Sempre que possível, devem ser utilizados o mesmo método de análise e o mesmo laboratório.

Votubia: ajustes, formas farmacêuticas e populações especiais

• Efeitos indesejáveis: as regras baseadas no grau são as indicadas para o Afinitor, exceto que o tratamento é reiniciado com uma dose cerca de 50% inferior à dose diária anterior. Se esta ficar abaixo da dosagem mais baixa, pode ser considerada a administração em dias alternados.
• Formas farmacêuticas: o Votubia está disponível em comprimidos e em comprimidos dispersíveis. Não são permutáveis e não devem ser combinados para atingir uma dose; na mudança, a dose é ajustada à dosagem em miligramas mais próxima e a concentração mínima é verificada pelo menos 1 semana depois. Os doentes com SEGA que não conseguem engolir comprimidos podem misturar os comprimidos em cerca de 30 ml de água até ficarem completamente dispersos (cerca de 7 minutos) e beber de imediato, enxaguando depois o resíduo com o mesmo volume de água.
• Compromisso hepático, angiomiolipoma renal: ligeiro (Child-Pugh A) 7,5 mg por dia; moderado (B) 5 mg por dia; grave (C) apenas se o benefício superar o risco e não mais de 2,5 mg por dia.
• Compromisso hepático, SEGA: não recomendado abaixo dos 18 anos. A partir dos 18 anos, 75% (ligeiro), 50% (moderado) ou no máximo 25% (grave, apenas se o benefício superar o risco) da dose inicial baseada na ASC.
• Idosos e compromisso renal: sem ajuste de dose.
• Crianças: a segurança, a eficácia e a farmacocinética em crianças com menos de 1 ano com SEGA não foram estabelecidas, nem a eficácia e a segurança em crianças com angiomiolipoma sem SEGA. Os estudos clínicos não mostraram efeito no crescimento ou no desenvolvimento pubertário.
• Dose esquecida (Afinitor e Votubia): não tomar uma dose adicional; tomar a dose seguinte prescrita como habitualmente.

Certican: transplante

• Transplante renal e cardíaco: dose inicial de 0,75 mg duas vezes por dia com ciclosporina sob a forma de microemulsão, administrada o mais cedo possível após o transplante.
• Transplante hepático: 1,0 mg duas vezes por dia com tacrolímus, com a primeira dose cerca de 4 semanas após o transplante.
• Como é tomado: apenas para uso oral; a dose diária é dividida em duas tomas, com ou sem alimentos mas sempre da mesma forma, e à mesma hora da ciclosporina sob a forma de microemulsão ou do tacrolímus. Os comprimidos são engolidos inteiros com um copo de água e não são divididos antes de utilizar. Existem comprimidos dispersíveis para os doentes que não conseguem engolir comprimidos (ver o respetivo RCM).

Certican: monitorização das concentrações no sangue e ajuste

• As doses são ajustadas com intervalos de 4 a 5 dias de acordo com as concentrações no sangue, a tolerabilidade, a resposta individual, as alterações da medicação concomitante e o estado clínico.
• O Certican tem uma margem terapêutica estreita, e recomenda-se a monitorização de rotina das concentrações mínimas de everolímus no sangue total. Os doentes com uma concentração mínima de pelo menos 3,0 ng/ml tiveram menos rejeições agudas confirmadas por biopsia no transplante renal, cardíaco e hepático do que os que estavam abaixo de 3,0 ng/ml. O limite superior recomendado é de 8 ng/ml, e a exposição acima de 12 ng/ml não foi estudada (intervalos baseados num método cromatográfico).
• A monitorização é mais importante na insuficiência hepática, com inibidores ou indutores fortes do CYP3A4, ao mudar de formulação e quando a dose de ciclosporina é marcadamente reduzida. As concentrações de everolímus podem diminuir se as concentrações mínimas de ciclosporina descerem abaixo de 50 ng/ml.
• Transplante renal: o Certican não deve ser utilizado a longo prazo com ciclosporina em dose completa. A redução da ciclosporina começa imediatamente após o transplante, com concentrações mínimas alvo no sangue total de 100–200 ng/ml no mês 1, 75–150 ng/ml nos meses 2–3, 50–100 ng/ml nos meses 4–5 e 25–50 ng/ml nos meses 6–12. Antes de cada redução, a concentração mínima de everolímus no estado estacionário tem de ser de pelo menos 3 ng/ml. Os dados abaixo de 50 ng/ml são limitados; se um doente não tolerar a ciclosporina reduzida, deve reconsiderar-se a continuação do Certican.
• Transplante cardíaco: na manutenção, a ciclosporina é reduzida para o nível mais baixo tolerado a fim de melhorar a função renal. O regime é revisto se a função renal piorar progressivamente ou se a depuração da creatinina calculada descer abaixo de 60 ml/min. A concentração mínima de everolímus tem de ser de pelo menos 3 ng/ml antes de reduzir a ciclosporina.
• Transplante hepático: a exposição ao tacrolímus é reduzida para limitar a toxicidade renal do inibidor da calcineurina, começando cerca de 3 semanas após o início do Certican, com o objetivo de atingir concentrações mínimas de tacrolímus de 3 a 5 ng/ml. A retirada completa do tacrolímus foi associada a mais rejeição aguda num ensaio controlado, e o Certican não foi avaliado com tacrolímus em dose completa em ensaios controlados.

Certican: populações especiais

• Compromisso hepático: as concentrações mínimas são monitorizadas de perto e as doses reduzidas para cerca de dois terços da dose habitual no compromisso ligeiro (Child-Pugh A), cerca de metade no moderado (B) e cerca de um terço no grave (C). As doses reduzidas duas vezes por dia são, no transplante renal e cardíaco, 0,75 mg (função hepática normal), 0,5 mg (ligeiro), 0,5 mg (moderado) e 0,25 mg (grave); no transplante hepático, 1 mg, 0,75 mg, 0,5 mg e 0,5 mg. Após o início ou o ajuste, as concentrações mínimas são verificadas a cada 4 a 5 dias até dois valores consecutivos serem estáveis, porque a semivida mais longa atrasa o estado estacionário; as concentrações mínimas situam-se de preferência na parte superior do intervalo de 3–8 ng/ml.
• Compromisso renal: sem ajuste de dose.
• Idosos (65 anos ou mais): a experiência clínica é limitada; sem diferença aparente na farmacocinética aos 65–70 anos.
• Doentes de raça negra: a rejeição aguda confirmada por biopsia foi significativamente mais frequente em doentes de raça negra com transplante renal, e há pouca informação de que possa ser necessária uma dose mais elevada. Os dados são insuficientes para recomendações específicas.
• Crianças: o Certican não deve ser utilizado no transplante renal e hepático pediátrico. A segurança e a eficácia no transplante cardíaco pediátrico não foram estabelecidas.

Pneumonite não infeciosa

A pneumonite não infeciosa (incluindo a doença pulmonar intersticial) é um efeito de classe dos derivados da rapamicina e foi notificada com frequência com o Afinitor; alguns casos foram graves e raramente fatais. Deve ser considerada em doentes com sinais respiratórios inespecíficos, como hipoxia, derrame pleural, tosse ou dispneia, depois de excluídas causas infeciosas, neoplásicas e outras, e devem ser excluídas infeções oportunistas como a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PPJ). Os doentes devem comunicar prontamente sintomas respiratórios novos ou que se agravem. Os que apresentam alterações radiológicas mas poucos sintomas ou nenhuns podem continuar sem alteração da dose; os corticosteroides podem estar indicados para sintomas moderados (grau 2) ou graves (grau 3), e a profilaxia da PPJ pode ser considerada se forem necessários corticosteroides. Foi também notificada doença pulmonar intersticial com o Certican; geralmente resolve-se após a suspensão do medicamento, mas ocorreram casos fatais.

Infeções

O everolímus é imunossupressor e pode predispor a infeções bacterianas, fúngicas, virais e por protozoários, incluindo agentes patogénicos oportunistas. Foram descritas infeções locais e sistémicas, incluindo pneumonia, infeções fúngicas invasivas (aspergilose, candidíase, PPJ) e reativação da hepatite B; algumas foram graves, levando a sépsis ou a insuficiência respiratória ou hepática, e algumas foram fatais. As infeções existentes devem ser tratadas e resolvidas antes de iniciar o tratamento. Os doentes e os médicos devem estar atentos aos sinais de infeção, tratá-la prontamente e considerar interromper ou suspender o everolímus. Uma infeção fúngica sistémica invasiva exige a suspensão imediata e definitiva e tratamento antifúngico. A profilaxia da PPJ deve ser considerada se forem utilizados corticosteroides ou outros imunossupressores com o everolímus.

Hipersensibilidade e angioedema

Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, dispneia, rubor, dor torácica e angioedema (inchaço das vias respiratórias ou da língua). Os doentes que tomam inibidores da ECA podem ter um risco mais elevado de angioedema.

Estomatite

A estomatite, incluindo as úlceras da boca e a mucosite oral, é a reação mais frequentemente notificada com o Afinitor e ocorre sobretudo nas primeiras 8 semanas. Um estudo de braço único em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama sugeriu que um elixir com corticosteroide sem álcool durante as primeiras 8 semanas pode reduzir a sua incidência e gravidade. Devem evitar-se produtos que contenham álcool, peróxido de hidrogénio, iodo ou derivados de tomilho, porque podem agravá-la. A infeção fúngica deve ser procurada e tratada, especialmente em doentes a tomar medicamentos à base de esteroides; os antifúngicos não devem ser utilizados a menos que tenha sido diagnosticada uma infeção fúngica.

Monitorização: função renal, glicose, lípidos e hemograma

Com o Afinitor, a função renal (azoto ureico no sangue, proteínas na urina ou creatinina sérica), a glicose no sangue em jejum, o colesterol e os triglicéridos e o hemograma completo são verificados antes do início e periodicamente depois. A glicose é verificada com mais frequência com outros medicamentos que a aumentam, e o controlo glicémico deve ser otimizado previamente sempre que possível. Foi observada insuficiência renal, incluindo casos agudos e fatais, em particular em doentes com outros fatores de risco de compromisso renal. No transplante, a função renal, a glicose no sangue e os lípidos séricos são monitorizados regularmente; o Certican aumenta o risco de diabetes mellitus de novo e de colesterol e triglicéridos elevados, e os doentes a tomar estatinas ou fibratos são vigiados quanto a rabdomiólise.

Compromisso hepático

A exposição ao everolímus é mais elevada no compromisso hepático ligeiro, moderado e grave. O Afinitor só é recomendado no compromisso grave (Child-Pugh C) se o benefício superar o risco, e nenhum dado clínico de segurança ou eficácia sustenta ajustes de dose para o controlo das reações adversas nestes doentes. O Votubia não é recomendado no compromisso hepático grave (Child-Pugh C) a partir dos 18 anos de idade, a menos que o benefício supere o risco, nem em doentes com menos de 18 anos com SEGA e qualquer compromisso hepático.

Vacinações

As vacinas vivas devem ser evitadas durante o tratamento, e a vacinação pode ser menos eficaz. São exemplos de vacinas vivas a da gripe intranasal, do sarampo, da parotidite, da rubéola, da poliomielite oral, o BCG, a da febre-amarela, da varicela e a vacina oral contra a febre tifoide (Ty21a). Para crianças com SEGA que não necessitem de tratamento imediato, aconselha-se completar a série recomendada de vacinações virais vivas da infância antes de iniciar o Votubia, de acordo com as orientações locais.

Cicatrização de feridas e cirurgia

A alteração da cicatrização de feridas é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, pelo que o everolímus é utilizado com precaução em torno da cirurgia. Em doentes transplantados, o Certican pode piorar a cicatrização, levando a deiscência da ferida, coleções de líquido e infeção da ferida que podem exigir nova cirurgia. O linfocelo é o efeito mais frequentemente notificado em recetores de transplante renal e é mais frequente com um índice de massa corporal mais elevado; os derrames pericárdico e pleural são mais frequentes em recetores de transplante cardíaco e as hérnias incisionais em recetores de transplante hepático.

Radioterapia

Foram notificadas reações graves e intensas à radiação (esofagite rádica, pneumonite rádica, lesão cutânea rádica), incluindo casos fatais, quando o everolímus foi tomado durante a radioterapia ou pouco depois, pelo que é necessária precaução quando ambos estão próximos no tempo. Ocorreu síndrome de recordação da radiação em doentes que tinham feito radioterapia anteriormente; deve considerar-se interromper ou suspender o everolímus.

Tumores neuroendócrinos (Afinitor)

• Tumores carcinoides funcionais: num ensaio de Afinitor mais octreótido de libertação prolongada versus placebo mais octreótido de libertação prolongada, o objetivo primário (sobrevivência livre de progressão) não foi atingido e a análise intercalar da sobrevivência global favoreceu numericamente o placebo. A segurança e a eficácia nos tumores carcinoides funcionais não foram, por isso, estabelecidas.
• Tumores neuroendócrinos gastrointestinais ou pulmonares com bons fatores de prognóstico: nos tumores não funcionais com, por exemplo, localização primária ileal e cromogranina A normal ou sem envolvimento ósseo, é necessária uma avaliação individual do benefício-risco antes do início, porque a evidência de benefício foi limitada no subgrupo ileal.

Transplante (Certican)

• Imunossupressão: o Certican foi utilizado com ciclosporina sob a forma de microemulsão, basiliximab ou tacrolímus e corticosteroides. Outras associações não foram adequadamente investigadas, e o Certican não foi adequadamente estudado em doentes com risco imunológico elevado.
• Indução com globulina antitimócito de coelho: aconselha-se grande precaução com o regime desta indução mais Certican, ciclosporina e esteroides. Num ensaio de transplante cardíaco, as infeções graves, incluindo as fatais, foram mais frequentes nos primeiros três meses nos doentes que a tinham recebido.
• Infeções graves e oportunistas: incluem a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva associada ao vírus JC, que devem ser consideradas quando a função renal piora ou surgem sintomas neurológicos. Foram notificadas infeções fatais e sépsis. A profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jirovecii e o citomegalovírus foi recomendada nos ensaios, principalmente para doentes de maior risco.
• Função renal e proteinúria: com ciclosporina em dose completa, o Certican aumenta o risco de disfunção renal, pelo que são necessárias doses reduzidas de ciclosporina. A proteinúria é mais provável com concentrações mais elevadas de everolímus; em doentes com transplante renal e proteinúria ligeira, agravou-se quando um inibidor da calcineurina foi substituído por Certican e foi reversível ao voltar ao inibidor. A segurança e a eficácia dessa mudança não foram estabelecidas.
• Trombose do enxerto renal: foi notificado um risco aumentado de trombose renal arterial e venosa com perda do enxerto, sobretudo nos primeiros 30 dias após o transplante.
• Microangiopatia trombótica: utilizado com um inibidor da calcineurina, o Certican pode aumentar o risco de microangiopatia trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica ou síndrome hemolítico-urémico induzidos pelo inibidor da calcineurina.
• Linfomas e outras neoplasias malignas: a imunossupressão aumenta o risco, especialmente de cancro da pele. O risco parece estar relacionado com a intensidade e a duração da imunossupressão e não com um medicamento em particular. A pele deve ser examinada regularmente, e os doentes devem limitar a exposição à luz solar e à luz UV e utilizar um protetor solar adequado.
• Outros aspetos: o angioedema ocorreu sobretudo com inibidores da ECA concomitantes; os imunossupressores podem enfraquecer a vacinação e as vacinas vivas devem ser evitadas; a infertilidade masculina é um risco potencial com o tratamento prolongado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo altamente eficaz durante o tratamento com Afinitor ou Votubia e até 8 semanas após o seu fim. Para o Certican, aconselha-se contraceção eficaz durante o tratamento e durante 8 semanas depois. Aos doentes do sexo masculino a tomar Afinitor ou Votubia não deve ser proibido tentar ter filhos.
• Gravidez: não existem dados adequados. Os estudos em animais mostraram embriotoxicidade e fetotoxicidade, e o risco para o ser humano é desconhecido. O Afinitor e o Votubia não são recomendados na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção; o Certican não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o benefício potencial supere o possível risco para o feto.
• Amamentação: não se sabe se o everolímus passa para o leite humano, mas passa facilmente no rato. As mulheres que tomam Afinitor ou Votubia não devem amamentar durante o tratamento e durante 2 semanas após a última dose; as mulheres que tomam Certican não devem amamentar.
• Fertilidade: o potencial para causar infertilidade é desconhecido, mas foi observada amenorreia secundária com desequilíbrio da hormona luteinizante e da hormona foliculoestimulante, e os resultados não clínicos sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode estar comprometida. Com os inibidores de mTOR foram notificadas na literatura oligospermia e azoospermia reversíveis.

Lactose

Os comprimidos contêm lactose (74 mg, 149 mg ou 297 mg por comprimido de Afinitor de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg). Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los.

Efeito na condução

O Afinitor e o Votubia têm uma influência pequena ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas; os doentes que se sintam fatigados devem ter precaução. O Certican não tem influência ou tem uma influência desprezável.

Comprimidos de Afinitor e Votubia: não conservar acima de 25 °C. Os comprimidos de Certican não necessitam de nenhuma temperatura especial. Os três são conservados na embalagem de origem (blister) para os proteger da luz e da humidade, fora da vista e do alcance das crianças. Os comprimidos de everolímus não são refrigerados e não necessitam de cadeia de frio.

3 anos para os comprimidos de Afinitor, Votubia e Certican. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas com receita médica (Rx). O Afinitor está sujeito a receita médica restrita (anexo II B do seu RCM) e é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. O Votubia é iniciado por um médico com experiência no tratamento do complexo da esclerose tuberosa e na monitorização terapêutica de medicamentos, e o Certican por um médico com experiência em imunossupressão após transplante que possa monitorizar as concentrações de everolímus no sangue total. Os três são comprimidos orais tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica ou centro de transplantação que o trata, mediante receita.